Antibioticoterapia
nelle emergenze biologiche
Andrea Novelli
Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica
Università degli Studi di Firenze
Agenti che provocano le infezioni
Proteine
Prioni
encefalopatie spongiformi trasmissibili (BSE)
C
o
m
p
l
e
s
s
i
t
à
Virus
HIV, influenza, SARS
Batteri
meningite, diarrea, polmonite
Funghi
candidiasi vaginale e orale, onicomicosi
Cellule
animali
Protozoi
malaria, toxoplasmosi,
malattia del sonno
Potenzialità zoonotica dei patogeni animali
Gallo da combattimento
• 60% dei patogeni umani sono
zoonotici
• 80% dei patogeni animali sono
multi-ospite
• 75% delle infezioni emergenti
sono zoonotiche
• 80% dei possibili agenti di utilizzo
bioterroristico sono patogeni
zoonotici
• Quasi tutte le nuove patologie
infettive umane originano da
serbatoi animali
Vietnam, December 2004
Vantaggi nell’uso di agenti biologici
come strumenti di aggressione (1)
• Infezione trasmessa per via aerosolica
• Relativa stabilità dei microrganismi
nell’ambiente
• Suscettibilità della popolazione civile
• Elevata morbosità e mortalità
• Trasmissione interumana (vaiolo, peste,
FEV)
• Difficoltà diagnostiche e/o terapeutiche
Vantaggi nell’uso di agenti biologici
come strumenti di aggressione (2)
• Precedente sviluppo in programmi di guerra
biologica
• Relativa facilità di approvvigionamento
• Produzione a basso costo
• Disseminazione in vaste aree geografiche
• Induzione di panico
• Capacità di soverchiare il sistema sanitario
• Facile fuga per i terroristi
La risposta sanitaria al bioterrorismo
Pre-esposizione
- Vaccinazione
- Profilassi
- Identificazione della minaccia o
dell’uso reale
La risposta sanitaria al bioterrorismo
Malattia manifesta
- Diagnosi
- Terapia: può non essere disponibile;
può soverchiare la disponibilità del
sistema sanitario; può essere meno
efficace
- Assistenza diretta al paziente
predominante
Agenti biologici a più elevato rischio di
utilizzo bioterroristico
• Vaiolo (Variola major)
• Antrace (Bacillus
anthracis)
• Peste (Yersinia pestis)
• Tularemia (Francisella
tularensis)
• Botulismo (Clostridium
botulinum)
• Febbri emorragiche virali
(Filovirus ed Arenavirus)
Manuel Jimenez Prieto – date ignota (XIX secolo)
Bioterrorismo
AGENTE
TERAPIA
B. anthracis
Y. pestis
F. tularensis
SI - antibiotici + vaccino
SI - antibiotici
SI - antibiotici
C. botulinum
SI - antitossina + respirazione
assistita
Orthopoxvirus
SI - vaccino + antivirali (?)*
Febbri emorragiche
NO - non esistono vaccini né
terapie efficaci
(virus Ebola, Marburg, Lassa,
Febbre gialla, Dengue, hantavirus)
* Cidofovir entro 1-2 giorni dall’esposizione
Bioterrorismo
Chemioterapici antimicrobici di scelta
• FLUOROCHINOLONI
• AMINOGLUCOSIDI
• TETRACICLINE
• (BETALATTAMINE)
Rationale for Chemotherapy
(Paul Erlich 1891-1914)
“Frapper fort et frapper vite”
Colpisci forte e colpisci in fretta
pubblicato su Lancet 1913
Corpora non agunt nisi fixata (P. Erlich 13 giugno 1914)
PK-PD correlations
DOSE
PHARMACOKINETICS
PHARMACODYNAMICS
ADME
MIC
PAE
Concentration (mg/L)
Cmax/MIC
40
PK-PD PARAMETERS
T>MIC
Cmax/MIC
AUC/MIC
30
AUC/MIC
20
MIC
10
PAE
T > MIC
0
0,5
0
8
10
16
24
Hours
TOXICITY
EFFICACY
RESISTANCE
Antimicrobial drugs
PHARMACOKINETICS
A
B
Antibiotic
concentration
(mg/l)
C
A = tissue conc. > MBC
B = tissue conc. > MIC
C = MAC, PAE, PALE
D = regrowth
D
PHARMACODYNAMICS
10
Log10 CFU/ml
Bacterial
count
CONCENTRATION-DEPENDENT
TIME-DEPENDENT
10
8
8
6
6
4
4
64xMIC
16xMIC
4xMIC
2
2
MIC
1/4xMIC
Controllo
0
0
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
time
Levison ME, Infect Dis Clin North Am, 2000; Craig WA, 1991, modified
PK-PD correlations
Cmax/MIC
Concentration (mg/L)
40
Aminoglycosides
Fluoroquinolones
30
AUC/MIC
20
MIC
10
Vancomycin
Teicoplanin
T > MIC
Betalactams
Oxazolidinones
0
0
0,5
8
10
PAE
16
Hours
24
Antimicrobial drugs
PK/PD parameters predictive of therapeutic outcome
Parameter correlating
with efficacy
Cmax/MIC
AUC/MIC
T > MIC
Examples
Aminoglycosides
Fluoroquinolones
Fluoroquinolones
New macrolides
Glycopeptides
Daptomycin
Quinup./Dalfoprist.
Carbapenems
Cephalosporins
Penicillins
Natural macrolides
Organism kill
Concentrationdependent
Tigecycline
Linezolid
ConcentrationTime-dependent
dependent
Therapeutic goal
Maximize exposure
Maximize exposure
Nicolau DP, J Infect Chemother, 2003, mod.
Optimize duration
of exposure
A poster from World War Two
BETALACTAMS
T > MIC = >70 %
dosing interval
Serum levels at least 4xMIC
Relationship between T>MIC for -Lactams with
survival in animal models and bacterial eradication
in otitis media and sinusitis
Animals – Literature review
•
Cephalosporins
Penicillins
80
60
40
20
0
% Bacterial Eradication
Mortality (%)
100
Double Taps in Otitis Media / Sinusitis
100
80
PSSP
PISP-PRSP
H. influenzae
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100
Time Above MIC (% of Interval)
0
20
40
60
80
% Time Above MIC
PSSP = penicillin-susceptible S. pneumoniae; PISP = penicillin-intermediate S. pneumoniae;
PRSP = penicillin-resistant S. pneumoniae.
Craig WA. Infect Dis Clin North Am. 2003;17:479-501
100
Betalactams
Log change in CFU/ml
Relationship between T > MIC and eradication
T>MIC
(% of 24 h)
Static
effect
MacGowan AP, Clin Microbiol Infect, 2004
2-log
kill
Maximum
effect
BETALACTAMS
PK-PD parameters and clinical outcome in 87 hospitalized pts with various
infections treated with ceftriaxone, cefepime or piperacillin
RECOVERY
FAILURE
97 ± 8.9
71.5 ± 20.5
94.5 ± 11.7
58.1 ± 27
AUC above MIC (mg·h/l)
1209.7 ± 646.2
658.2 ± 282.8
AUC24/MIC (h)
8246.2 ± 20272
142.4 ± 99.7
Cmax/MIC
798.1 ± 187.0
26.2 ± 21.6
Cmin/MIC
132.7 ± 356.8
0.5 ± 0.9
% time above MIC*
% time above MIC (unbound)
* p<0.002 as predictor for failure in multivariate analysis
Sàbada B et al., Clin Microbiol Infect, 2004
Pneumococcal nasopharyngeal colonization
after amoxicillin therapy
Day 0
Day 28
100
100
90
90
80
High-Dose Therapy, n=391
Standard Therapy, n=392
70
60
48
50
47
High-Dose Therapy, n=391
Standard Therapy, n=392
70
60
49
50
46
40
40
30
Percentage
Percentage
80
24
27
27
26
30
20
20
10
10
0
0
No Carriage
Susceptible
Nonsusceptible
90mg/kg day x 5 days
*p = 0.04 χ2 test
Schrag SJ et al., JAMA, 2001
*
32
27
22
No Carriage
40mg/kg day x 10 days
Susceptible
*
24
Nonsusceptible
-lactam antibiotics
SHORT DOSING INTERVALS
OR
CONTINUOUS INFUSION
?
Ceftazidime 4g/day IV continuous infusion*
in 8 ICU patients
100
AUIC
day1
day2
day3
E. coli
1804.2
1227.6
1346.4
P. aeruginosa
112.8
76.7
84.1
MSSA
56.4
38.4
42
80
60
day1
40
AUC** = 902.1
day2
day3
613.8
673.2
20
0
MSSA MIC90 = 16 mg/l
P. aeruginosa MIC90= 8 mg/l
E. coli MIC90 = 0.5 mg/l
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
serum concentration
AUIC=AUC24/MIC
*day1=1g IV bolus + 3g continuous infusion
**mg/l.h
66
72
Betalactams Monte Carlo simulation in 5000 pts with
P. aeruginosa infections
Cumulative fraction of response for standard or prolonged
infusion regimen
Antibiotic regimen
Bactericidal CFR (%)
30 min infusion
3-4 h infusion
Cefepime 1g q8h
67.1
71.2
Cefepime 2g q8h
74.4
79.2
Imipenem 1g q8h
69.3
72.0
Meropenem 1g q8h
77.1
83.8
Meropenem 2g q8h
84.1
88.1
Pipera/tazo 4.5g q8h
56.4
80.7
Pipera/tazo 4.5g q6h
72.4
81.3
Ludwig E et al., Int J Antimicrob Agents, 2006
Benjamin M. Duggar (1872-1956)
(consulente dei Lab. Lederle della American Cyanamid Company dal1943)
• Ricerca sistematica di sostanze antibiotiche
prodotte da Streptomiceti del suolo (>5000
ceppi)
• Scoperta della Aureomicina (7clortetraciclina) nel 1945 dallo
Streptomyces aureofaciens
Chemical structures of selected tetracyclines and glycylcyclines
Chlortetracycline (1945)
Doxycycline (1967)
Tetracycline (1953)
Minocycline (1972)
Tigecycline (GAR-936) (1993)
Spettro antibatterico delle tetracicline
AEROBI
Cocchi Gram+
Bacilli Gram+
Cocchi GramBacilli GramEnterobacteriaceae
altri Gram- fermentanti
altri Gram- non fermentanti
Staphylococcus sp, Streptococcus sp
B. antracis, C. diphteriae, L. monocytogenes, A. israeli
N. gonorrhoeae, N. mengitidis
Salmonella sp, Shigella sp, Yersinia sp
H. influenzae, F. tularensis, P. multocida, V. cholerae
B. pertussis, Br. melitensis, Ps. mallei, Ps. pseudomallei
ALTRI MICRORGANISMI
Spirochaetaceae
Rickettsiaceae
Chlamydiaceae
Mycoplasmataceae
T. pallidum, T. pertenue, B. recurrentis
Coxiella, Rickettsia
Chlamydia
M. pneumoniae, U. urealyticum
ANAEROBI
Cocchi Gram+
Bacilli Gram+
Peptococcus sp, Peptostreptococcus sp
Propionibacterium sp, Cl. perfringes
Pharmacologic characteristics of the tetracyclines
Characteristic
Tetracycline
Oxytetracycline
DMTC*
Minocycline
Doxycycline
Dose (mg)
(daily)
250
(1-2 g)
250
(1-2 g)
150-300
(300-1,200 mg)
50-100
(100-200 mg)
50-100
(100-200 mg)
Interval (h)
6
6
6-12
12
12-24
p.o., i.m.
p.o., i.m., i.v.
p.o.
p.o., i.v.
p.o., i.v.
77-80
58
66
95
93
2-4
2
1.3
2-4
2-4
55-65
25-35
75
80-95
80-95
Lipid solubility**
0.09
0.007
--
30
0.48
Half-life, t½ (h)
8.5
9-10
15
12-16
12-18
Renal failure t½, (h)
33-79
48-66
--
30
15-36
Renal clearance (ml/min)
70-90
90-100
30-40
5-15
15-25
60
70
40
10
35
Route
Percent absorbed
Peak serum levels (mg/l)
Protein binding (%)
Renal excrection, eliminated in urine
following i.v. administration (%)
* demethylchlortetracycline
** chloroform water partition coefficient at pH 7.4
Principali effetti tossici delle tetracicline
BERSAGLIO
TIPO
Apparato gastrointestinale
Neusea, vomito, diarrea, stomatite, glossite, proctite
Fegato
Tossicità letale
Rene
> azotemia, sindrome di Fanconi, diabete insipido nefrogenico
Cute
Fototossicità, onicolisi, rash
Denti
Colorazione, disgenesie
Ossa
Diminuzione temporanea accrescimento
Sangue
Anemia, neutropenia, eosinofilia, ritardata coagulazione
Metabolismo
Effetti catabolici
Superinfezioni
Candida, stafilococchi resistenti e batteri Gram-negativi
Allergia
Rash, orticaria, reazioni anafilattiche, edema angioneurotico
Vari
> pressione endocranica, vertigini (minociclina)
Fattori aggravanti la epatotossicità tetraciclinica
Gravidanza
Denutrizione
EPATOTOSSICITA’
TETRACICLINICA
Insufficienza
renale
Dose eccessiva
Trattamento endovena
Somm. prolungata
The Sick-Ward of the hospital in Arles
AMINOGLYCOSIDES
Cmax/MIC ≥ 8 – 10 (once daily)
Vincent Van Gogh - 1889
Struttura chimica degli aminoglucosidi
2-Desossistreptamina
Streptidina
Kanamicina
Gentamicina
Neomicina
Streptomicina
Netilmicina
Tobramicina
Paromomicina
Isepamicina
Amikacina
Farmacocinetica comparativa
degli aminoglucosidi
Parametro
Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina
Picco sierico (mg/l)
6 - 10
6 - 10
20 - 28
6,5 - 11
Valle (8 o 12h) (mg/l)
<2
<2
5 - 10
<4
Soglia tossica (mg/l)
t1/2
10
10
30
15
per Clcr >80 ml/min
2-3
2.2
2
2,3
per Clcr <5 ml/min
56 - 67
47 - 53
44 - 87
42
Legame proteico (%)
<5
<5
<5
<5
50 - 60
50 - 60
50 - 60
50 - 60
3-5
3 - 7,5
3-5
6 - 7,5
15
15 - 22,5
3 - 6,5
3 - 7,5
Dializzabilità
(% dose eliminata)
Posologia (mg/kg/die)
adulti
bambini
Novelli A. et al., 1994
Amikacin pharmacokinetics
Normal creatinine
Normal serum creatinine
clearance
Younger
Older
37
24
50
Age (yrs)*
28.9 (+13.7)
19.7 (+7.0)
48.8 (+14.8)
Wt (Kgs)*
72.2 (+20.8)
63.0 (+19.0)
77.9 (+16.6)
Creatinine (mg/dl)*
0.9 (+0.2)
0.9 (+0.2)
1.0 (+0.2)
CrCl (ml/min/1.73
m2)*
136 (+29)
135 (+38)
87 (+34)
t1/2 (hrs)*
1.9 (+1.2)
1.4 (+0.4)
3.7 (+2.9)
Vd (l/kg)*
0.23 (+0.08)
0.22 (+0.08)
0.23 (+0.09)
98 (+38)
113 (+37)
60 (+31)
Number
Amikacin clearance
(ml/hr/kg)*
* Expressed as the mean and standard deviation
da Zaske DE et al., 1991
Aminoglycosides
Pharmacodynamic parameters predictive of clinical
efficacy in human infections
Drug
Type of
infection
GENTAMICIN
TOBRAMYCIN
AMIKACIN
Bacteremia
GENTAMICIN
TOBRAMYCIN
AMIKACIN
Nosocomial
pneumonia
N. pts
Bacteria
Parameter
Value
138
Gram-negative
Cmax/MIC
>8
78
Gram-negative
Cmax/MIC
≥ 10
Moore RD et al., Am J Med, 1984; JID, 1987; Kashuba AD et al., AAC, 1998; AAC, 1999
Aminoglycosides
Therapeutic/Toxic Window
Courtesy of G.L. Drusano
Therapeutic drug monitoring of
aminoglycosides
(appropriate loading and maintenance dose regimen)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Elderly
Renal impairment
Infants and neonates
Severe burns or trauma victims
Cystic fibrosis
Sepsis
Malignancy
Total parenteral nutrition
Obesity
Lorthalary O et al., Med Clin N A, 1995; Begg EJ et al., Br J Clin Pharmacol, 2001
Louis Pasteur in his laboratory
QUINOLONES
AUC/MIC 87-250
Cmax/MIC = 12
Albert Edelfelt - 1885 - Musée d’Orsay - Paris
Quinolones
1 st generation
2 nd generation
3 rd generation
Nalidixic acid
Norfloxacin
Levofloxacin
Cinoxacin
Enoxacin
Clinafloxacin
Oxolinic acid
Pefloxacin
Sparfloxacin
Pipemidic acid
Ciprofloxacin
Grepafloxacin
Piromid acid
Ofloxacin
Trovafloxacin
Lomefloxacin
Moxifloxacin
Fleroxacin
Gemifloxacin
Fluoroquinolones
Chemical structures
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Grepafloxacin
Moxifloxacin
Trovafloxacin
Gemifloxacin
Comparison of the relationships between
efficacy and 24-h AUC/MIC for fluoroquinolones
in animal models and infected patients
Animals – Literature review
Seriously ill patients + ciprofloxacin
100
80
Clinical
Microbiologic
80
Efficacy
% Mortality
100
60
40
20
60
40
20
0
0
2.5
10
25
100 250
24-h AUC/MIC
1000
0–62.5
62.5–125 125–250 250–500
24-h AUC/MIC
Andes D, Craig WA. Int J Antimicrob Agents. 2002;19:261-268; Forrest A, et al. Antimicrob
Agents Chemother. 1993;37:1073-1081.
>500
Relationship between ciprofloxacin AUC/MIC and
bacterial eradication rates (74 pts with RTI in ICU)
% of patients remaining
culture-positive
100
75
AUC/MIC < 125
50
AUC/MIC 125-250
25
AUC/MIC > 250
0
0
2
4
6
8
10
12
14
Days of therapy
A. Forrest et al., Antimicrob. Ag. Chemother., 1993
Levofloxacin
Probabilities of successful outcome
Microbiological (116 pts)**
1
1
0,9
0,9
0,8
0,8
Probabilily
Probabilily
Clinical (134 pts)*
0,7
0,6
0,5
0,7
0,6
0,5
0,4
Urinary tract infection
0,4
0,3
Pulmonary infection
0,3
Skin and soft tissue infection
0,2
0,1
Break Point = 12.2
0
0,2
0,1
Break Point = 12.2
0
0
10
20
30
40
50
Peak/MIC ratio
* 7 failures
Preston S.L. et al., JAMA 1998
0
10
50
Peak/MIC ratio
** 5 persistent organisms
20
30
40
Pharmacokinetics of fluoroquinolones in
healthy volunteers
Drug
(dosage)
Cmax
Tmax
Half-life
AUC24
Vd
F
(g/ml)
(hrs)
(hrs)
(g/mlhr)
(l/kg)
(%)
Protein
binding
Excretion
(%)
CIPROFLOXACIN
500mg p.o. q12h
400mg i.v. q12h
750mg p.o. q12h
3.0
4.4
4.4
1.1
5-6
27.6-28.2
25.4
39.2-42.2
2.1-5
70-80
20-40
66% renal
LEVOFLOXACIN
500mg p.o. q24h
500mg i.v. q24h
5.7
6.4
1.1
6-8
47.5
54.6
1.1-1.3
99
24-38
85% renal
GATIFLOXACIN
400mg p.o. q24h
400mg i.v. q24h
4.3
4.6
1.0
7-8
34.4
35.2
1.7-2.0
93
20
80% renal
MOXIFLOXACIN
400mg p.o. q24h
400mg i.v.a
4.5
4.6
1.2
12
48.0
36.9
1.8
95
55
20% renal
F = bioavailability
a derived from single-dose studies
K.E. Pickerill et al., Pharmacotherapy, 20(4): 417-428, 2000
Quinolones: Pharmacodynamics at
NCCLS breakpoints for susceptibility
Drug
Dosage
(mg/day)
NCCLS MIC
Breakpoint
(g/ml)
Optimal
REAL
Cmax:MIC
Optimal
REAL
AUC/MIC
Cmax:MIC
AUC/MIC
CIPROFLOXACIN
800
1
10:1
4:1
100
LEVOFLOXACIN
500
2
10:1
3:1
100
28
MOXIFLOXACIN
400
2
10:1
2:1
100
24
NCCLS = National Committee for Clinical Laboratory Standards
K.E. Pickerill et al., Pharmacotherapy, 20(4): 417-428, 2000
25
AUIC vs resistance
Probability of remaining
susceptible
100
AUC > 101
75
50
AUC < 100
25
0
0
5
10
15
20
Days from initiation of therapy
J.K. Thomas, AAC, 42:521-527, 1998
The Pharmacological Contribution (I)
A. Einstein (1879-1955)
• PK-PD parameters are
suitable for generally
describing the main killing
characteristics of an antibiotic
class
• Clinicians should improve
their PK-PD knowledge to
obtain the best efficacy in the
antimicrobial treatment of
patients
The Pharmacological Contribution (II)
A. Einstein (1879-1955)
• Minimize the time that suboptimal
drug levels are present by thoughful
attention to dosing
• Choosing the right dose and dose
interval may be critical to achieving
optimal clinical responses and
preventing the emergence of
resistant pathogens
Protective clothing of doctors and others
who visit plague houses
I Batteri
• Antrace (Bacillus anthracis)
• Peste (Yersinia pestis)
• Tularemia (Francisella tularensis)
• (Botulismo, Clostridium botulinum)
Illustration from Der Pestarzt Dr. François Chicoyneau
Germanisches National Museum - Munich
Antrace
• Antropozoonosi: colpisce animali domestici e
selvaggi e può essere trasmessa all’uomo
• B anthracis, microrganismo Gram-positivo,
capsulato, aerobio, sporigeno
• Le spore resistono al calore, alla luce,
all’essiccamento; sopravvivono per lungo
tempo nel suolo
• Vengono distrutte in 10 min. a 100°C
B. anthracis
Antrace: epidemiologia
• Carbonchio umano diffuso in tutto il mondo (2000 casi/anno)
Asia, Africa, bac. Mediterraneo
• Epidemia in Zimbabwe (79-85): 10.000 casi, per lo più di
carbonchio cutaneo
• Serbatoio dell’infezione: animali infetti, erbivori (bovini, ovini,
caprini, equini, suini)
• Le spore sopravvivono nelle carogne di animali morti e sono
disseminate nel terreno
• I pascoli contaminati infettano gli erbivori
• Trasmissione all’uomo diretta (veterinari, agricoltori, pastori,
macellai, cacciatori) o tramite prodotti contaminati (lana,
cuoio, pellicce, peli, setole, ossa)
Antrace o Carbonchio
Tre diverse sindromi cliniche:
• Cutaneo
• Gastrointestinale (oro-faringeo, intestinale)
• Inalatorio
Carbonchio cutaneo
• È la forma più comune (95% dei casi)
• Inoculo delle spore sotto la pelle
• Incubazione: da ore a 7 giorni
• Piccola papulaulcera circondata da
vescicole (24-48 ore)
Carbonchio cutaneo
Carbonchio gastrointestinale
• Ingestione di carni contaminate
• Incubazione: da ore a 7 giorni
• Febbre, gastroenterite acuta, vomito, diarrea
ematica
• Escare intestinali simili alla lesione cutanea
• Progressione verso tossiemia generalizzata
• Letalità 50-100% nonostante adeguata terapia
Carbonchio inalatorio
Carbonchio inalatorio
• Inalazione di spore
• Malattia dei cernitori di lana: 18 casi negli USA
dal 1900-1978; nessun caso dopo il 1978
• Incubazione: 1- 43 giorni
• No trasmissione interumana
• Sintomi iniziali (2-5 gg.): febbre, tosse, mialgie,
malessere
• Sintomi terminali: mediastinite, setticemia,
meningite (1-2 gg.)
• Letalità 90% nonostante terapia aggressiva
Antrace inalatorio:
l’epidemia di Sverdlovsk (URSS, 1979)
• Rilascio accidentale di spore di antrace in un
laboratorio militare di microbiologia
• 79 casi di antrace inalatorio
• 68 morti
• nessun decesso tra i casi di carbonchio cutaneo
• stima WHO: Kg 50 di antrace diffuso da un aereo
su di una città di 5.000.000 di abitanti potrebbe
causare 250.000 infezioni e 100.000 morti
B. anthracis (11 campioni)
Sensibilità agli antibiotici
Antibiotico
MIC
(mg/l)
Antibiotico
MIC
(mg/l)
Ciprofloxacina
< 0.06
Imipenem
< 0.12
Doxiciclina
< 0.03
Eritromicina
1a
4
Azitromicina
2b
Cloramfenicolo
Clindamicina
< 0.5
Claritromicina
Tetraciclina
0.06
Penicillina G
< 0.06 - 0.125 c
Rifampicina
< 0.5
Amoxicillina
< 0.06
Vancomicina
1-2
a
sensibilità intermedia
sensibilità borderline
c possibile produzione di -lattamasi (inducibili)
b
0.25
Terapia e Profilassi
• Antibiotici (ciprofloxacina o doxiciclina più 1 o 2
altri farmaci tipo RFP e vancomicina o
clindamicina)
• Terapia di supporto (unità di terapia intensiva)
• Corticosteroidi per gli effetti tossina-mediati
• Precauzioni standard (no isolamento)
• Profilassi post-esposizione: ciprofloxacina o
doxiciclina per 60 giorni* (per 30 giorni se 3 dosi
di vaccino)
*le spore persistono a lungo nei tessuti polmonare e linfonodale
Vaccino per il carbonchio
• Vaccino ucciso
• Approvato da FDA per l’uso in soggetti dai 18
agli 85 anni
• Componente attiva è l’antigene protettivo
ottenuto da ceppo attenuato non capsulato
• Efficacia protettiva vs. forma cutanea, ed
inalatoria (dati su animali)
• Tre dosi: 0, 2 e 4 settimane (poi 6, 12, 18 mesi)
• Nel 30% dei casi effetti locali (flogosi)
• Nello 0,2% dei casi reazioni sistemiche
B. anthracis
Terapia
Aspetto
Posologia
Via di
somm.
e.v.
Ciprofloxacina
400 mg
BID
4 mil UI
QID
100 mg
BID
500 mg
Doxiciclina
100 mg
os
Antibiotico
INALATORIO Ciprofloxacina
Penicillina G
Doxiciclina
CUTANEO
e.v.
Durata
(gg)
60
Motivi
Possibilità di
germinazione
ritardata delle
spore
e.v.
os
Per verosimile
(7-10 teorici) rischio di
esposizione al
60
batterio in aerosol
Plague Worldwide
• Plague exists in rodent populations on every inhabited
continent except Australia
• Approximately 1,500 to 3,000 cases of human plague are
reported annually worldwide
• Worldwide, most cases of plague occur in Africa with
limited outbreaks in Asia and South America
It is caused by Y. pestis,
a Gram-negative coccobacillus
Y. pestis
Soprattutto in Africa
Clinical Syndromes
• Plague is an acute and potentially fatal bacterial
infection that affects humans and animals
• Plague usually presents as one of five principal
clinical syndromes:
-
Bubonic
Pneumonic
Septicemic
Plague meningitis
Pharyngeal
Peste bubbonica
Bioterrorism Scenario
Aerosolized Y. pestis
If Y. pestis were to be used as a bioweapon, it would be most dangerous
if released as an aerosol
An aerosol release would be expected to result in an outbreak of the
pneumonic form of plague
•Aerosolized Y. pestis would be most likely to cause the
pneumonic form of plague, which is highly lethal and
contagious
•Aerosolized Y. pestis may also cause the less common
pharyngeal plague and ocular plague
•An immediate and coordinated public health and medical
response would be required in the event of the intentional
use of plague
Incubation Period
2-4 days with range of 1-6 days.
Symptoms
Acute onset of fever, chills, malaise, and myalgias
associated with progressive lethargy.
A productive cough of copious watery mucoid sputum that
may be bloody.
Associated chest pain and increasing dyspnea.
Progression of Disease
As the disease progresses, adult respiratory distress syndrome
(ARDS) characterized by refractory pulmonary edema, may
occur.
Signs of shock, including hypotension and eventual multiorgan failure, may also occur. Without early detection and
treatment in less than 24 hours, pneumonic plague is almost
universally fatal.
Y. pestis
Terapia
Aspetto
Antibiotico
Posologia
Via di
somm.
Durata
(gg)
N. contenuto Streptomicina
di pazienti
Gentamicina
1g BID
i.m.
10
5mg/kg OD
i.m./e.v.
10
Ciprofloxacina
400mg BID
e.v.
10
Doxiciclina
100mg BID
e.v.
10
25mg/kg QID
e.v.
10
500mg BID
os
10
100mg BID
os
10
25mg/kg QID
os
10
CAF
N. elevato di Ciprofloxacina
pazienti
Doxiciclina
CAF
Tularemia
Tularemia is a potentially serious illness that
occurs naturally in many countries (Europe,
Japan, USA and former USSR). It is caused by
the bacterium Francisella tularensis, a small
Gram-negative aerobic bacillus, found in
animals (especially rodents, rabbits, and hares).
Tularemia
• Francisella tularensis is very infectious.
• A small number (10-50 or so organisms) can cause
disease. If F. tularensis were used as a weapon, the
bacteria would likely be made airborne for exposure by
inhalation.
• People who inhale an infectious aerosol would generally
experience severe respiratory illness, including lifethreatening pneumonia and systemic infection, if they are
not treated.
• The bacteria occur widely in nature and could be isolated
and grown in quantity in a laboratory, although
manufacturing an effective aerosol weapon would require
considerable sophistication.
Tularemia
• Symptoms of tularemia could include:
• sudden fever
• chills
• headaches
• diarrhea
• muscle aches
• joint pain
• dry cough
• progressive weakness
• People can also catch pneumonia and develop chest
pain, bloody sputum and can have trouble breathing
and even sometimes stop breathing.
• Symptoms usually appear 3 to 5 days after exposure to
the bacteria, but can take as long as 14 days.
Tularemia
• People can get tularemia many different ways:
•
•
•
•
being bitten by an infected tick, deerfly or other insect
handling infected animal carcasses
eating or drinking contaminated food or water
breathing in the bacteria, F. tularensis
• Tularemia is not known to be spread from person to
person.
• People who have tularemia do not need to be isolated.
People who have been exposed to the tularemia bacteria
should be treated as soon as possible. The disease can
be fatal if it is not treated with the right antibiotics.
F. tularensis
Terapia
Aspetto
Antibiotico
N. contenuto
di pazienti
Streptomicina
1g BID
Via di
somm.
i.m.
Durata
(gg)
10 - 14
Gentamicina
5mg/kg OD
i.m./e.v.
10 - 14
Ciprofloxacina*
400mg BID
e.v.
10 - 14
Doxiciclina
100mg BID
e.v.
14
25mg/kg QID
e.v.
14
Ciprofloxacina
500mg BID
os
10 - 14
Doxiciclina
100mg BID
os
14
25mg/kg QID
os
14
CAF
N. elevato di
pazienti
CAF
Posologia
* non registrata con questa indicazione, ma dimostratasi efficace
I Virus
The Sick-Ward of the hospital in Arles
• Vaiolo
• Febbri emorragiche
• Influenza aviaria e suina
Vincent Van Gogh - 1889
Vaccination at an evening reception
during a Smallpox Epidemic
Photograph – Private collection Roger-Viollet - Paris
Vaiolo
• 1980: eradicazione globale (OMS)
• l’uomo è l’unico reservoir conosciuto
• trasmissione interumana (via aerea e da
contatto)
• letalità sino al 30% nei non vaccinati
Variola major
Variola major
Vaiolo: quadro clinico
•
Prodromi (incubazione 7-17 giorni)
- inizio acuto: febbre, malessere, cefalea, dolore
alla schiena, vomito
- rash eritematoso transitorio
•
Esantema
- Inizio al volto, mani, avambracci, poi diffonde
alle gambe, al tronco in 7 giorni
- Progressione sincrona:
maculevescicolepustolecroste
- Lesioni palmo-plantari
Vaiolo: complicanze
• Encefaliti
• 1/2000 casi di variola minor
• 1/500 casi di variola major
• Cheratiti, ulcere corneali
• cecità nell’1% dei casi
• Infezione in gravidanza
• elevata letalità perinatale
• infezioni congenite
Vaccino per il vaiolo
• Virus vaccinia (correlato ai poxvirus)
• Inoculo intradermico per scarificazione
• Lesione vaccinica locale (febbre,
linfoadenopatia, cicatrice)
Complicanze della vaccinazione
anti-vaiolosa
•
•
•
•
•
•
•
•
Inoculo accidentale (cute, occhio)
vaccinia generalizzato (242 casi/milione)
encefalite post-vaccinale (2,9 casi/milione)
vaccinia fetale
eczema vaccinatum (38 casi/milione)
vaccinia necrosum (0.9 casi/milione)
vaccinazione primaria: 1 morte/milione
rivaccinazione: 0.1 morte/milione
Vaccinazione anti-vaiolosa
Complicanze
Vaccinazione anti-vaiolosa
Complicanze
Immunoglobuline anti-vaiolo
• Utilizzate per trattare gli eventi avversi della
vaccinazione
• Profilassi post-esposizione: gravide (VIG +
vaccino), eczema (VIG + vaccino); ospite
compromesso ?
• Disponibilità limitata
Trattamento dei pazienti e dei contatti
• Isolamento stretto (respiratorio, da contatto)
• notifica immediata dei casi sospetti
• identificazione dei contatti entro 17 gg. dall’inizio
dei sintomi nel caso indice
• vaccinazione immediata (primaria o
rivaccinazione) di tutti i potenziali contatti inclusi
gli operatori sanitari
• la vaccinazione entro 4 gg. dall’esposizione può
prevenire o ridurre l’entità della malattia
• osservare i contatti per 17 gg. per l’insorgenza di
febbre o rash cutaneo
Febbri emorragiche virali
La malattia ha un'altissima mortalità (50-90% dei malati)
•
•
•
Virus Ebola: identificato a metà degli anni '70
nelle regioni equatoriali del Sudan e dello
Zaire.
Ultima epidemia in Uganda con 224 decessi.
Feb 2009 in Congo con 15 morti
Presumibili serbatoi: roditori, pipistrelli,
artropodi (anche casi di contagio per contatti
con scimpanzé)
•
Virus Marburg: identificato in occasione di 4
focolai epidemici circoscritti in Germania,
Jugoslavia, Zimbabwe e Kenia.
•
Virus Lassa: Identificato nell’epidemia
verificatasi nella città di Lassa, in Nigeria, nel
1969.
Successive epidemie in Africa occidentale
subsahariana ( Nigeria ,Liberia, Guinea e
Sierra Leone).
Serbatoio il roditore Mastomys natalensis.
Mortalità del 15% nei pazienti ospedalizzati
•
•
•
Virus Ebola
Virus Lassa
E' possibile la trasmissione interumana
Il rischio per i viaggiatori nei Paesi con focolai epidemici è trascurabile
Influenza aviaria
La mappa del contagio
Dal 1997 ad oggi*
498 casi
294 morti
* Maggio 2010
Influenza aviaria
Nazioni in cui si sono avuti episodi confermati
2006
2007
2008
2009
2010
casi
115
88
44
73
30
morti
79
59
31
32
12
WHO 06-5-2010
Sopravvivenza del Virus H5N1
• Nelle feci = una settimana
• Nell’acqua a 4°C = un mese
• Alla luce solare = 48 ore
• A 70°C = 30 minuti
• A 100°C = 2 minuti
• In etere, acetone, ecc. = subito inattivato
Mercato nella regione di Guangzhou
Cina, Giugno 2005
Come combattere la pandemia da virus H5N1
Controllo stretto della pandemia
aviaria dove possibile
Sorveglianza: medici sentinella
Oseltamivir (Tamiflu®) per ritardare la diffusione
In futuro
Vaccini di nuova generazione
Chips per test rapidi (negli ambulatori dei MMG?)
Virus Bombardamento quotidiano di cifre
su contagiati e morti, ansia soprattutto per
chi viaggia, esperti divisi tra allarmisti e
scettici. C’è chi dice che il vaccino sia
indispensabile e chi invita alla prudenza:
potrebbe essere inutile o dannoso. Intanto
attorno ai timori cresce un gran business
Allarme influenza
Rischio vero o tanto rumore per nulla?
Virus dell’influenza H1N1
Vittime e contagiati*
• 429 sono finora le vittime del virus H1N1 in tutto il mondo, su
111.542 casi (0,38%)
• 119 sono i morti in Messico, su un totale di 10.262 contagiati
(1,16%)
• 60 il numero dei morti in Argentina, con 2.485 contagi 2,4%)
• 170 le vittime negli Stati Uniti, con 33.902 casi accertati (0,5%)
• 3 morti nel Regno Unito, su circa 7.447 casi
* Dati Organizzazione Mondiale della Sanità al 6 luglio 2009
Pandemic influenzae H1N1 – 2009
Report 06.07.09
Country, territory and area
Cumulative total
Newly confirmed since the
last reporting period
(03.07.09)
Cases
Deaths
Cases
Deaths
TOTAL
94512
429
4591
47
USA
33902
170
0
0
Mexico
10262
119
0
0
Canada
7983
25
0
0
United Kingdom
7447
3
0
0
Chile
7376
14
0
0
Australia
5298
10
730
1
Argentina
2485
60
898
34
Thailand
2076
7
662
4
Virus dell’influenza H1N1
• Mortalità in Messico > media per le normali influenze ha
giustificato l'allarme OMS.
• negli USA il tasso di mortalità è risultato del 1,4 per mille
(0,14%), in Canada l'1,3 per mille.
• la mortalità globale non dovrebbe superare lo 0,13%
• I tassi di mortalità non sono differenti rispetto alle
normali influenze stagionali (assolutamente lontani dai
tassi del 2% della spagnola)
• L'allarme per l'influenza suina è quindi infondato
Virus dell’influenza H1N1
Region
WHO Regional Office for Africa
WHO Regional Office for the Americas
WHO Regional Office for Eastern Mediterranean **
WHO Regional Office for Europe
Deaths*
168
At least 8361
1019
At least 4861
WHO Regional Office for South-East Asia
1798
WHO Regional Office for the Western Pacific
1829
Total*
At least 18036
*The reported number of fatal cases is an under representation of the actual numbers as many deaths are
never tested or recognized as influenza related.
**No update since 7 March 2010
Influenza pandemica da virus H1N1 quali terapie?
Terapia*: inibitori delle neuroaminidasi
Tamiflu® ROCHE (oseltamivir fosfato) CAPSULE
Relenza® GlaxoSmithKline (zanamivir)
Non usarli in profilassi
•rischio resistenza (28 ceppi resistenti ad oseltamivir)
•In pazienti immunodepressi
•Trattati a lungo con oseltamivir
•Che hanno ricevuto profilassi post-esposizione
Vaccino: diretto contro l’attuale ceppo del virus H1N1
• disponibile dal 15 Ottobre in Italia
• effetti collaterali simili al vaccino per influenza stagionale
• primavera 2010 Vaccinati circa 850.000 su
una popolazione potenziale >20 milioni
Precauzioni utili per chi viaggia
I consigli del Ministero della Salute
• Lavare regolarmente le mani con acqua e sapone
• Evitare di portarle a contatto con occhi, naso e bocca
• Coprire la bocca ed il naso con un fazzoletto quando si
tossisce o si starnutisce
• Evitare luoghi affollati e manifestazioni di massa
• Aerare regolarmente le stanze
• In caso di febbre superiore a 38°C, tosse, mal di gola,
malessere, consultare il medico
• Per informazioni chiamare il call center al numero 1500 o
consultare il sito www.ministerosalute.it