Approccio clinico alle
Ipertransaminasemie nel
bambino
Prof. Stefano De Virgiliis
Congresso Nazionale CIPe, Cagliari 4 Ottobre 2008
Ipertransaminasemia in Paziente asintomatico e senza
segni di malattie epatiche
Quesiti principali per il pediatra
•Organo di origine dell’ipertransaminasemia
•Da quanto tempo persiste
•Quali sono le cause
Ipertransaminasemia: come arrivare alla diagnosi
• Attenta anamnesi e accurato E.O.
• Escludi patologia muscolare e
MACROAST
• Ricerca di tutte le possibilità
dignostiche
Ipertransaminasemia:
come arrivare alla diagnosi
Cause infettive
Cause metaboliche
Congenite:
HBV - HCV
CMV – EBV
HIV - TOXO
Follow-up
Mensile
x 3 mesi
Negativo Positivo
Alterazioni
morfologiche
strutturali
Cause
immunologiche
Autoanticorpi
Deficit di 1AT,
Malattia di Wilson
Ecografia epatobiliare
(ceruloplasmina,
cupremia, cupruria)
fibrosi cistica,
Positivi
Altre
m.metaboliche,
acidi organici
urinari etc .
Biopsia
Stop
Biopsia epatica
6 m-1a
Acquisite:
Obesità,
Malnutrizione,
Celiachia,
Farmaci
Negativi
Biopsia
1a.
ITER DIAGNOSTICO IN EPATOLOGIA
esami biochimici di I livello
INDICI GENERALI DI COLESTASI
bilirubina totale, diretta ed indiretta
fosfatasi alcalina
gamma-glutamil transferasi
INDICI GENERALI DI NECROSI EPATOCITARIA
transaminasi seriche (ALT)
INDICI GENERALI DI RIDOTTA FUNZIONALITA' EPATICA
glicemia
protidemia/elettroforesi proteica
tempo di protrombina
ITER DIAGNOSTICO IN EPATOLOGIA
esami biochimici di II livello
marcatori virali HAV/HBV/HCV/HIV/TORCH/EBV
ceruloplasmina/cupremia/cupruria
alfa1-antitripsina
autoimmunità epatica
(ANA, LKM, LC-1, AMA,cANCA, pANCA, ASCA)
anticorpi anti-glutine e anti-endomisio
aminoacidemia/aminoaciduria
lattato e piruvato plasmatici
anion gap
ammoniemia
acidi organici urinari
EPATOPATIA nella CELIACHIA
nostra casistica (250 celiaci)
SEGNO
CLINICO
Numero pazienti
dieta senza
GLUTINE
aumento
transaminasi
64
25%
risolutiva
epatite cronica
lieve aspecifica
2
0.8%
risolutiva
vera epatite
autoimmune
4
1.6%
NON
risolutiva
Anno nascita
1960/1969 -> 1:10446
1970/1992 ->1:6.985
1992
1990
1986
1984
1982
1980
1978
1976
1974
1972
1970
1968
1966
1964
1962
1960
Incidenza della Malattia di Wilson in Sardegna
(N° diagnosticati per 10.000 nati vivi)
Reparto Neurologico
Reparto Infermieristico
Reparto Pediatrico
Come districarsi nella genetica del Wilson
Storia naturale della Malattia di Wilson
Come districarsi nella genetica del Wilson
Manifestazioni cliniche della Malattia di Wilson
 Più frequenti:
Epatiche
Neurologiche
Psichiatriche
Oftalmologiche
Renali
 Meno frequenti:
Endocrinologiche
Scheletriche
Cardiache
Colelitiasi
Anemia emolitica
Come districarsi nella genetica del Wilson
Diagnosi clinica della malattia di Wilson
Epatopatia
Interessamento neurologico
Anello di Kayser Fleischer
Come districarsi nella genetica del Wilson
Pazienti identificati con bassa ceruloplasminemia (famiglia A)
Paziente
Sex
Ignazio
M
Clara
F
Age at diagnosis
46
Asymptomatic
40
Asymptomatic
KF rings
Negative
Negative
Ceruloplasmin (25-62 mg/dl)
<2
4
AST UI/L (5-45)
ALT UI/L (5-43)
Serum copper ( 50-150g/dl)
37
67
17
20
18
15
Urine Cu basal (<50g/24h)
170
79
Urine Cu after
Penicillamine (g/24h)
Liver histology
1293
715
Liver Cu content (>200 g/g p.s.)
Genotype
Wilson’s disease
450
-441/-427del omo
Wilson’s disease
ND
-441/-427del Omo
Come districarsi nella genetica del Wilson
Utilità dell’analisi molecolare nella m. di wilson (famiglia B)
Patients
Sex
Age at diagnosis
Clinical
KF rings
II-1
F
18
+
II-2
F
17
A
-
II-3
F
17
A
-
II-4
F
17
A
-
Ceruloplasmin (mg/dl)
13.5
10.6
12.3
12.4
AST UI/L
ALT UI/L
Serum copper (g/dl)
Urine Cu basal (g/24h)
30
31
32
478
24
26
25
17
13
12
28
25
60
151
50
135
-
52
131
1537
Urine Cu after Penicillamine (g/24h)
Liver histology
Liver Cu content
Genotype
Neurops. S.
Wilson’s disease
Normal
513
N.D.
H1069Q
/R919W
H1069Q
/ND
Normal
243
H1069Q
/ND
Wilson’s disease
614
R919
/T993M
Ipertransaminasemia:
come arrivare alla diagnosi
Cause infettive
Cause metaboliche
Congenite:
HBV - HCV
CMV – EBV
HIV - TOXO
Follow-up
Mensile
x 3 mesi
Negativo Positivo
Alterazioni
morfologiche
strutturali
Cause
immunologiche
Autoanticorpi
Deficit di 1AT,
Malattia di Wilson
Ecografia epatobiliare
(ceruloplasmina,
cupremia, cupruria)
fibrosi cistica,
Positivi
Altre
m.metaboliche,
acidi organici
urinari etc .
Biopsia
Stop
Biopsia epatica
6 m-1a
Acquisite:
Obesità,
Malnutrizione,
Celiachia,
Farmaci
Negativi
Biopsia
1a.
•Presentazione generale delle epatiti autoimmuni
EPATITI AUTOIMMUNI
Definizione
Le epatiti autoimmuni sono malattie
infiammatorie del fegato di origine sconosciuta
che non tendono a guarire spontaneamente.
Caratteristiche fondamentali:
•Severità
•Associazione con fenomeni autoimmuni
•Risposta al trattamento con immunosopressori
Epatiti autoimmuni osservate dal 1993 presso la Clinica
Pediatrica di Cagliari
Epatiti autoimmuni primitive
n.
Autoimmune-1
Autoimmune-2
Autoimmune-3
Colangite sclerosante
Epatiti autoimmuni associate
Diabete mellito insulino-dipendente (autoimmune tipo 1)
APECED (autoimmune tipo 2)
MICI (autoimmune tipo 1)
18
9
1
6
Celiachia (con colangite sclerosante)
2
Celiachia (con epatite autoimmune di tipo 1)
2
Totale
1
3
8
49
•Presentazione generale delle epatiti autoimmuni
EPATITE AUTOIMMUNE
Clinica
Estremamente variabile
Inizio
insidioso
Inizio
acuto
Completamente asintomatica
(solo epatomegalia e/o alteraz. ALT)
Malessere, stanchezza, debolezza, perdita di
peso
Epatite itterica molto simile alle forme virali
Insuff. Epatica con comparsa
encefalopatia da 3 a 6 settimane
dopo l’ittero)
•Presentazione generale delle epatiti autoimmuni
EPATITE AUTOIMMUNE
Prognosi
A. Se non trattata:
•
Tipo 1 (F-actina)
progressiva con cirrosi nel 40%
•
Tipo 2 (LKM)
rapidamente progressiva con
cirrosi nell’80% entro 3 anni
•
Attenzione alla poliendocrinopatia autoimmune
B. Se trattata:
• Ottimo controllo a breve termine
• A lungo termine possibile la progressione
nonostante l’apparente controllo biochimico:
- insuff. epatica nel giovane adulto
- necessità di trapianto
Criteri diagnostici per la diagnosi di epatite autoimmune
Esclusione di:
Malattia epatica genetica
•Normale fenotipo dell’ 1 antitripsina
•Normali livelli sierici di ceruloplasmina, ferro e ferritina
Infezione virale attiva
•Assenza marcatori epatiti virali (HCV, HBV, HIV)
•Assunzione di alcool inferiore ai 25 g/die
Danno tossico o da alcool
•Non recente assunzione di farmaci epatotossici
Principali caratteristiche:
•Predominante alterazione dei livelli delle transaminasi
Laboratorio
•Ipergammaglobulinemia: g globuline > 1,5 volte la norma
•ANA, SMA o LKM >1:80 negli adulti, >1:20 nei bambini;
assenza di AMA
Istologia epatica
•Infiammazione portale e periportale in assenza di lesioni
biliari, granulomi, o alterazioni suggestive di altra malattia
Czaja and Freese Hepatology 2002
CARTA DI FLUSSO PER LO STUDIO DEGLI AUTOANTICORPI
ANA
SMA, AAA
LKM
LM
AMA
LC-1
AEA
ARA
pANCA
1. IMMUNOFLUORESCENZA INDIR.
NEGAT.
cellule HEp-2
rene, stomaco, cellule HEp-2
rene, fegato
fegato
rene, fegato, stomaco
fegato
esofago, cordone ombelicale
rene
neutrofili
2 IMMUNOBLOTTING frazioni subcell.
LKM, LM
AMA
LC-1
fegato, frazione microsomiale
rene, frazione mitocondriale
fegato, frazione citosolica
SLA, LP
3. IMMUNOBLOTTING / ELISA
LKM, LM
citocromi P450 / UGT1 ricombinanti
MG Clemente, S De Virgiliis – Dig Liv Dis 2000
POSITIVA
IMMUNOFLUORESCENZA INDIRETTA
pattern epatico periportale
AIH
LC-1
FTCD
3 2 1 2 3
IMMUNOBLOTTING DELLE FRAZIONI PROTEICHE
EPATICHE SUBCELLULARI
frazione
citosolica
frazione
microsomiale
frazione
mitocondriale
LC-1
LKM
AMA
MG Clemente, S De Virgiliis et al – Gastroenterology 1998 Feb;114(2):324-8.
IDENTIFICAZIONE DEGLI ANTIGENI LKM TRAMITE
IMMUNOBLOTTING
EPATITE
AUTOIMMUNE
IDIOPATICA
EPATITE
AUTOIMMUNE
IN APECED
MG Clemente, S De Virgiliis et al – Gastroenterology 1998 Feb;114(2):324-8.
Protocollo terapeutico in età pediatrica
Terapia iniziale
Prednisone 2mg/Kg/die per 2
settimane da solo o in
combinazione con azatioprina 1-2
mg/kg/die
Terapia di
Riduzione graduale steroide in 6-8
mantenimento
settimane fino a 0.1-0.2 mg/kg/die
o 5 mg/die
Criteri per la
• Esami di funzionalità epatica
sospensione della normali da almeno 2 anni
terapia
• Assenza di infiammazione al
controllo bioptico epatico
Czaja and Freese Hepatology 2002
•Presentazione generale delle epatiti autoimmuni
EPATITE AUTOIMMUNE
Dati epidemiologici
• Tutte le età e gruppi etnici
• Ratio F:M = 3.6:1
• In Europa:
• Incidenza annuale media 1.9/100.000
• Prevalenza 16.9/100.000
• 80% dei casi riguarda la pediatria
• 2.6% dei trapianti in Europa
• 5.9% dei trapianti in USA
Sintomi extraintestinali più frequenti
Sistema
Sintomi
Ematopoietico
Anemia sideropenica o da
carenza di folati o di vit. B12
Ritardo puberale o staturale,
infertilità, poliabortività
Transaminasi elevate,
epatopatia cronica
Artrite acuta o cronica
Epilessia con calcificazioni
cerebrali, atassia cerebellare
Dermatite erpetiforme
Ipoplasia dello smalto nella
dentatura permanente
Stomatite aftosa ricorrente
Osteoporosi, fratture
Endocrino
Fegato
Articolazioni
SNC
Cute
Denti
Mucose
Scheletro
Prevalenza della malattia celiaca
AREE GEOGRAFICHE
Brasile
Danimarca
Finlandia
Germania
Italia
Sardegna
Paesi Bassi
Norvegia
Sahara
Slovenia
Svezia
Inghilterra
America (USA)
Media globale
SINTOMI INTESTINALI
?
1:10,000
1:1000
1:2300
1:300
1:107
1:4500
1:675
?
?
1:330
1:300
1:10,000
1:3345
SCREENING
1:400
1:500
1:130
1:500
1:184
1:94
1:198
1:250
1:70
1:550
1:190
1:112
1:111
1:266
Caso clinico 1 (Fase I)
Paziente di 6 anni di origine Sarda di sesso femminile si presenta in un
Ospedale della penisola (1980)
perCLINICO
Epatopatia cronica (> 6 mesi)
CASO
Francesca
Storia clinica:
consanguineità dei genitori
lieve ittero transitorio con aumento notevole delle transaminasi
anoressia e astenia
alvo e diuresi regolari
anamnesi negativa per: uso di farmaci o emotrasfusioni
Obiettività clinica:
non segni dismorfici
peso e altezza al 3° centile
modesta epatomegalia
normale sviluppo psicomotorio
Caso clinico 1 (Fase I)
esami all’esordio
ALT: 6VN - 10 VN
AST: 5VN - 6 VN
g GT: 2 VN
bilirubina: 2 VN
fosfatasi alcalina: normale
markers virali (virus epatite B, EB, TORCH): negativi
anticorpi anti-nucleo: negativi
g-globuline: 27 mg%
LKM: positivi
assetto ematologico normale
Elettroliti. Ammoniemia. E.B.: normali
C3 normale
assetto glicidico normale
biopsia epatica: architettura conservata; spazi portali regolari con
componenete infiammatoria polimorfa; necrosi a ponte recente;
eritrofagocitosi e iperplasia cellule del Kupffer
Caso clinico 1
Fase II (anni 10)
Nuovi elementi clinici
Lieve anemizzazione
Alvo prevalentemente diarroico
Mancata risposta alla terapia cortisonica e
con azatioprina
Hb: 9 g/dl MCV: 98 fl
Bil. T.: 0,8 mg/dl
Sideremia: 60 m
%satur.: 18 g/dl transferrinemia: 320 mg/dl
Parassitologico feci e coprocoltura: negativo
Sangue occulto negativo
Caso clinico 1
Fase II
Risultati
Verifica apporto dietetico del Fe: normale
Test di Coombs: negativo
Autoanticorpi:
anti-cellule parietali gastriche: positivi > 1:1600
anti-glutine ed anti-endomisio: negativi
anti-neutrofili: negativi
Rx tenue e colon doppio contrasto, gastro e colonscopia ed esame
con Tc99 per diverticolo di Meckel: non eseguiti
Folati normali
Vit. B12 al di sotto del range normale
Caso clinico 1
Fase III (anni 13)
Nuovi elementi clinici
Candidosi mucocutanea
Episodio acuto di grave disidratazione con
Na: 110 mEq/l
K: 5.5 mEq/l
Cl: 90 mEq/l
Negatività per altri marcatori virali (HCV HIV)
Caso clinico 1
Fase III
Nuovi elementi clinici: Risultati
Sottopopolazioni linfocitarie: normali
Glicemia frazionata: normale
Test al sudore: normale
Cortisolemia <3mg/dl (h 8-20);
Anticorpi anti-corteccia surrenale: positivi
Persistenza positività anticorpi LKM
Dosaggio tripsina e lipasi: tripsina 27 g/ml;
lipasi 92 U/l
Ricerca allergeni alimentari: negativa
IDENTIFICAZIONE DEGLI ANTIGENI LKM TRAMITE
IMMUNOBLOTTING
EPATITE
AUTOIMMUNE
IDIOPATICA
EPATITE
AUTOIMMUNE
IN APECED
MG Clemente, S De Virgiliis et al – Gastroenterology 1998 Feb;114(2):324-8.
Caso clinico 1
CONCLUSIONE
Insufficienza surrenalica
Candidosi mucocutanea
Epatopatia cronica autoimmune
Anemia perniciosa
POLIENDOCRINOPATIA
AUTOIMMUNE TIPO 1
Messaggio fondamentale del caso:
una epatopatia autoimmune isolata può costituire
la presentazione clinica della
Poliendocrinopatia Autoimmune di tipo 1
Caso clinico 1
MAJOR AUTOANTIBODIES IN SARDINIAN PATIENTS WITH APS-1
family trees of 16 APS1 patients
49
58
60 63
1
53
2
22 20 12 7
63 66
59
21 24 22
43
25 31 34
49
59
17
22 28 36 40
17
32
12
33
26
29
5
34
10
9
41
21
63
7
6
18 12 23
66
66
4
21 27
32
21 24 388
63
3
5
29 26 20
59
8
10
4
MG Clemente, S De Virgiliis et al – Gastroenterology 1998 Feb;114(2):324-8.
Caso clinico 2
Eleonora (16 aa)
Fase I
Anamnesi
Anemia sideropenica sin dalla prima infanzia
resistente alla terapia marziale
Marzo 1997: ricovero per mononucleosi
Deficit IgA (< 6 mg/dl)
infettiva
Caso clinico 2
Eleonora (16 aa)
Fase II
Agosto 1997: Astenia marcata, calo ponderale
(10 kg), diarrea cronica
SGOT 145, SGPT 192, GT 70, P.A. 205
Markers Epatite B e C negativi
Autoimmunità
AGA IgA 1, AGA IgG 20, EMA positivi
AAA IgA negativi,
AAA IgG positivi
Anticorpi anti muscolo liscio F-actina positivi
Caso clinico 2: Eleonora (16 aa): Fase III
Biopsia duodenale
Discreta essudazione linfoplasmacellulare della tonaca
propria; i villi sono di altezza notevolmente ridotta ,
spesso fusi e tozzi. Ipertrofia delle cripte
.
Reperto indicativo per malattia celiaca.
Biopsia epatica
Fegato di architettura generale conservata presenta spazi portali
ampliati, di forma e di conformazione irregolare. Negli spazi,
infatti non si osserva il dotto settale ma una proliferazione di
duttuli neoformati che tende ad intaccare gli epatociti periportali.
I neoduttuli sono spesso circondati da linfociti e da
polimorfonucleati. Malattia vanificante dei dotti biliari
intraepatici, compatibile con la diagnosi di colangite
autoimmune.
Caso clinico 2
Eleonora (16 aa)
Fase IV
DIETA PRIVA DI GLUTINE
Normalizzazione anticorpi antiglutine
Normalizzazione anticorpi antiendomisio
Persistenza delle transaminasi alterate
Persistenza anticorpi antimuscolo liscio
F-actina positivi
dic-99
nov-99
ott-99
set-99
ago-99
lug-99
giu-99
mag-99
apr-99
mar-99
0
feb-99
Predn.
gen-99
dic-98
nov-98
ott-98
set-98
ago-98
lug-98
giu-98
mag-98
apr-98
mar-98
feb-98
gen-98
Caso clinico 2: Eleonora (16 aa)
Decorso Clinico
300
250
200
AST
ALT
U/L 150
GGT
P.A.
100
50
Predn.
-A.Z.T.
Caso clinico 3
Camilla (9 aa)
Esami
effettuati
come routine
OTT0BRE 2001
Sintomi clinici vaghi caratterizzati
da una non ben definita
Astenia
EMOCROMO
WBC: 3.100
RBC: 4.440.000
Hb: 9.7
MCV: 68.5
MCH:21.9
PLT: 71.000
RETICOLOCITI: 2.4‰
FUNZ EPATICA
AST: 630
ALT:532
GGT:93
Caso clinico 3
Primo ricovero
Transaminasi
AST 630
ALT 532
GGT93
LDH 760
Coagulazione
PT 54% 19’’
INR 1.71
PTT 36.4
Elettroforesi
Albumina 55.3
α1 6.4
α2 5.8
β 8.5
γ24↑
Condizioni generali buone.
Sub-ittero sclerale,
epatosplenomegalia
AUTOIMMUNITA’
SMA 1:320
F-ACTINA 1:320
LC-1 1:1280
BIL TOT 3.23
INDIRETTA 1.90
ESAME URINE
ndr
Caso clinico 3
Ecografia
Fegato di dimensioni nei limiti della norma; E’ presente una grossolana
disomogeneità diffusa dell’ecostruttura, senza evidenti lesioni
parenchimali focali. Non si evidenziano versamenti in cavità peritoneale.
Biopsia epatica
Biopsia di fegato comprendente area fibrotica nel cui contesto sono
presenti numerose formazioni vasali che si anastomizzano tra loro
(angioma verificato alla TC). Cellule disposte in trabecole deTERAPIA
limitate da tralci fibrotici ( grado 2 secondo Desmet),
CORTISONE 60mg
nel cui contesto si osserva un importante infiltrato
AZATIOPRINA 50mg
linfocitario che supera zonalmente la lamina limitante.
UDCA 15mg/kg
Piccoli aggregati epatocitari (PIECE MEAL NECROSIS) bBLOCCANTI
EPATITE AUTOIMMUNE DI TIPO I
ESEGUE PERIODICI CONTROLLI
Caso clinico 3
COAGULAZIONE
gen-04
mar-04
apr-05
ago-04
mag-05
ago-05
nov-05
mag-07
PIASTRINE
PT
12,30
15,8
16,4
15,2
16,5
16,5
18
46
APTT
31,1
56
52
35
33
31
33
52
INR
1,39
1,46
1,54
1,26
1,30
1,3
1,42
1,58
Caso clinico 3
EGDS
Esofago regolare fino a circa 25cm dall’AD ove
iniziano cordoni varicosi bluastri che terminano al
cardias a 35cm dall’AD, non si appianano con
l’insufflazione, occupano nell’esofago terminale
oltre un terzo del lume e presentano segni rossi.
Stomaco regolare per forma, rilievo plicale e
aspetto della mucosa. Sul fondo disegno vasale
evidente. Regolari il piloro e il duodeno fino alla
seconda porzione.
F2-F3 BLU gruppo B
Caso clinico 3
Maggio 2007:
VIENE INVIATA AL
REPARTO DI CHIRURGIA
GENERALE DEL
BROTZU PER ESSERE
INSERITA IN ATTESA DEL
TRAPIANTO DI FEGATO
Caso clinico 4
Gian Luca (5 aa)
Peso: 17,500 kg (50°)
Altezza: 104 cm (25°)
Il 29/05/06 viene ricoverato a SS
per la presenza da circa un anno
di diarrea muco ematica
(4-5 scariche/die)
Il piccolo appare in discrete condizioni generali: pallido, occhi
alonati e con un obiettività negativa.
Hb: 8,8
GR: 4.510.000
GB: 5.250
AST 87
ALT 97
LDH 672
IgG 2160
IgA 20
Esame colturale e parassitologico delle feci (negativo)
Ricerca adenovirus e rotavirus (negativa)
Caso clinico 4
Gian Luca (5 aa)
Il 11/07/06 rientra per la comparsa di
iperpiressia, faringodinia,
dolori articolari e persistenza della
diarrea muco-ematica.
GB:8.530
Hb: 9,2
AST: 486
ALT: 145
PCR: 7,4
VES: 101
gGT: 295
PA: 544
Il 07/10/06 torna a controllo: Normalizzazione degli indici di flogosi e della
funzionalità epatica.
Discreta riduzione della sintomatologia.
Il 30/11/06 viene nuovamente ricoverato per la presenza da 25gg di
febbricola e diarrea muco-ematica.
Eco addome
VES 110; PCR 5; Hb 9,2; AST
87; ALT 97; gGT 102
Il fegato mostra una lieve disomogenicità della struttura. E’ presente
una lieve dilatazione delle vie biliari intraepatiche (3mm) sino alle
diramazioni segmentarie del coledoco (6,6mm) le cui pareti
appaiono ispessite. La milza è aumentata per dimensioni ma non
mostra alterazioni significative della ecostruttura. Reni ndr.
Caso clinico 4
Gian Luca (5 aa)
Viene inviato presso la nostra clinica
ASPETTI DA INDAGARE:
ipertransaminasemia
diarrea muco-ematica
dilatazione vie biliari
Caso clinico 4
Gian Luca (5 aa)
Autoimmunità
ANA 17.37 (v.n. < 10 U/ml)
ENA 6.18 (v.n. < 10U/ml)
ADNA <12.3 (v.n. < 30 U/ml)
c-ANCA <3.5 (v.n.< 3.5 U/ml)
P-ANCA < 9 (V.N. <9U/ml)
EMA negativi
LKM assenti
Ab anti-saccaromices Cerevisia (IgG e IgA) negativi
ANA, SMA, LC-1, AMA, APCA : Negativi
Caso clinico 4 – Gian Luca (5 aa)
BIOPSIA EPATICA
Fibrosi portale, periportale,
periterminale con tendenza alla formazione di un setto portoportale. Negli spazi portali si osserva un lieve moderato infiltrato misto
Architettura generale conservata.
linfo.monocitario, granulocitario (con richezza di eosinofili) e sparse plasmacellule che
tendono a superare la lamina limitante; si osserva inoltre neo-duttulogenesi
periportale marcata con frequenti aspetti di necrosi della lamina limitante.
Si osservano dotti con linfociti nel contesto dell’epitelio duttale ed assenza del dotto biliare
settale in alcuni spazi portali con arterie non acompagnate.Gli epatociti
disposti in filiere
di una o più cellule mostrano diffuso ballonamento epatocitario con tendenza alla formazione
di pseudo rosette come da
aspetti di rigenerazione epatocitaria.
Diagnosi:
Malattia vanificante dei dotti biliari intraepatici,
compatibile con la diagnosi di colangite autoimmune.
Caso clinico 4
Caso clinico 4
Gian Luca (5 aa)
Scintigrafia
Prolungato transito intraparenchimale del
tracciante colefilico con conseguente
rallentamento della fase escretiva biliare
Colangio-RMN
Non si rilevano alterazioni dell’intensità
di segnale del fegato. Dilatazione
dell’albero biliare, con multiple stenosi
anche a livello della via biliare
principale, per una condizione di
colangite.
Caso clinico 4
Caso clinico 4
Scintigrafia
dinamica
epatobiliare
con
acido 99mTcIminodiacetico.
Mostra un
severo ritardo
nella
eliminazione
sia
parenchimale
che duttale.
Caso clinico 4
Gian Luca (5 aa)
TERAPIA
UDCA 40/mg/kg/die TID
Mesalazine 50mg/kg/die BID
RISULTATO:
Pronta normalizzazione delle
transaminasi e della colestasi
Fase I
QUALE DI QUESTI ESAMI E' MENO UTILE AI FINI DELLA DIAGNOSI ?
(UNA RISPOSTA)
1.
Ceruloplasmina, cupremia, cupruria,-1 anti-tripsina
2.
Aminoacidemia, aminoaciduria
3.
Test al sudore
4.
Ricerca altri autoanticorpi (SMA, LKM, SLA, AMA)
5.
Altre malattie metaboliche
POLIENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI
TIPO I
(Sindrome di
Blizzard)
60%
90%
75%
10%
1%
45%
25%
20%
15%
10%
5%
TIPO II
Malattia di Addison
Ipoparatiroidismo
Candidosi Mucocutanea
Malattia Autoimmune
Tiroidea
Diabete Mellito tipo I
Ipogonadismo
Malassorbimento
Alopecia
Anemia Perniciosa
Epatite Autoimmune
Vitiligine
Sindrome di Sjogren
Distrofia unghie e smalto
dentario
(Sindrome di
Schmidt-Carpenter)
100%
70%
30%
10%
Deltacortene
5mg per 2 volte
al giorno.
Azatioprina
50mg al giorno.
Deursil 300mg
per 3 volte al
giorno.
ANEMIA
RBC 3.690.000
MCV 68.3 MCH 21.3
MCHC 31.2
Ridotta
produzione
eritrocitaria
Ridotta
sintesi di Hb
Hb: 7.8 – 6.2
Wbc: 2.100 – 4200
Plt: 107.000-157000
Distruzione GR
Sanguinamento
Test di COOMBS
Transferrina 271
Diretto e indiretto
ASPIRATO MIDOLLARE
Ferritina 28
SANGUE OCCULTO
NEGATIVO
La popolazione midollare appare Sideremia 18
NELLE FECI: negativo
ben rappresentata in tutte le sue
normali componenti.
SEQUESTRO
Proliferazione relativa della serie
Varici?
SPLENICO ?
rossa.
Reticolociti 1.83 ‰
Caso clinico 1
LA PRESENTAZIONE DEL CASO CLINICO E'
ARTICOLATA IN 3 FASI EVOLUTIVE DISTRIBUITE
NELL'ARCO DI 7 ANNI:
I FASE
Esordio clinico (6 anni)
II FASE Nuovi elementi clinici (10 anni)
III FASE Nuovi elementi clinici (13 anni)
PRINCIPALI MALATTIE AUTOIMMUNI EPATICHE
NEL BAMBINO
1. Epatiti autoimmuni primitive
2. Colangite sclerosante primitiva
3. epatiti autoimmuni associate ad altre
m.autoimmuni:
Diabete mellito insulino dipendente
MICI
APECED
Celiachia
Cause di Ipertransaminasemia persistente
Cause infettive
HBV - HCV
CMV - EBV
TOXO
Follow-up
Mensile
x 3 mesi
NegativoPositivo
Stop
Cause
Alterazioni
Cause
endocrino-metaboliche
morfologiche
immunologiche
Congenite:
strutturali
Lattato, piruvato,
NH3, pH,
Autoanticorpi
elettroliti,
anion-gap,
1AT,
Ecografia epatobiliare
ceruloplasmina,
cupremia,
Positivi
Negativi
cupruria
acidi organici
urinari
Biopsia
Biopsia epatica
6 m-1a
Acquisite:
Obesità,
Malnutrizione,
Celiachia,
M. di Chron,
Poliendocrinopatia autoimmune,
Farmaci
Biopsia
1a.
EPATITE AUTOIMMUNE
“CLASSICA”
Principali caratteristiche cliniche
Durata > 6 mesi
Transaminasi seriche (3-10 volte la norma)
Iper-gammaglobulinemia (2 volte la norma)
Autoanticorpi circolanti
Risposta alla terapia con immunosoppressori
Caso clinico 3
ANDAMENTO DELLA
BILIRUBINA
Caso clinico 3
ANDAMENTO DELLE
TRANSAMINASI
Dal 2001 al
2007 ha
presentato valori delle
trans pressochè normali
con aumenti (2-4 volte la
norma) 2 o 3 volte l’anno.
350
300
250
200
150
100
50
0
AST
ALT
Caso clinico 3
ECOGRAFIA ADDOME
Il fegato presenta una riduzione di volume, rispetto al precedente
controllo, con margini irregolari, sovvertimento dell’ecostruttura per
la presenza di aree ipoecogene, delimitate da strie iperecogene
particolarmente evidenti nei segmenti VI, VII, VIII. Le vene sovra
epatiche e i rami della porta presentano andamento tortuoso e
calibro irregolare. Colecisti distesa con pareti notevolmente
ispessite ed iperecogene, circondate da piccole lacune ipoanecogene da riferire verosimilmente a circoli collaterali. Milza
di dimensioni ingrandite ed ecostruttura globalmente conservata.
Morfologia difasica dell’onda di analisi di spettro delle sovraepatiche all’esame color-doppler; vena porta con velocità media di
flusso di 13cm/sec (normale); direzione del flusso epatopeta
nell’asse spleno-portale.
Presenza di modesta falda fluida anecogena, in sede periepatica, a
livello delle docce parietocoliche e nello scavo di Douglas.
Caso clinico 4
Gian Luca (5 aa)
Andamento delle transaminasi
600
500
400
AST
300
ALT
200
GGT
100
1(
Ca
g
li)
l)
17
-0
2(
Ca
g
12
-1
Sa
ss
)
1(
30
-1
7-
10
(
Sa
ss
)
Sa
ss
)
13
-0
7(
sa
ss
)
7(
11
-0
29
-0
5(
Sa
ss
)
0
Caso clinico 4
Gian Luca (5 aa)
Ipertransaminasemia
Cause infettive
HBV HCV
CMV EBV
TOXO
F.up
x 3 mesi
Neg
Stop
Pos
Biopsia
6m. 1a
Cause metaboliche
Alterazioni
morfologiche
strutturali
Cause
immunologiche
Congenite:
Lattato, piruvato,
NH3, pH, elettroliti,
anion-gap, 1AT,
ceruloplasmina,
cupremia, cupruria
ac. organici urinari
Autoanticorpi
Eco epatobiliare
Pos
Neg
Acquisite:
Obesità
Malnutrizione
Celiachia
Farmaci
Biopsia
1a.
Biopsia
Caso clinico 1
Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1 (APS-1)
1.
2.
Major disease components:
Hypoparathyroidism
Mucocutaneous chronic candidiasis
Addison's disease
Minor disease components:
gonadal failure
malabsorption syndrome
alopecia
pernicious anemia
hepatitis
autoimmune thyroid disease
vitiligo
IDDM
dystrophy of nails and dental enamel
hypopituitarism
Sjogren's syndrome
90%
75%
60%
45%
25%
20%
15%
10%
10%
5%
1%
CARTA DI FLUSSO PER LO STUDIO DEGLI AUTOANTICORPI
POSITIVA
ANA
SMA, AAA
LKM
LM
AMA
LC-1
AEA
ARA
pANCA
LKM, LM
AMA
LC-1
1. IMMUNOFLUORESCENZA INDIR.
NEGAT.
cellule HEp-2
rene, stomaco, cellule HEp-2
rene, fegato
fegato
rene, fegato, stomaco
fegato
esofago, cordone ombelicale
rene
neutrofili
2. IMMUNOBLOTTING frazioni subcell.
fegato, frazione microsomiale
rene, frazione mitocondriale
fegato, frazione citosolica
SLA, LP
3. IMMUNOBLOTTING / ELISA
LKM, LM
citocromi P450 / UGT1 ricombinanti
MG Clemente, S De Virgiliis – Dig Liv Dis 2000
I citocromi P450 e la UGT1 sono il bersaglio di reazioni
autoimmuni in epatiti croniche a diversa eziologia
autoimmune
hepatitis
UGT1
2D6
chronic
hepatitis C
alcoholic
liver disease
chronic
hepatitis D
P450s
& UGTs
2A6
1A2
APECED
hepatitis
Halothane
hepatitis
2E1
Dihydralazine
hepatitis
2C9
3A
Tienilic acid
hepatitis
Anticonvulsants
hepatitis
Diagnostica differenziale delle epatiti croniche
epatite
marcatori
virali
autoimmune-1
autoimmune-2
autoimmune-3
da farmaci
negativi
negativi
negativi
negativi
HBV positiva
HDV positiva
HCV positiva
APECED
Celiachia
Criptogenica
HBsAg-HBVDNA
autoanticorpi autoantigeni
ANA, SMA, AAA
F-actina
LKM-1, LC-1
SLA, LP
CYP 2D6, FTCD
ANA, LM, LKM
negativi
HBsAg-HBVDNA LKM-3 (10%)
HCV-RNA
LKM-1 (5%)
negativi
LM, LKM
AEA, AAA
negativi
negativi
negativi
citocheratine 8-18
CYP 1A2, 2C9,
CYP 3A4, 2E1
UGT 1
CYP 2D6
CYP 1A2, 2A6
tTG, F-actina
MG Clemente, S De Virgiliis – Dig Liv Dis 2000
EPATOPATIA nella CELIACHIA
nostra casistica (250 celiaci)
SEGNO
CLINICO
Numero pazienti
dieta senza
GLUTINE
aumento
transaminasi
64
25%
risolutiva
epatite cronica
lieve aspecifica
2
0.8%
risolutiva
vera epatite
autoimmune
4
1.6%
NON
risolutiva
Perché un’epatopatia nella malattia celiaca ?
•
per l’immissione nel circolo portale di SOSTANZE
TOSSICHE prodotte dallo stato infiammatorio cronico
della mucosa intestinale
•
per lo SQUILIBRIO METABOLICO che accompagna lo
stato di malassorbimento intestinale
•
per la possibile associazione ad altre malattie autoimmuni
come l’ EPATITE AUTOIMMUNE
Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1 (APS-1)
1.
2.
Major disease components:
Candidiasis
Hypoparathyroidism
Addison's disease
88,5%
84,6%
72,1%
Minor disease components:
Alopecia
Ovarian failure
Vitiligo
Hepatitis
Keratopathy
Gl-dysfunction
B12 malabsorption
Diabetes mellitus
Hypothyroidism
Growth hormone deficiency
Testicular failure
Oral carcinoma
34,6%
33,7%
23,1%
19,2%
19,2%
15,4%
14,4%
12,5%
12,5%
3,8%
1,9%
1,0%
Schema di orientamento nel sospetto di epatopatia metabolica ereditaria
Sintomo principale: Epatomegalia permanente o
Epatosplenomegalia con segni di necrosi epatocellulare
Altri sintomi
Ittero (moderato o severo)
Età di inizio
Neonatale prima infanzia
Diagnosi possibili
Galattosemia
Intolleranza al
fruttosio
Tirosinemia tipo I
Disordini della catena
respiratoria
Edema
Ascite
Tendenza al sanguinamento
Possibili segni neurologici
Sepsi intercorrenti
Transaminasi elevate
Disfunzione epatocellulare
(insufficienza epatica)
Ipoglicemia
Iperammoniemia
Possibile anemia emolitica
Tarda infanzia o
adolescenza
Deficit di 1
antitripsina
Malattia di Wilson
Schema di orientamento nel sospetto di epatopatia metabolica ereditaria
Epatomegalia
come unico o principale sintomo di manifestazione della epatopatia
Altri sintomi
Età di inizio
Diagnosi possibili
Con aumentata
consistenza
epatica, con o
< 1 anno
Tirosinemia tipo I
senza
splenomegalia e
ipertensione
portale
Galattosemia, fruttosemia
Glicogenosi tipo IV
Emocromatosi neonatale
1-6 anni
Deficit di 1- antitripsina
Deficit di adenosilomocisteina
idrolasi
> 6 anni
Malattia di Wilson
Fibrosi cistica
Malattia da accumulo degli esteri
del colesterolo
Schema di orientamento nel sospetto di epatopatia metabolica ereditaria
Sintomo principale: Epatopatia
con consistenza normale o ridotta - Con splenomegalia
Altri sintomi
Età di inizio
neonatale Malattie da accumulo
prima
infanzia
Facies grossolana
Alterazioni ossee
Rigidità articolare
Linfociti vacuolati
Sintomi oculari
Disfunzione
neurologica
1-2 anni
progressiva
Diagnosi possibili
Sindrome di Landing
Galattosialidosi
Sialidosi tipo II
Mucolipidosi tipo II
Deficit multiplo di sulfatasi
Fucosidosi
Gattosialidosi
-Mannosidosi
Mucopolisaccaridosi tipo I
(Hurler)
Mucopolisaccaridosi tipo VI
(Maroteaux-Lamy)
Schema di orientamento nel sospetto di epatopatia metabolica ereditaria
Sintomo principale: Epatopatia
con consistenza normale o ridotta - Con splenomegalia
Altri sintomi
Età di inizio
Diagnosi possibili
Scarso accrescimento
Anoressia
Insufficiente
alimentazione
Deterioramento
neurologico
Diarrea cronica
Prima infanzia
Nieman- Pick tipo IA
Malattia di Farber
Gaucher tipo II
Prima infanzia
Scarso accrescimento
Anoressia
Insufficiente
alimentazione
Ipotonia
Senza altri sintomi
Con vari segni neurologici
Malattia di Wolman
Intolleranza proteica
Lisinurica
Malattia granulomatosa
cronica, glicogenosi di tipo B
Glicogenosi tipo I b
Tarda
infanzia-adolescenza
Tarda
infanzia-adolescenza
Niemann-Pick tipo B
Gaucher tipo I
Niemann-Pick tipo C
Schema di orientamento nel sospetto di epatopatia metabolica ereditaria
Sintomo principale: Epatopatia
con consistenza normale o ridotta - Con splenomegalia
Altri sintomi
Ipoglicemia a
digiuno
Acidosi
metabolica
Iperlattacidemia
Scarso
accrescimento
Ipotonia
Ipotonia severa
Cardiomiopatia
Scarso
accrescimento
Apparentemente
senza altri
sintomi
Età di inizio
neonatale-tarda
infanzia
Diagnosi possibili
Glicogenosi tipo Ia e I b
Glicogenosi tipo III
Deficit di fruttosio difosfatasi
Deficit di glicogenosintetasi
prima infanzia
Malattia di Pompe
Disordini della catena respiratoria
Deficit di fosforilasi b chinasi
Infanzia adolescenza
Arginosuccinico aciduria
Glicogenosi tipo VI
Malattia da accumulo degli esteri del
colesterolo
Disordine da accumulo dei lipidi neutri
Schema di orientamento nel sospetto di epatopatia metabolica ereditaria
Sintomo principale: Epatomegalia permanente o Epatosplenomegalia
con ittero colestatico e/o dati biochimici di colestasi
Età di
Diagnosi possibili
inizio
Urine giallo-brune Neonatale
Deficit di 1-antitripsina
Ittero
Malattia di Byler
Feci chiare o
Errori congeniti del
acoliche
metabolismo degli acidi biliari
Emocromatosi neonatale
Galattosemia, Fruttosemia
Tirosinemia tipo I, Fibrosi
cistica
Niemann-Pick tipo C
Zellweger classica e varianti
Infantile
Malattia di Refsum infantile
Deficit di
triidrossicoprostanolo CoA
ossidasi
Altri sintomi