Lo studio delle associazioni tra variabili
Osservando la DISTRIBUZIONE di una malattia o di una causa di morte
capita spesso di notare frequenze diverse :
• Tra popolazioni e luoghi diversi
• Tra le popolazioni di uno stesso luogo, in epoche diverse
• Tra sottogruppi diversi di una stessa popolazione
ESEMPIO : Tassi d’incidenza stand.ti per età (popolazione tra i 35 e i 64 anni) di
alcuni tumori maligni in aree della Nigeria e degli Usa
TASSI STANDARDIZZATI D’INCIDENZA (PER 1000000)
SEDE PRIMARIA
DEL TUMORE
IBADAN
(NIGERIA)
AREA DELLA BAIA DI S.FRANCISCO (USA)
NERI
BIANCHI
COLON
34
349
294
FEGATO
272
67
39
PANCREAS
55
200
126
LARINGE
37
236
141
POLMONE
27
1546
983
QUALORA
SORGA
IL
DUBBIO
CHE
UNA
CIRCOSTANZA DI QUALUNQUE NATURA (REALTIVA
ALL’ALIMENTAZIONE, AL LAVORO, ALLE ABITUDINI
SESSUALI, ETC…) POSSA FAVORIRE L’INSORGENZA
DI
UNA
MALATTIA,
IL
RUOLO
DELL’EPIDEMIOLOGIA E’ QUELLO DI STABILIRE SE
L’ASSOCIAZIONE CHE SI E’ OSSERVATA, MAGARI
CASUALMENTE, (TRA UN SUPPOSTO FATTORE DI
RISCHIO E UNA MALATTIA) E’ FORTUITA, CIOE’ NON
DESTINATA
AD
ESSERE
NUOVAMENTE
RISCONTRATA, O SE E’ INVECE DOVUTA AD UN
REALE RAPPORTO DI CAUSA - EFFETTO
ALCUNI INDICI DI FREQUENZA RELATIVA DI
MALATTIA
PREVALENZA: Percentuale o proporzione dei soggetti affetti da
una malattia, in un determinato momento, sul totale dei soggetti
appartenenti alla popolazione
ES: numero di donne con tumore alla mammella in Toscana al 31
Dicembre del 2003
INCIDENZA: Numero di nuovi casi di malattia accaduti in una
popolazione a rischio in un determinato periodo di tempo
ES: Numero di nuovi casi di tumore al Pancreas insorti nella
popolazione maschile Italiana durante l’anno 2003 (popolazione
media annua)
APPROCCI PER INDIVIDUAZIONE E
INTERPRETAZIONE DELLE ASSOCIAZIONI TRA
EVENTUALI FATTORI DI RISCHIO E MALATTIE

INDAGINE PROSPETTICA

INDAGINE RETROSPETTIVA
OSS: IN TUTTI GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI RISULTA
PIUTTOSTO DIFFICILE DIMOSTRARE IN MODO
INEQUIVOCABILE L’ESISTENZA DI UNA
RELAZIONE CAUSALE TRA FATTORIE DI RISCHIO
E MALATTIA
NONOSTANTE CIÒ GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI SONO
INSOSTITUIBILI PER L’IDENTIFICAZIONE DI
POSSIBILI FATTORI EZIOLOGICI
DUE APPROCCI PER LA SCOPERTA DI
UN’ASSOCIAZIONE
SUPPONIAMO CHE UN CLINICO SOSPETTI CHE UN
CONSUMO ECCESSIVO DI CIOCCOLATO COMPORTI UN
AUMENTO DI RISCHIO DI DEPRESSIONE
PER VALIDARE IL SUO SOSPETTO IL MEDICO PUO’
DECIDERE DI INTRAPRENDERE
- STUDIO PROSPETTICO
- STUDIO RETROSPETTIVO
Studi Prospettici
Disegno di uno Studio Prospettivo (di coorte, di follow up)
1. Reclutamento due gruppi di individui sani
• uno composto da soggetti esposti al fattore di rischio
• uno composto da soggetti quanto più possibile simili ai
primi, salvo per il fatto di non essere esposti
2. Osservazione dei singoli individui per un periodo di tempo
appropriato (follow-up) al fine di stimare l’incidenza di
malattia nei due gruppi di esposizione (esposti e non esposti).
Numericamente l’associazione tra “fattore di rischio e malattia” è
misurata come rapporto (Rischio Relativo) tra tassi di incidenza,
ovvero come rapporto tra il rischio negli esposti e quello nei non
esposti .
Calcolo del Rischio Relativo
Malati
Non malati
Totale (n)
Fattore di Esposizione
Esposti
a
b
(a+b)
Non Esposti
c
d
(c+d)
a
c
RR 

ab cd
IL R.R. MISURA L’ENTITA’ DELL’ ASSOCIAZIONE TRA IL FATTORE DI
ESPOSIZIONE E LA MALATTIA (incremento/decremento del rischio degli
esposti rispetto a quello dei non esposti).
! R.R. = “1” Assenza di associazione tra esposizione
e malattia
Esempio
Studio prospettivo sull’associazione tra depressione e
eccensivo consumo di cioccolata.
Depressi
Non depressi
Totale (n)
1. Fase iniziale di uno studio prospettivo
Cioccolato dipendenti
a
b
565 (a+b)
Cioccolato non dipendenti
c
d
675 (c+d)
Depressi
Non depressi
Totale (n)
1. Fase finale di uno studio prospettivo
Cioccolato dipendenti
65
500
565 (a+b)
Cioccolato non dipendenti
25
650
675 (c+d)
Stima del Rischio negli esposti = a/a+b = 65/565 = 0.115=11.5%
Stima del Rischio nei non esposti = c/c+d = 25/675 = 0.037 = 3.7%
MISURA DI ASSOCIAZIONE MALATTIA-ESPOSIZIONE
STIMA DEL RISCHIO RELATIVO = Rischio Esposti/Rischio nei non esposti =
0.115/0.037 = 3.1
INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DI UNO
STUDIO DI FOLLOW-UP
NELLO STUDIO SULL’ASSOCIAZIONE CIOCCOLATO – DEPRESSIONE
I CIOCCOLATO DIPENDENTI HANNO UN RISCHIO DI AMMALARSI DI
DEPRESSIONE 3 VOLTE SUPERIORE A QUELLO DEI CIOCCOLATO
NON-DIPENDENTI
e
UN MANGIATORE SMODATO DI CIOCCOLATA VEDREBBE RIDOTTO IL
PROPRIO RISCHIO DI DEPRESIONE DI CIRCA 3 VOLTE SE
INTERROMPESSE L’ESPOSIZIONE
INTERVALLO DI CONFIDENZA E
SIGNIFICATIVITA’ DEL RISCHIO RELATIVO
PER VALUTARE LA PRESENZA DI UNA REALE ASSOCIAZIONE TRA
ESPOSIZIONE E MALATTIA DOBBIAMO VEDERE SE LA STIMA DEL
RISCHIO RELATIVO E’ SIGNIFICATIVAMENTE DIVERSA DA 1
(ASSENZA DI ASSOCIAZIONE
RISCHI ESPOSTI = RISCHIO
NEI NON ESPOSTI)
CALCOLO DELL’ERRORE STANDARD E DELL’INTERVALLO DI CONFIDENZA
AL 95% PER IL R.R.
Rischio Relativo = [a/(a+b)]/[c/(c+d)]
Errore Standard (Ln(R.R.)) = [1/a – 1/(a+b) + 1/c – 1/(c+d)]
IC 95% = Exp[Ln(R.R) +/- 1.96*E.S.(Ln(R.R))]
SE L’INTERVALLO DI CONFIDENZA CONTIENE IL VALORE “1” ALLORA NON POSSO
ESCLUDERE L’ASSENZA DI ASSOCIAZIONE TRA ESPOSIZIONE E MALATTIA
STUDIO ASSOCIAZIONE DEPRESSIONE – DIPENDENZA DA
CIOCCOLATO
Depressi
Non depressi
Totale
1. Fase finale di uno studio prospettivo
Cioccolato dipendenti
65
500
565
Cioccolato non dipendenti
25
650
675
Rischio Relativo = (65/565)/(25/675) = 3.1
Errore Standard (Ln(R.R.)) = [1/65 – 1/(565) + 1/25 – 1/(675)] = 0.228
IC 95% = exp[Ln(3.1) +/- 1.96(0.228)] = exp[1.133 +/- 0.446] = [1.99, 4.85]
L’INTERVALLO DI CONFIDENZA CALCOLATO CI FORNISCE UNA
QUALCHE EVIDENZA DEL FATTO CHE IL RISCHIO RELATIVO SIA
MAGGIORE DI UNO, PER CUI VI E’ UN AUMENTO SIGNIFICATIVO
DI DEPRESSIONE TRA I SOGGETTI CHE CONSUMANO UNA
QUANTITA’ ECCESSIVA DI CIOCCOLATO
Studi retrospettivi
Gli studi retrospettivi (caso-controllo) sono basati sempre sul
reclutamento di due gruppi di individui da una stessa
popolazione: uno di soggetti che hanno contratto la malattia
in studio (casi) ed uno di individui che non l’hanno
contratta (controlli). Su questi individui vengono raccolte
informazioni circa l’esposizione pregressa al fattore di rischio
(questionari, interviste).
Anche in questo caso i risultati possono essere riassunti in una
tabella 2x2 ma non si puo’ stimare l’associazione tra malattia e
esposizione attraverso il rapporto tra la presenza di malattia
negli esposti e nei non esposti, perché il numero di casi e
controlli è scelto dal ricercatore!
L’associazione tra fattore di rischio e malattia è misurata
come rapporto tra odds di esposizione per casi e odds di
esposizione per i controlli (ODDS RATIO)
Odds di malattia
L’odds di un evento (malattia) si ottiene facendo il
rapporto tra la probabilità che l’evento accada e il suo
complemento a 1 (evento non accade):
Odds = P(M+)/P(M-) = P(M+)/(1-P(M+))
Esempio:
Su 125 soggetti 25 sono ammalati:
Odds=25/100=0.25
Ogni 4 soggetti sani ne ho uno malato
RISULTATI DI UNO STUDIO CASO CONTROLLO
Fase iniziale di uno studio Caso Controllo
Cioccolato dipendenti
Si
No
Totale
Depressi
Non depressi
a
c
100 (a+c)
b
d
100 (b+d)
Risultati di uno studio Caso Controllo
Cioccolato dipendenti
Si
No
Totale
Depressi
Non depressi
70
30
100
40
60
100
Frequenza relativa di esposizione nei casi = a/(a+c) = 70/100 = 0.7
Frequenza relativa di esposizione nei controlli = b/(b+d) = 40/100 = 0.4
Odds di esposizione nei casi = [a/(a+c)]/ [c/(a+c)] = 70/30 = 2.33
Odds di esposizione nei controlli = [b/(b+d)]/ [d/(b+d)] = 40/60 = 0.66
MISURA DI ASSOCIAZIONE MALATTIA-ESPOSIZIONE
ODDS RATIO = (a/c)/(b/d) = (ad)/(bc) = 2.33/0.66 = (70·60)/(30·40) = 3.5
INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DI UNO
STUDIO CASO CONTROLLO
L’ODDS RATIO MISURA L’ENTITA’ DELL’ ASSOCIAZIONE TRA IL FATTORE
DI ESPOSIZIONE E LA MALATTIA (incremento/decremento della probabilità di
essere caso passando da esposto a non esposto)
O.R. = 1 Assenza di associazione tra esposizione e malattia
NELLO STUDIO SULL’ASSOCIAZIONE CIOCCOLATO – DEPRESSIONE
LA PROBABILITA’ DI ESSERE CIOCCOLATO DIPENDENTI AUMENTA DI 3.5
VOLTE PASSANDO DA INDIVIDUI NON AFFETTI DA DEPRESSIONE A
INDIVIDUI AFFETTI DA DEPRESSIONE
Oppure
L’ODDS DI ESPOSIZIONE NEI CASI E’ 3,5 VOLTE L’ODDS DI ESPOSIZIONE
NEI CONTROLLI (LA PROBABILITA’ DI ESSERE CIOCCOLATO
DIPENDENTE NEI CASI (0,7) E’ PIU’ ALTA CHE NEI CONTROLLI (0,4))
INTERVALLO DI CONFIDENZA E
SIGNIFICATIVITA’ DELL’ODDS RATIO
PER VALUTARE LA PRESENZA DI UNA REALE ASSOCIAZIONE TRA
ESPOSIZIONE E MALATTIA DOBBIAMO VEDERE SE L’ODDS RATIO E’
SIGNIFICATIVAMENTE DIVERSO DA 1
(ASSENZA DI ASSOCIAZIONE ODDS ESPOSIZIONE NEI CASI = ODDS
DI ESPOSIZIONE NEI CONTROLLI)
CALCOLO DELL’ERRORE STANDARD E DELL’INTERVALLO DI
CONFIDENZA AL 95% PER L’OR
Odds Ratio = [a/c)]/[b/d]
Errore Standard (Ln(OR)) = [1/a + 1/b + 1/c + 1/d]
IC 95% = exp[Ln(OR) +/- 1.96ES(Ln(OR))]
SE L’INTERVALLO DI CONFIDENZA CONTIENE IL VALORE 1 ALLORA NON
POSSO ESCLUDERE L’ASSENZA DI ASSOCIAZIONE TRA ESPOSIZIONE E
MALATTIA
STUDIO ASSOCIAZIONE DEPRESSIONE – DIPENDENZA DA
CIOCCOLATO
Cioccolato dipendenti
Si
No
Totale
Depressi
Non depressi
70
30
100
40
60
100
Odds Ratio = (70/30)/(40/60) = 3.5
Errore Standard (Ln(OR)) = [1/70 + 1/40 + 1/30 + 1/60] = 0.299
IC 95% = exp[Ln(3.5) +/- 1.96(0.299)] = exp[1.252 +/-0.586] = [1.95,6.29]
L’INTERVALLO DI CONFIDENZA CALCOLATO, NON CONTENENDO
IL VALORE 1, CI FORNISCE UNA QUALCHE EVIDENZA DEL FATTO
CHE ESISTE UN’ASSOCIAZIONE TRA CONSUMO ECCESSIVO DI
CIOCCOLATO E INSORGENZA DEPRESSIONE
Relazione tra OR e RR
Se la malattia è relativamente rara nella
popolazione (diciamo sotto il 5%) il Rischio
Relativo può essere approssimato con l’odds
ratio:
abb
cd  d
a
c
a c ad
RR 

  
 OR
a  b c  d b d c b