TERAPIA ORMONALE
SOSTITUTIVA E OSTEOPOROSI
Massimo Luerti
Francesco Grossi
Unità Operativa di
OSTETRICIA E GINECOLOGIA 1
Direttore: Massimo Luerti
PERIMENOPAUSA
PREMENOPAUSA
POSTMENOPAUSA
MENOPAUSA
2
CONSEGUENZE DELLA MENOPAUSA
A breve termine
Artralgie
Ansia
Sudorazioni
Vampate
Parestesie
Palpitazioni
Astenia
Depressione
Cefalea
Insonnia
Vertigini
Precordialgie
A medio termine
A lungo termine
Osteoporosi
Atrofia
genito-urinaria
Malattie
cardiovascolari
Peggioramento
funzioni cognitive
Danni cutanei e organi di
senso
SINTOMI DA ATROFIA GENITO URINARIA
Vulvovaginali
Urinari
Intestinali
Prolasso
Secchezza
Disuria
Stipsi
Descensus
Prurito
Nocturia
Perdite
Incontinenza
da sforzo
Incontinenza
da urgenza
Incontinenza
coitale
Svuotamento
incompleto
Urgenza
fecale
Incontinenza
fecale
Senso di peso
pelvico
Lombalgia
Dispareunia
Bleeding post
coitale
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA
OBIETTIVI
• Riduzione o scomparsa dei disturbi da
menopausa nel breve periodo
• Prevenzione di patologie sistemiche nel
medio-lungo termine
• Terapia di queste quando già in atto
VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELLA HRT
• E2,E3, Estrogeni
coniugati
Via
orale
transdermica
transvaginale
transnasale
• Progestinici,
progesterone
naturale
Via
orale
transdermica
transvaginale
E’ necessario associare il progestinico in caso
di pazienti con utero intatto
HRT QUALE SCHEMA?
REGIME TERAPEUTICO
BLEEDING
NO BLEEDING
42-62 aa
67% REGIME NO BLEEDING
> 60 aa
78% REGIME NO BLEEDING
Mattson Europ J Obst Gynec
1996
HRT QUALE SCHEMA?
7g
14g
21g
25g 28g31g
60g
90g
Progestinici
Estrogeni
HRT QUALE SCHEMA?
7g
14g
21g
25g
31g
Progestinici
Estrogeni
Estrogeno
7g
14g
21g
Progestinico
28g
1M
TRATTAMENTO ORMONALE
L’effetto della terapia è dose dipendente.
Inizialmente le dosi minime efficaci
corrispondevano :
• ECE
0,625 mg./die
• E2 transdermico
50
• E2 orale
2
mcgr./die
mg./die
ERT/ A BASSE DOSI
•POSTMENOPAUSA
TARDIVA
•PATOLOGIA BENIGNA
•MIOMA
•MASTOSI
•ENDOMETRIOSI
•BMD NORMALE
•EFFETTI COLLATERALI
INDOTTI DA DOSI
CONVENZIONALI
•PREGRESSA TENSIONE
MAMMARIA
•SCARSI SINTOMI
VASOMOTORI
AVVIO DELL’HRT
L’HRT dovrebbe essere instaurata il più
presto possibile
Se questo non accade, il motivo per iniziare
l’HRT può essere la presenza di una
sintomatologia legata alle conseguenze
tardive dell’estrogenopenia
DURATA DELLA HRT
Poichè l’obiettivo dell’HRT è innanzitutto la
prevenzione di patologie che intervengono in
età avanzata, l’aumento della vita media
dovrebbe comportare una sempre maggiore
durata dell’intervento preventivo.
La terapia a breve termine, pur non comportando
alcuna protezione nei confronti della PMO o
dell CVD, è esente a rischi, e può quindi
essere utilizzata proficuamente per contrastare
la sintomatologia climaterica.
CONTROINDICAZIONI ALL’INIZIO DELLA HRT
• Perdite ematiche genitali atipiche non diagnosticate
• Adenocarcinoma endometriale in atto
• K mammario, in atto o dopo intervento per stadio >
T1M0N0
• Flebiti e tromboflebiti acute o recenti
• Epatiti ed epatopatie acute, croniche e persistenti
• Esame pelvico con sospetto di patologia annessiale
0
Trentino
Lombardia
Valle d'A
Emilia R.
Veneto
Friuli
Toscana
Liguria
Tot. Italia
Piemonte
Sardegna
Marche
Umbria
Lazio
Abruzzi
Basilicata
Sicilia
Puglia
Molise
Campania
Calabria
2
4
6
8
10
12
14
16
15,28
12,26
11,96
11,13
10,96
10,33
8,85
8,72
8,32
8,26
8,2
7,67
7,11
6,75
6,15
5,01
4,89
4,9
4,56
4,16
4
18
IDENTIKIT DELLE UTILIZZATRICI DI HRT
• reddito familiare e livelli di scolarità superiore
• più magre, praticano più esercizio fisico,
hanno un assetto lipidico più favorevole
• fumano di più e assumono più alcoolici
• sono più spesso isterectomizzate
• lamentano più spesso una sintomatologia
climaterica (specie artralgie)
Caratteristiche delle donne in
relazione all’effettuazione della HRT
• I gruppo: donna asintomatica, senza fattori di
rischio, apparentemente normale
• II gruppo: donna sintomatica, senza fattori di
rischio, apparentemente normale
• III gruppo: donna con uno o più fattori di rischio,
apparentemente normale, con identificati fattori di
rischio per patologie a medio-lungo termine
• IV gruppo: donna con patologia evidente:
coronarica, ossea e/o del trofismo urogenitale
FATTORI CHE INFLUENZANO LA
COMPLIANCE DELLA HRT
• Caratteristiche del trattamento farmacologico
• Identikit della paziente
• Modalità di assistenza medica
• Convinzioni dei medici curanti
• Influenza dei mass-media
MOTIVI DI SOSPENSIONE DELLA TERAPIA
20
18
16
14
MASTODINIA
RITENZIONE IDRICA
DIFFIDENZA-PAURA
PAURA CA
FLUSSO ANOMALO
ALLERGIA GENERALIZZATA
IRRITAZIONE LOCALE
12
10
8
6
4
2
0
ESTROGENI TRANSDERMICI (82%)
PERCEZIONE DEL RISCHIO
DA PARTE DELLE DONNE
Rischio
Rischio percepito
Rischio reale
CVD
4%
50%
Tumore mammario
46%
4%
Tutti i tumori
16%
3%
HRT e sindrome menopausale
• Gli estrogeni migliorano la qualità della vita
nel breve termine
• Il trattamento per 1 – 2 anni è in grado di
migliorare la qualità di vita con un rischio
minimo
• Alle donne che vanno in menopausa prima dei
40 anni dovrebbe essere consigliata la terapia
sostitutiva a lungo termine
METANALISI
STUDI OSSERVAZIONALI
riduzione del rischio compresa tra 35-50%
u ERT – CHD
25 studi pubblicati entro il 1997,
R.R. 0.70 ( 95% CI 0.65-0.75)
u HRT - CHD
7 studi pubblicati entro il 1997,
R.R. 0.66 ( 95% CI 0.53-0.84)
….divergent findings with respect to
coronary heart disease from clinical
trials of hormone therapy and
observational studies.
Grodstein F, N Engl J Med, 2003
AMERICAN HEART ASSOCIATION
(AHA)
LINEE GUIDA 2002 PER LA
PREVENZIONE CVD NELLA DONNA
•l’HRT non è indicata nella prevenzione
secondaria di CVD
•in attesa dei risultati degli studi prospettici e
randomizzati in corso, l’HRT non deve essere
iniziata quando l’unico obiettivo sia la
prevenzione primaria di CVD
HRT e rischio di
cancro mammario
Lancet North Am Ed
1997;350(9084):1043-4
x ogni 1000 donne in
trattamento
• 2 casi in più per 5
anni
• 6 casi in più ogni 1000
donne in trattamento
per 10 anni
• 12 casi in più ogni
1000 donne in
trattamento per 15
anni
EFFETTI DELLA HRT: CONFRONTO TRA
GLI STUDI WHI E HERS
Patologia coronarica
Ictus cerebrale
Tromboembolia venosa
Tumore mammario
Tumore colon-retto
WHI
HERS
RR
RR
1.29
0.99
37 vs 30 casi/anno/10.000
366 vs 368 casi/anno/10.000
1.41
1.09
29 vs 21 casi/anno/10.000
212 vs 195 casi/anno/10.000
2.11
2.08
34 vs 16 casi/anno/10.000
59 vs 28 casi/anno/10.000
1.26
1.27
38 vs 30 casi/anno/10.000
59 vs 47 casi/anno/10.000
0.63
0.81
10 vs 16 casi/anno/10.000
25 vs 31 casi/anno/10.000
LIMITI STUDI WHI e HERS
•
•
•
•
•
•
•
•
Elevata età media delle donne (67 anni)
BMI elevato (WHI 34% francamente obese)
20% delle donne nel WHI avevano assunto HRT,
prima di entrare nello studio
42% drop out
35.7% delle donne in trattamento anti-ipertensivo
19% in trattamento con aspirina (come antiaggregante
?!!), ed 5.5% con storia di eventi coronarici
23.8% di soggetti con disordini metabolici
Schema terapeutico molto diverso da quelli
comunemente utilizzati oggi nel nostro paese
CONCLUSIONS
Overall health risks exceeded benefits from use of combined
estrogen plus progestin for an average 5.2-year follow-up
among healthy postmenopausal US women. All-cause
mortality was nor affected during the trial. The risk-benefit
profile found in this trial is not consistent with the
requirements for a viable intervention for primary
prevention of chronic diseases, and the results indicate that
this regimen should not be initiated or continued for primary
prevention of CHD.
A parallel trial of estrogen alone in women who have had a
hysterectomy is being continued……….
The impact of hormone replacement therapy on the detection
and stage of breast cancer.
Cheek J, Lacy J, Toth-Fejel S, Morris K, Calhoun K, Pommier RF
Arch Surg 2002 Sep;137(9):1015-9Department of General
Surgery, Oregon Health and Sciences University Portland
Women who use hormone replacement therapy
(HRT) have less aggressive tumors and are more
likely to be diagnosed through mammograms
than other methods.
Also, HRT users with breast cancer had
significantly better survival rates than non-HRT
users.
Estrogen replacement therapy in women with
previous breast cancer.
Am J Obstet Gynecol 1999 Aug;181(2):288-95
(ISSN: 0002-9378) Natrajan PK
Estrogen replacement therapy
apparently does not increase either
recurrences or mortality rates. Adding
progestogens may even decrease
recurrences. Women with early breast
cancer should be offered hormone
replacement therapy after a full
explanation of the benefits, risks, and
controversies.
COLON CANCER MORTALITY AND ESTROGEN USE
Estrogen Use
Deaths
RR (95% Cl)
Never
Ever
598
299
1 .00
0.71 (0.62 - 0.83)
75
92
36
39
0.81 (0.63 - 1.03)
0.76 (0.61 - 0.95)
0.55 (0.40 - 0.77)
0.54 (0.39 - 0.76)
Years of use
<I
2–5
6-10
> 11
p for trend=0.0001
Lo studio H.O.T.
E’ uno studio clinico su scala nazionale per la
prevenzione del tumore alla mammella,
coordinato dall’Istituto Europeo di Oncologia di
Milano sotto la supervisione del Prof. Umberto
Veronesi e sostenuto dall' American Italian
Cancer Foundation, dall' ASL - Città di Milano,
dalla Fondazione Italiana per la Ricerca sul
Cancro, dalla Lega per la Lotta contro i Tumori,
dalla Regione Piemonte. Lo scopo dello studio è
quello di diminuire il rischio che compaia un
tumore alla mammella durante la terapia
ormonale sostitutiva utilizzando bassi dosaggi di
Tamoxifen, un farmaco che neutralizza l’effetto
degli ormoni femminili a livello della mammella.
VALUTAZIONE DELLA QUALITA’ DELLA VITA
NELLE DONNE ITALIANE IN MENOPAUSA
74 Centri Universitari e Ospedalieri sul territorio Nazionale
Le utilizzatrici di HRT
hanno vantaggi molto significativi per:
•sintomi vasomotori
•problemi sessuali (particolarmente secchezza vaginale)
•cambiamenti d’umore
•sintomatologia dolorosa
•attività sociali
Le donne non trattate hanno un rischio aumentato del
40% - 50% di soffrire di problemi sessuali e ansia, e di
circa 3 volte di vampate e sudorazioni
HRT e rischio oncologico
• HRT, in particolare HRT combinata, è
associata a un moderato rischio di tumore
mammario, che si evidenzia non prima di 5
anni di utilizzo
• HRT sembra avere un effetto favorevole sul
tumore colorettale
C. La Vecchia, S. Franceschi, Repronews 2003
RACCOMANDAZIONI EMAS (European
Menopause and Andropause Society)
•Raccomandare l’uso della HRT con donne con
sintomi climaterici per migliorare la qualità di vita
•L’estrogenoterapia topica può essere utilizzata
quando indicata
•Riconsiderare la necessità di HRT dopo quattro anni
di terapia
•Non raccomandare la HRT al solo fine di prevenzione
delle malattie cardiovascolari
COMUNICATO PRESIDENTE S.I.M.
In Europa, ed in Italia, per la disponibilità di molteplici
molecole estrogeniche e progestiniche, con diversi dosaggi,
schemi terapeutici e vie di somministrazione, ciascuna
formulata per specifiche ed individuali indicazioni, appare
importante selezionare terapie fortemente individualizzate.
Diversi studi recenti indicano che dosaggi inferiori a quelli
utilizzati nello studio WHI possono avere effetti clinici
positivi senza effetti negativi.
In conclusione riteniamo che la terapia sostitutiva, se
indicata, se individualizzata, se non iniziata tardivamente,
e se accortamente monitorizzata rimane una terapia
benefica per molte donne in menopausa.
FISIOPATOLOGIA
La massa ossea deve essere considerata
una sorta di ricchezza patrimoniale,
tanto più adeguata a sostenere le perdite
degli anni avanzati quanto più
sapientemente amministrata negli anni
dell’adolescenza e della maturità.
FISIOPATOLOGIA
La perdita di massa ossea dovuta al passare degli
anni si aggira intorno all’1% , mentre quella
riferibile all’ipoestrogenismo postmenopausale è
del 2-3% sempre su base annua.
Il tessuto trabecolare risente più precocemente
della riduzione ossea rispetto al tessuto corticale di
ossa lunghe in quanto metabolicamente più attivo
per la sua maggiore vascolarizzazione.
FISIOPATOLOGIA
Recettori specifici per gli estrogeni sono stati
trovati sia sugli osteoblasti che sugli osteoclasti.
Gli estrogeni stimolano l’attività degli osteoblasti,
ma ciò che è ancora più importante, sopprimono
l’attività degli osteoclasti.
Sono quindi dei potenti inibitori del riassorbimento
osseo.
FISIOPATOLOGIA
Effetti diretti degli Estrogeni :
• Secrezione calcitonina
• Effetto del paratormone
• Sintesi delle interleuchine
• Secrezione TGF-B
• Secrezione IGF-1 e IGF2
FISIOPATOLOGIA
Effetti indiretti degli Estrogeni :
• Assorbimento intestinale del calcio
• Idrossilazione renale della Vit. D
RISCHIO OSTEOPOROTICO E HRT
Gli Estrogeni sono considerati capaci di ridurre :
“il rischio di fratture osteoporotiche e validi nella
prevenzione e trattamento dell’osteoporosi nelle
donne in post-menopausa”.
La loro efficacia risulta indipendente dalla via
di somministrazione.
L’effetto della terapia è dose dipendente.
Recentemente una serie di studi ha dimostrato
l’efficacia anche di dosi più basse, specie nella
tarda menopausa.
HRT E OSTEOPOROSI
• La terapia estrogenica deve mirare alla prevenzione
della “fase accelerata” di perdita ossea che avviene nel
corso dei primi anni della menopausa
• La perdita di massa ossea riprende dopo la sospensione
della terapia estrogenica
• Per una conservazione durevole nel tempo della massa
ossea si richiedono non meno di 7 anni di terapia
estrogenica
• Rimane da valutare l’uso della HRT in associazione a
terapie mirate in caso di osteoporosi conclamata e la
possibilità di continuare l’intervento preventivo con
altri farmaci alternativi dopo 10 anni di HRT
TRATTAMENTO ORMONALE
Recentemente una serie di studi ha
dimostrato l’efficacia anche di dosi più
basse, specie nella tarda menopausa ; tali
dati, per ottenere una EBM, necessitano
comunque di ulteriori conferme.
L’impiego di Progestinici, necessario nelle
donne non isterectomizzate, sembra non
modificare la risposta agli Estrogeni
dell’osso.
TRATTAMENTO ORMONALE
Oltre che alla dose, l’effetto positivo
degli Estrogeni sull’osso è legato alla
durata della terapia. Infatti la
riduzione del rischio di frattura
scompare dopo un certo numero di
anni dalla sospensione dell’HRT.
TRATTAMENTO ORMONALE
Non essendo consigliabile usare tale
terapia per periodi eccessivamente
prolungati (5-10 anni) se ne consiglia
l’impiego nei primi anni postmenopausali, anche per la sua maggiore
efficacia sull’osso , riservando ad altre
terapie le successive fasi
(strategia a staffetta).
RISCHIO OSTEOPOROTICO E HRT
Pur confermata la validità della HRT nella
prevenzione del rischio di fratture, il suo
impiego necessariamente limitato nel tempo e
la eventuale presenza di controindicazioni ci
portano a prendere in considerazione altre
strategie terapeutiche.
Non potendo modificare il fattore genetico, è
molto importante per la donna arrivare alla
menopausa con una buona struttura ossea,
mediante una corretta alimentazione, una
regolare attività fisica durante la sua età fertile
e sane abitudini di vita.
CONCLUSIONI
Pur confermata la validità della HRT
nella prevenzione del rischio di fratture,
il suo impiego necessariamente limitato
nel tempo e la eventuale presenza di
controindicazioni ci portano a prendere
in considerazione altre strategie
terapeutiche.
Con un analogo estrogenico come il
tibolone, che ha anche proprietà
progestiniche, sono stati ugualmente
riportati significativi benefici in termini
densito- metrici, ma non sono ancora ben
noti gli effetti in termini di prevenzione
delle fratture e di bilancio rischi/benefici
extrascheletrici.
FITOESTROGENI
I Fitoestrogeni , derivati dalla soia, sono dotati di effetti
estrogeno-simili deboli.
La sua azione sull’osso risulterebbe confermata in modo
indiretto dall’osservazione che l’osteoporosi è più rara in
popolazioni
con elevato consumo
di soia.
Gli studi a conferma di tale efficacia sono insufficienti.
RALOXIFENE
Il Raloxifene è un SERM.
Il goal di questi agenti è quello di
massimizzare gli effetti benefici degli
Estrogeni sull’osso e ridurre o
antagonizzare gli effetti negativi su
endometrio e mammella.
L’incremento del BMD risulta inferiore
rispetto a quello ottenibile con gli
Estrogeni.
Evidenze di efficacia
Il SERM più studiato attualmente nel campo
dell'osteoporosi postmenopausale è il raloxifene che ha
l'indicazione di prevenzione e trattamento dell'osteoporosi.
Il raloxifene infatti, grazie ad un grande studio clinico
condotto su 7705 donne (MORE, Multiple Outcomes of
Raloxifene Evaluation), ha adeguate documentazioni di
efficacia nel prevenire le fratture vertebrali, già dopo 1 anno
di trattamento specie in donne osteoporotiche non ancora
fratturate per le quali è stata dimostrata, dopo 3 anni di
trattamento, anche una riduzione molto elevata del rischio di
fratture vertebrali multiple. Non altrettanto si può dire per
ora per la capacità preventiva nei confronti delle fratture
non vertebrali e in particolare per quelle del femore, forse
anche a causa della casistica indagata non abbastanza
anziana.
Effetti collaterali più rilevanti 1
 Effetti sul metabolismo lipidico: il raloxifene induce un miglioramento del
profilo lipidico. Si ha infatti la diminuzione della colesterolemia totale ed
LDL in particolare, senza l'aumento della trigliceridemia osservato invece
con il trattamento estrogenico per os. Recenti dati di revisione dello studio
MORE a 4 anni dimostrano che il raloxifene riduce il rischio di eventi
cardiovascolari del 40%
 Effetti sull'incidenza del cancro al seno: l'incidenza del carcinoma
mammario primario è risultata significativamente più bassa nel gruppo di
donne trattate con raloxifene rispetto a quelle trattate con placebo. Se si
considerano i soli casi di carcinoma con recettori estrogenici positivi,
l'incidenza nel gruppo in raloxifene è quasi annullata.
Effetti collaterali più rilevanti 2
 Effetti sui sintomi climaterici: il trattamento con raloxifene può peggiorare le
vampate di calore, i crampi e l'edema agli arti inferiori; per tali motivi è un
trattamento non sempre proponibile nei primi anni dalla menopausa.
 Effetti sul tromboembolismo venoso: al pari del trattamento estrogenico
sostitutivo il raloxifene aumenta il rischio relativo di incidenti tromboembolici venosi; il rischio in termini assoluti rimane comunque basso in
donne adeguatamente selezionate.
Razionale fisiopatologico
Il ruolo terapeutico della correzione con androgeni
sostitutivi di un ipogonadismo causa di osteoporosi
secondaria maschile è fuori discussione e qui non ci
soffermerà; gli eventuali dubbi si limitano al bilancio
rischi/benefici extrascheletrici della correzione di una
carenza ormonale da andropausa.
Il significato della carenza di androgeni nella donna in
postmenopausa non è ancora ben noto ma alcuni studi
fanno ritenere che possa avere un ruolo nella patogenesi
dell'osteoporosi senile.
Il nandrolone decanoato è un anabolizzante con attività
simil androgenica, la cui somministrazione in menopausa
è stata associata ad una riduzione degli indicatori di
rimodellamento osseo e ad un aumento dei livelli di
osteocalcina in condizioni di soppressione per
trattamento cortisonico.
Attualmente, tuttavia, il razionale più evidente sembra
derivare dagli effetti riportati di aumento della massa
muscolare, il cui ruolo nella prevenzione delle fratture,
grazie alla potenziale riduzione del rischio di caduta, può
essere più rilevante dell'aumento della densità minerale
in alcuni condizioni cliniche caratterizzate da ipotrofia
muscolare senile o corticosteroidea.
Evidenze di efficacia
I risultati densitometrici riportati da alcuni studi condotti
con nandrolone decanoato sono modesti e alcuni contestati
per strumentazione inadeguata. Più convincenti sono quelli
riportanti un aumento significativo della massa magra. La
posologia indicata è di 25-50 mg i.m. ogni 3 settimane.
Alcune osservazioni retrospettive indicherebbero un
possibile ruolo del nandrolone decanoato nella prevenzione
della frattura di femore. Non esiste sinora alcuno studio
clinico randomizzato prospettico adeguato che documenti
una riduzione del rischio di fratture.
SURVEILLANCE BIAS
•We follow women who use HRT more closely than
those who do not
•Women on HRT are more likely to have
mammograms, physician breast examinations and
to be instructed in breast self examination
• Women who are not HRT users, may not see their
physicians as frequently, are less likely to undergo
regular mammography, or be instructed in self
breast examination
• It would be expected, given this increased
surveillance that more cancers would be found in
the HRT group
•In addition, women in this group in whom cancers
are discovered tend to have smaller, less
aggressive tumors and are more likely to survive
their disease.
K McPherson. Breast cancer and hormonal supplements in
postmenopausal women. British Medical Journal 1995 311: 699-70
RISK OF HORMONE REPLACEMENT
THERAPY AND OTHER FACTORS ON
BREAST CANCER
HRT
of
Late Menopause
Body Mass Index
Alcohol Consumption
Lack of regular exercise
2.3% increase per year
use
2.8% increase for each
year of delay
3.1% increase for every
additional Kg/m2
60% increase if alcohol
consumption exceeds
18g/day or 2 drinks/day
60% increase