Farmaci ipolipemizzanti
Iperlipidemie
• Ipertrigliceridemie
• Ipercolesterolemie
• Iperlipidemie miste
Colesterolo
HO
• Può essere nella forma libera oppure esterificato da un acido
grasso (forma altamente lipofila)
Trigliceridi e fosfolipidi
CH2OH
CH2O
CHOH
CHO
CH2OH
CH2O
Glicerina
R = catena lipofilica
R1 = residuo carico
o comunque molto
idrofilico
CO
R
CO
R
CO
R
Esteri della glicerina con diversa
lipofilia
Trigliceride
CO
R
CO
R
CH2O
CHO
CH2O
O
P
O
O
Fosfolipide
R1
Classificazione delle iperlipidemie
Linee guida dell’European Atherosclerosis Society per la
classificazione delle iperlipidemie
Iperlipide mia
Ipercolesterolemi a
Lieve
Moderata
Grave
Ipertrigli ceridemi a
Moderata
Grave
Concent razione plasmatica di lipidi
Colesterolo tot ale: 5,2-6,5 mm ol/L (200-250 mg/dL)
Colesterolo tot ale: 6,5-7,8 mm ol/L (250-300 mg/dL)
Colesterolo tot ale: >7,8 mm ol/L (>300 mg/dL)
Trigli ceridi: 2,3-4,6 mm ol/L (200-400 mg/dL)
Trigli ceridi: >4,6 mm ol/L (>400 mg/dL)
Nell’iperlipidemia mista, colesterolo totale e trigliceridi sono
entrambi elevati
Lipoproteine
Lipoproteine
Caratteristiche delle lipoproteine
plasmatiche
Diametro (nm)
Principale
componente
li pidica
< 0,95
80-100
Trigli ceridi
esogeni
VLDL
0,95-1.006
30-80
IDL
1,006-1,019
25-35
LDL
1,019-1,063
18-30
HDL
1,040-1,080
7-12
Lipoproteine
Chil omi croni
Densitˆ
(g/ mL)
Trigli ceridi
endogeni
Colesterolo
esterifi cato,
Trigli ceridi
Colesterolo
esterifi cato
Fosfolipidi,
Colesterolo
esterifi cato
Apolipoproteine
B-48, A-I, A-II,
A-IV, C-II, CIII, E
B-100, E, C-II,
C-III
B-100, E, C-II,
C-III
B-100
A-I, A-II, C-II,
C-III, E
Metabolismo dei chilomicroni e delle VLDL-LDL
•I chilomicroni vengono impoveriti di
acidi grassi liberi (FFA) tramite LPL.
•I residui (“remnants”) sono captati dal
fegato.
•Nel fegato vengono costruite le VLDL,
ricche in TG e CE, poi immesse in
circolo.
•Le LPL liberano acidi grassi per
l’utilizzo dei tessuti. Si ottengono le IDL.
•Le
IDL
vengono
ulteriormente
impoverite di FFA dalle lipasi epatiche
(HL) per dare LDL, ricche di CE.
•Le LDL vengono utilizzate dai tessuti
che hanno necessità di colesterolo.
L’eccesso viene fagocitato da cellule
“scavenger”.
Metabolismo delle HDL
•Le lipoproteine HDL nascono come
membrane “vuote” dal fegato e
intestino.
•Captazione di colesterolo libero dai
tessuti.
•Esterificazione (CE) tramite enzima
lecitina:colesterolo acil transferasi
(LCAT).
•Scambio CE-trigliceridi (TG) con
VLDL tramite il cholesteryl ester
transfer protein (CEPT).
•Captazione da parte dell’epatocita.
Metabolismo delle HDL
Trattamento delle iperlipidemie
• Il rifornimento di lipidi da parte dell’organismo è
ripartito tra assunzione con la dieta e la biosintesi ex
novo.
• Il primo trattamento delle iperlipidemie consiste
nell’abbassamento della assunzione di trigliceridi e
colesterolo dalla dieta.
• Nel caso di insufficienti risultati con la dieta si può
intervenire con farmaci che limitino l’assorbimento
e/o la sintesi di lipidi, oppure che ne alterino il
metabolismo.
Farmaci ipolipemizzanti
• A: Farmaci per l’ipercolesterolemia
• Farmaci che inibiscono il riassorbimento degli acidi biliari.
Resine a scambio ionico.
• Farmaci che inibiscono la biosintesi di colesterolo. Statine.
• B: Farmaci per l’ipertrigliceridemia e l’iperlipidemia mista.
• Derivati dell’acido fenossi isobutirrico. Fibrati.
• Derivati dell’acido nicotinico.
Acidi biliari
OH
OH
O
COOH
S
O
HO
OH
H
HO
OH
H
N
H
OH
O
Acido Taurocolico
Acido Colico
• Gli acidi biliari, prodotti dal fegato a partire dal colesterolo, nella
loro funzione di emulsionanti dei grassi alimentari, subiscono un
ricircolo entero-epatico.
• Il mancato riassorbimento costringe il fegato a captare più
colesterolo dal flusso ematico, per ripristinarne il quantitativo
necessario.
Circolo enteroepatico degli acidi
biliari
• La maggior parte degli acidi
biliari sintetizzata dal fegato
viene recuperata attraverso
la vena porta.
• Solo la piccola parte persa
viene risintetizzata a partire
dal colesterolo.
Sequestranti degli acidi biliari
• Sono resine insolubili che
non attraversano la parete
intestinale.
• Hanno un grande numero
di cariche positive (ioni
ammonio).
• Creano forti interazioni
elettrostatiche
con
composti
carichi
negativamente, come gli
acidi biliari, che vengono
così trattenuti nel lume
intestinale.
Effetti collaterali delle resine a
scambio ionico
• Non essendo assorbiti danno effetti collaterali localizzati al tratto
gastrointestinale (diarrea, stitichezza, crampi addominali,
nausea e vomito).
• Possono interferire con l’assorbimento di vitamine liposolubili (A,
D, K) ed altri farmaci. Può esserci la
necessità di
supplementare queste vitamine e assumere gli altri farmaci 1-2
ore prima o 4-6 ore dopo le resine.
• Casi di inasprimento di trigliceridemia dovuti a stimolazione
della sintesi epatica.
• Date le elevate quantità somministrate (12-24 g/die in 2-3 volte
30’ prima o dopo i pasti), non sono sempre tollerate bene dal
paziente.
Strategia combinata statine-resine
Biosintesi del colesterolo
Me
HO
Me
COOO
SCoA
HMG CoA
NADPH HO
+ H+
Me
COOOH
NADPH
+ H+
HO
COOOH
SCoA
(Intermedio)
Mevalonato
• Un passaggio chiave posto a monte della biosintesi del
colesterolo consiste nella riduzione di un precursore
(Idrossimetilglutaril coenzima A, HMG-CoA) a Mevalonato.
• L’enzima necessario, l’HMG-CoA reduttasi è inibito
competitivamente dalle Statine.
Inibitori HMG CoA reduttasi
Me
HO
-
COO
O
HO
COOH
OH
O
HO
O
SCoA
HMG CoA
Inibitori HMG CoA
reduttasi
Inibitori HMG CoA
reduttasi (profarmaci)
• Gli inibitori dell’enzima HMG CoA reduttasi sono strutturalmente
correlati al suo substrato.
Statine
•
Sono riportati alcuni composti attualmente in uso. Sono i farmaci più
utilizzari per le ipercolesterolemie. La Cerivastatina è stata tolta dal
mercato dopo aver evidenziato gravissimi effetti collaterali in
associazione con fibrati (caso Lipobay).
Associazioni
• Per una elevata efficacia sono in genere programmate terapie
con associazioni di farmaci.
• L’associazione statine-sequestranti acidi biliari è molto efficace
per ridurre la concentrazione di LDL.
• Recentemente, alle statine si è associato un nuovo composto, la
Ezetimibe.
OH
OH
N
F
O
Ezetimibe
F
Ezetimibe
• L’ezetimibe va ad impedire
l’assorbimento di colesterolo
alimentare in modo selettivo
(Non inibisce l’assorbimento
delle vitamine come le resine).
• Tal
quale,
o
come
glucuronato, partecipa ad un
ricircolo entero-epatico, che
ne aumenta la durata di
azione.
• In commercio si trova
in
associazione
con
Simvastatina.
Effetti collaterali delle statine
• Possono dare epatotossicità, per cui occorre monitorare la
efficienza della funzionalità epatica.
• Sono riportate alterazioni metaboliche a livello muscolare, che
comportano mialgia e miopatia. Specialmente associati con
fibrati, hanno evidenziato rari casi di rabdomiolisi
(degenerazione del tessuto muscolare che ha come
conseguenza mioglobinuria e insufficienzai renale acuta). Si
consiglia di raccomandare ai pazienti di comunicare
prontamente eventuali sintomi muscolari inspiegati durante la
terapia.
Terapia della ipertrigliceridemia e
iperlipidemia mista
• Anche l’eccesso di trigliceridi nel flusso sanguigno è stato
correlato ad un maggiore rischio di patologie cardiovascolari.
• Farmaci a disposizione modificano il metabolismo e la
mobilitazione degli acidi grassi sottraendoli al tessuto ematico.
Fibrati
• Derivati dell’acido fenossi isobutirrico. Il capostipite, clofibrato, è
stato soppiantato da diversi succedanei.
Meccanismo dei fibrati
Meccanismo dei fibrati
• I fibrati interagiscono tramite recettori nucleari simili a quelli che
legano gli ormoni steroidei: i PPAR (Peroxysome proliferative
activated receptors).
• Lo stesso tipo di recettori sono utilizzati da particolari acidi
grassi insaturi (omega 3) di cui sono ricchi - come trigliceridi preparati a base di olio di pesce. Esteri etilici di acidi omega 3
sono disponibili in farmacia.
• L’attivazione dei PPAR comporta la sintesi di enzimi che
aumentano i processi intracellulari degradativi degli acidi grassi,
e la lipolisi delle lipoproteine VLDL (maggior sintesi di LPL).
• La minore disponibilità di acidi grassi costringe il fegato ad un
minore rilascio di VLDL.
Effetti collaterali dei fibrati
• Sono
generalmente
ben
tollerati.
Effetti
collaterali
gastrointestinali relativamente frequenti ma modesti.
• Attenzione, però, alla interazione con le statine, come
precedentemente descritto. Valgono le stesse raccomandazioni
riportate per le statine riguardo la miolisi.
• Possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti orali, per cui
va aggiustato il dosaggio.
Acido nicotinico e derivati
N
COOH
COOH
+
N
H3C
N
O
Acido nicotinico
-
Acipimox
• L’acido nicotinico (niacina) è un potente inibitore della lipolisi del
tessuto adiposo. Aumenta anche i livelli di HDL circolante,
agendo così anche contro le ipercolesterolemie.
• Alle dosi efficaci (3-6 g/die), ha effetti secondari molto evidenti,
soprattutto vasodilatazioni cutanee, arrossamenti, prurito e
calore, a volte non tollerabili.
• L’acipimox inibisce la lipolisi a dosi inferiori (750 mg/die) ed è
meglio tollerato.