Epidemiologia, diagnosi e terapia delle
complicanze diabetiche
croniche
Pierluigi Melga
U.O. Malattie del Metabolismo e Diabetologia
DISEM – Università di Genova
Diabete Mellito:
Prevalenza stimata in Italia
OMS
Diabete
1994
2000
2010
Tipo 1
293
307
320
Tipo 2
2.602
2.721
2.840
TOTALE
2.895
3.028
3.160
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Diabete Mellito:
Prevalenza stimata nel mondo*
Diabete
1994
2000
2010
Tipo 1
12
18
24
Tipo 2
99
157
216
TOTALE
110
175
239
*x milione
OMS
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Impatto della malattia diabetica
- Nel 2025 il diabete interesserà 300 milioni di
individui nel mondo intero, un incremento del 122%
a partire dal 1990.
- Il prolungamento della vita media del paziente
diabetico porta alla comparsa nel tempo di un
maggior numero di complicanze tardive che
aumentano i costi della malattia e diminuiscono la
qualità di vita del paziente
1King
et al (1998); 2Murray et al (1996); 3IDF taskforce (1999); 4Hopkinson et al (1999)
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Diabete Mellito
Complicanze croniche
Microangiopatia
Retinopatia
Nefropatia
Neuropatia
Macroangiopatia
Coronarica
Cerebrale
Periferica
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Le complicanze croniche del diabete
Mortalità
cardiovascolare
e stroke sono da 2
a 4 volte più
Ictus
frequenti
La principale
causa di cecità
nella popolazione
adulta
Retinopatia
diabetica
Malattia
cardiovascolare
Nefropatia
diabetica
La
principale causa di
insufficienza renale
terminale
Neuropatia
diabetica
La principale causa di
amputazioni non traumatiche
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Complicanze croniche
Storia naturale
Suscettibilità individuale
fattori genetici, etnici
Iperglicemia
Fase precoce
reversibile
alterazioni
funzionali
Fase tardiva
irreversibile
alterazioni
strutturali
Fattori aggiuntivi
fumo, ipertensione, iperlipidemia, obesità
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Diabete Mellito:
Meccanismi con cui l’ iperglicemia induce
danno d’organo
 Glicazione delle proteine tissutali con
formazione di AGE
Attivazione della via dei polioli ed accumulo
di sorbitolo
Stress ossidativo
Ipossia tissutale
Attivazione dei fattori di crescita
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
La lezione dello UKPDS:
controllo migliore, meno complicanze
RIDUZIONE DEL
RISCHIO*
OGNI 1% di riduzione
dell’HbA1c
1%
Morte per diabete
-21%
Attacchi cardiaci
-14%
Complicanze microvascolari
-37%
Malattia vascolare periferica
-43%
*p <0.0001
UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-412.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Livelli di HbA1c e rischio realtivo di complicanze
microvascolari: i risultati dello studio DCCT
20
retinopatia
nefropatia
15
Rischio relativo
neuropatia
13
microalbuminuria
11
9
7
5
3
1
6
7
8
9
10
HbA1c (%)
DCCT, Diabetes Control and Complications Trial.
1. Tratto e modificato da Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.
2. DCCT. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
P. Melga -DiSEM - Univ.
3. DCCT. Diabetes. 1995;44:968-983.
Genova
11
12
MICROANGIOPATIA
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Microangiopatia
Tipo 1
Tipo 2
46%
49%
Retinopatia
diabetica
28%
40%
Neuropatia
diabetica
Nefropatia
diabetica
30%
35%
Mod. da Koivisto VA, et al. Diabetes Care 1996; 19: 689-697. Stephenson JM, et al. Diabetologia 1995; 38: 599-603.
Sjolie AK, et al. Ophthalmology 1997; 104: 252-260. Tesfaye S, et al. Diabetologia 1996; 39: 1377-1384.
Mod. da National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes Statistics–Complications of Diabetes.
(website) http://www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
RETINOPATIA DIABETICA
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
RETINOPATIA DIABETICA (RD)
La cecità è una delle complicanze più
gravi e frequenti del diabete .
La RD è la causa più frequente di nuovi
casi di cecità in Europa e nel Nord
America nei pazienti di età compresa
tra 30 e 70 anni
Nei primi 20 anni di malattia quasi tutti
i pazienti con diabete di tipo 1 e più
del 60% dei tipi 2 hanno retinopatia
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Fattori di rischio
- Durata della malattia
(Il più forte predittore per lo sviluppo e la progressione della RD)
DIABETE DI TIPO 1:
rara nei primi 3-5 anni di malattia
nelle successive 2 decadi l’ 80% sviluppano retinopatia
DIABETE DI TIPO 2:
Oltre il 20% dei soggetti presentano segni di retinopatia al
momento della diagnosi di diabete
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Fattori di rischio
- Scarso controllo glicemico
DCCT: diabete di tipo1
La terapia intensiva riduceva il rischio di retinopatia del
76% in prevenzione primaria e del 54% in prevenzione
secondaria.
UKPDS: pazienti con diabete di tipo 2
Nel gruppo in terapia intensiva si otteneva una riduzione
delle complicanze microvascolari del 25%.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Peggioramento della retinopatia
ed indici di controllo glicemico
Velocità di peggioramento della
retinopatia
HbA1c (%)
Glicemia basale (mg/dl)
Glicemia post-prandiale 2° ora (mg/dl)
16
12
8
4
0
5
7
9
11
80
120
160
200
140
180
220
260
300
(per 100 pazienti-anno)
Shichiri
M, et al. Diabetes Care 2000: 23, B21-9.
P. Melga -DiSEM - Univ.
Genova
Fattori di rischio
- Ipertensione
UKPDS:
i pazienti ipertesi con DT2 con piu’ stretto,
rispetto a quelli con meno stretto controllo
pressorio mostravano riduzione nella
progressione di RD e riduzione del rischio
di perdita dell’ acuità visiva
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Fattori di rischio
- Pubertà
- Gravidanza
- Mancanza di controlli oftalmoscopici
periodici
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Screening della retinopatia (RD)
DT1: entro 3-5aa dalla diagnosi
DT2: alla diagnosi di diabete
GRAVIDANZA: le donne con preesistente diabete
dovrebbero essere controllate prima e durante il 1°
trimestre
Follow-up
DT1 e DT2: una volta all’anno
Retinopathy in Diabetes. ADA Position Statement. Diabetes Care (Suppl.1) 2004
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
TESTS di screening e di valutazione
della Retinopatia Diabetica
- Oftalmoscopia diretta e/o indiretta
- Fotografia del fondo oculare
- Fotografia digitale
- Fluorangiografia retinica (non indicata
per lo screening e la diagnosi di RD)
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Fondo oculare normale
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Classificazione e storia naturale
della retinopatia diabetica
RD non proliferativa o
background retinopathy
Lieve
Moderata
Severa
RD proliferativa
Malattia oculare avanzata
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Mild NPDR
• Clinical Findings
–
–
–
–
Increased vascular permeability
Microaneurysms
Intraretinal hemorrhages
Clinically Significant Macular Edema (CSME) possible
• Management/Treatment
– Annual follow-up
– If CSME present: color fundus photography, fluorescein
angiography, and photocoagulation
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Moderate NPDR
• Clinical Findings
– Venous caliber changes
– Intraretinal Microvascular Abnormalities (IRMAs)
– Clinically Significant Macular Edema (CSME)
possible
• Management/Treatment
– 6-12 month follow-up without CSME
– Color fundus photography
– CSME present: color fundus photography,
fluorescein angiography, focal photocoagulation,
3-4 month follow-up
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Retinopatia diabetica semplice: fluorangiografia.
Microaneurismi sparsi ed emorragie puntiformi
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Severe/Very Severe NPDR
• Clinical Findings
–
–
–
–
Retinal ischemia
IRMAs
Extensive hemorrhage and microaneurysms
CSME possible
• Management/Treatment
–
–
–
–
3-4 month follow-up
Color fundus photography
Possible panretinal photocoagulation
CSME present: color fundus photography, fluorescein
angiography, focal photocoagulation, 3-4 month follow-up
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Retinopatia diabetica preproliferativa: fluorangiografia.
Presenza di alterazioni venose,emorragie a grappolo,anormalità
microvascolari intraretiniche, iniziali aree ischemiche
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
PDR
• Clinical Findings
– Ischemia induced neovascularization
• at the optic disk (NVD)
• elsewhere in the retina (NVE)
– Vitreous hemorrhage
– Retinal traction, tears, and detachment
– CSME possible
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Retinopatia proliferante: fluorangiografia e fotogafia del
fondo dell’occhio. Neovasi in corrispondenza del disco ottico
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
PDR, cont.
• Management/Treatment
– 2-4 month follow-up
– Color fundus photography
– Panretinal photocoagulation (3-4 month
follow-up)
– Vitrectomy
– CSME present: focal photocoagulation,
fluorescein angiography
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Prevention of Diabetic Retinopathy
• Intensive glycemic control
• Tight blood pressure control
(<130/80 mmHg)
• Comprehensive eye
examinations
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
NEFROPATIA DIABETICA
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
NEFROPATIA DIABETICA
(prevalenza)
- 20-30% dei DIABETICI di TIPO 1 e 2
Recenti dati suggeriscono che
il rischio di nefropatia è
equivalente nei due tipi di
diabete
Oltre il 40% dei nuovi casi di
Insufficienza renale cronica
(ESRD) sono dovuti al diabete
Cause principali di nuovi casi di
ESRD negli USA (1997)
Glomerulonefriti 9%
Ipertensione
25%
Cisti
2%
Altre cause
urologiche
2%
Altre cause
10%
Diabete
43%
Cause
sconosciute
9%
USRDS 1999 Renal Data Report
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Five Stages of Kidney Disease
Stage 1: Hyperfiltration, or an
increase in glomerular filtration rate
(GFR) occurs. Kidneys increase in
size.
Stage 2: Glomeruli begin to show
damage and microalbuminurea
occurs.
Stage 3: Albumin excretion rate (AER)
exceeds 200
micrograms/minute(300mg/die), and
blood levels of creatinine and ureanitrogen rise. Blood pressure may
rise during this stage.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Five Stages of Kidney Disease
(con’t.)
Stage 4: GFR decreases to less than 75 ml/min, large
amounts of protein pass into the urine, and high blood
pressure almost always occurs. Levels of creatinine and
urea-nitrogen in the blood rise further.
Stage 5: Kidney failure, or end stage renal disease
(ESRD). GFR is less than 10 ml/min. The average length
of time to progress from Stage 1 to Stage 4 kidney
disease is 17 years for a person with type 1 diabetes.
The average length of time to progress to Stage 5, kidney
failure, is 23 years.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Storia naturale della nefropatia nel diabete tipo 1
durata del diabete tipo I, anni
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
modificata, da Mogensen et al, 1983
SCREENING DELLA MICROALBUMINURIA
- Raccolte temporizzate
Notturna : 20-200 microg/min
Raccolta 24 ore: 30-300 mg/24 ore
- A/C
rapporto albuminuria/creatininuria su campioni
delle urine raccolte al risveglio mattutino:
2,5-25 mmol/l
- Alla diagnosi nei diabetici di tipo 2
- Dopo 5 anni dalla diagnosi nel diabete di tipo 1
- Dopo lo screening iniziale dovrebbe essere ripetuta una
volta all’anno
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
MAJOR RISK FACTORS FOR THE DEVELOPMENT AND
PROGRESSION OF RENAL DAMAGE IN DIABETES
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
poor glycemic control
systemic hypertension
microalbuminuria or proteinuria
early hyperfiltration and hypertrophy (?)
high duration of diabetes
genetic factors
- male sex
- family predisposition to hypertension, nephropathies
and CV disease
- ethnic predisposition
- mutations in specific candidates genes
lipid abnormalities
smoking
high intake of protein (?)
abnormalities in hemostatic parameters (?)
oligonephropathy(?)
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Peggioramento della nefropatia
ed indici di controllo glicemico
Velocità di peggioramento della
nefropatia
HbA1c (%)
Glicemia basale (mg/dl)
Glicemia post-prandiale 2° ora (mg/dl)
16
12
8
4
0
5
7
9
11
80
120
160
200
140
180
220
260
300
(per 100 pazienti-anno)
Shichiri M, et al. Diabetes Care 2000: 23, B21-9.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
How Can You Prevent Diabetic
Kidney Disease?
• Maintain blood pressure <130/80 mm/Hg
• Maintain preprandial plasma glucose 90-130 mg/dl
• Maintain postprandial plasma glucose <180 mg/dl
• Maintain A1C <7.0%
Diabetic nephropaty. ADA Position Statement DIABETES CARE, 27 (Suppl. 1),2004
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Treatment of Diabetic
Nephropathy
• Hypertension Control - Goal: lower blood
pressure to <130/80 mmHg
Antihypertensive agents
• Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors
– captopril, enalapril, lisinopril, benazepril, fosinopril,
ramipril, quinapril, perindopril, trandolapril,
moexipril
• Angiotensin receptor blocker (ARB) therapy
– candesartan cilexetil, irbesartan, losartan
potassium, telmisartan, valsartan, esprosartan
• Beta-blockers
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Treatment of Diabetic
Nephropathy (cont.)
• Glycemic Control
•
– Preprandial plasma glucose 90-130 mg/dl
– A1C <7.0%
– Peak postprandial plasma glucose <180 mg/dl
– Self-monitoring of blood glucose (SMBG)
– Medical Nutrition Therapy
Restrict dietary protein to RDA of 0.8 g/kg body
weight per day
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Raccomandazioni dell’A.D.A. per il
trattamento della Nefropatia Diabetica
- Nei pazienti con diabete di tipo 1, con micro o con macro
albuminuria, gli ACE inibitori hanno dimostrato di rallentare la
progressione della nefropatia.
- Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria,
sia gli ACE inibitori che gli ARB hanno rallentato la progressione
a macroalbuminuria
- Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 con
macroalbuminuria gli ARB hanno dimostrato di rallentare la
progressione della nefropatia
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
- Per ridurre ulteriormente la pressione in pazienti già
trattati con ACE inibitori o con ARBs o in pazienti che non
tollerano gli ACE inibitori e/o gli ARBs si possono utilizzare
i Ca-antagonisti non diidropiridinici (non-DCCBs,
nifedipina), i beta bloccanti, i diuretici.
- In presenza di nefropatia conclamata avviare
restrizione proteica di circa 0,8g/kg/day.
- In corso di trattamento con ACE inibitori o ARBs
monitorare i livelli di K serico (iperpotassiemia).
Target controllo pressorio:
P.A. ottimale:
< 130/80 mmHg
P.A. ottimale nei pz. micro- e macroalb.: < 125/75 mmHg
Diabetic nephropaty. ADA Position Statement DIABETES CARE, 27 (Suppl. 1),2004
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Treatment of End-Stage Renal
Disease (ESRD)
There are three primary treatment options
for individuals who experience ESRD:
1. Hemodialysis
2. Peritoneal Dialysis
3. Kidney Transplantation
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
NEUROPATIA DIABETICA
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Diabetic Neuropathy
 About 60-70% of people with
diabetes have mild to severe forms
of nervous system damage,
including:
 Impaired sensation or pain in the feet or
hands
 Slowed digestion of food in the stomach
 Carpal tunnel syndrome
 Other nerve problems
 More than 60% of nontraumatic
lower-limb amputations occur among
people with diabetes.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Pathogenesis of Diabetic
Neuropathy
• Metabolic factors
– High blood glucose
– Advanced glycation end products
– Sorbitol
– Abnormal blood fat levels
• Ischemia
• Nerve fiber repair mechanisms
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Risk Factors
• Glucose control
• Duration of diabetes
• Damage to blood vessels
• Mechanical injury to nerves
• Autoimmune factors
• Genetic susceptibility
• Lifestyle factors
– Smoking
– Diet
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Classification of Diabetic
Neuropathy
• Symmetric polyneuropathy
• Autonomic neuropathy
• Mononeuropathy
• Polyradiculopathy
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Screening neuropatia diabetica
(Linee guida A.D.A.)
- Polineuropatia diabetica:
alla diagnosi nel diabete di tipo 2 e dopo 5 anni dalla
diagnosi nel tipo 1.
- Neuropatia autonomica:
alla diagnosi nel diabete tipo 2 e dopo 5 anni dalla
diagnosi; esecuzione dei test di funzione
cardiovascolare.
Se lo screening é negativo ripeterlo annualmente.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Symmetric Polyneuropathy
• Affects distal lower extremities and
hands (“stocking-glove” sensory loss)
• Most common form of diabetic
neuropathy
• Symptoms/Signs
– Pain
– Paresthesia/dysesthesia
– Loss of vibratory sensation
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Complications of Polyneuropathy
•
•
•
•
Ulcers
Charcot arthropathy
Dislocation and stress fractures
Amputation
- Risk factors include:
– Peripheral neuropathy with loss of protective
sensation
– Altered biomechanics (with neuropathy)
– Evidence of increased pressure (callus)
– Peripheral vascular disease
– History of ulcers or amputation
– Severe nail pathology
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
SCREENING della POLINEUROPATIA DISTALE
SIMMETRICA
Esame clinico del piede
Riflessi achillei
Sensibilità vibratoria
Esame radiografico
Studi di conduzione nervosa
Elettromiografia
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Treatment of Symmetric
Polyneuropathy
• Glucose control
• Pain control
– Topical creams
– Anticonvulsants
– Tricyclic antidepressants
• Foot care
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Essentials of Foot Care
• Examination
– Annually for all patients
– Patients with neuropathy - visual inspection of feet at
every visit with a health care professional
• Advise patients to:
–
–
–
–
–
Use lotion to prevent dryness and cracking
File calluses with a pumice stone
Cut toenails weekly or as needed
Always wear socks and well-fitting shoes
Notify their health care provider immediately if any
foot problems occur
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Mononeuropathy
• Peripheral mononeuropathy
– Single nerve damage due to compression or
ischemia
– Occurs in wrist (carpal tunnel syndrome),
elbow, or foot (unilateral foot drop)
• Cranial mononeuropathy
– Affects the 12 pairs of nerves that are
connected with the brain and control sight,
eye movement, hearing, and taste
• Mononeuropathy multiplex
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Mononeuropathy, cont.
• Treatment
– Foot care
– Glucose control
– Pain control
Topical creams
Anticonvulsants
Tricyclic antidepressants
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Polyradiculopathy
• Lumbar polyradiculopathy (diabetic
amyotrophy)
– Thigh pain followed by muscle weakness and
atrophy
• Thoracic polyradiculopathy
– Severe pain on one or both sides of the
abdomen, possibly in a band-like pattern
• Diabetic neuropathic cachexia
– Polyradiculopathy + peripheral neuropathy
– Associated with weight loss and depression
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Polyradiculopathy, cont.
• Polyradiculopathies are diagnosed by
electromyographic (EMG) studies
• Treatment
– Foot care
– Glucose control
– Pain control
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Autonomic neuropathy
• Affects the autonomic nerves controlling
internal organs
– Peripheral
– Genitourinary
– Gastrointestinal
– Cardiovascular
• Is classified as clinical or subclinical based
on the presence or absence of symptoms
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
NEUROPATIA AUTONOMICA (NA)
Subdola, in quanto spesso asintomatica, la sua
incidenza è molto variabile (dall’ 1,6% al 20% e oltre
a seconda della popolazione esaminata e dei tests
diagnostici utilizzati).
Dal momento che la N.A. può interessare qualsiasi
apparato (cardiovascolare, gastrointestinale,
genitourinario, periferico), quando è presente la
qualità della vita peggiora e la mortalità aumenta del
25-50% entro 5-10anni.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
NEUROPATIA AUTONOMICA
CARDIOVASCOLARE
La neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN) è la
forma più studiata, e associata ad aumento di
rischio di ischemia miocardica silente e morte
improvvisa.
Test diagnostici non invasivi (HRV) :
- Breath test
- Lying to standing
- Ipotensione posturale
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Cardiovascular Autonomic
Neuropathy
• Symptoms/Signs
– Exercise intolerance
– Postural hypotension
• Treatment
– Discontinue aggravating drugs
– Change posture (make postural changes
slowly, elevate bed)
– Increase plasma volume
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Genitourinary Autonomic Neuropathy
Sign/Symptom
Treatment
Bladder dysfunction
Voluntary urination;
catheterization
Retrograde ejaculation
Antihistamine
Erectile dysfunction
Sildenafil, tadalafil
Dyspareunia
Lubricants; estrogen
creams
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Gastrointestinal Autonomic Neuropathy
• Symptoms/Signs
– Gastroparesis resulting in anorexia, nausea,
vomiting, and early satiety
– Diabetic enteropathy resulting in diarrhea and
constipation
• Treatment
– Other causes of gastroparesis or enteropathy
should first be ruled out
– Gastroparesis - Small, frequent meals,
metoclopramide, erythromycin
– Enteropathy - loperamide, antibiotics, stool
softeners or dietary fiber
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Peripheral Autonomic Dysfunction
• Contributes to the following
symptoms/signs:
– Neuropathic arthropathy (Charcot foot)
– Aching, pulsation, tightness, cramping, dry skin,
pruritus, edema, sweating abnormalities
– Weakening of the bones in the foot leading to
fractures
• Testing
– Direct microelectrode recording of postglanglionic C
fibers
– Galvanic skin responses
– Measurement of vascular responses
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Peripheral Autonomic
Dysfunction, cont.
• Treatment
– Foot care/elevate feet when sitting
– Eliminate aggravating drugs
– Reduce edema
• midodrine
• diuretics
– Support stockings
– Screen for CVD
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
MACROANGIOPATIA
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Framingham Heart Study CVD Events in Diabetics
12
10
Men
Women
8
*
*
6
*
4
2
*
*
*
*
*
0
Total
CVD
CHD
Cardiac
failure
Intermittent
claudication
†
Stroke
CVD=cardiovascular disease CHD=coronary heart disease *P<0.01 †P<0.05
Wilson PWF, Kannel WB. In: Hyperglycemia, Diabetes and Vascular Disease.
Ruderman N, et al. eds. Oxford;1992. ©Copyright 1992, American Physiological
Society. Used by permission of Oxford University Press, Inc.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Increased CHF Prevalence in Diabetics
40
0
35
0
30
0
25
0
20
0
15
0
10
0
50
0
377
Diabetic subjects
224
135
68
8
33
4
12
105
241
300
250
Control subjects
44
<45 45-54 55-64 65-7475-84 85-94 95+
Age at baseline
Nichols GA, et al. Diabetes Care. 2001:24;1614-1619.
Copyright ©2002, American Diabetes Association. Reprinted with permission.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Causes of Death in People With Diabetes
50
40
40
30
20
15
13
13
10
10
4
0
Geiss LS, et al. In: Diabetes in America. National Institutes of Health;1995.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
5
Coronary Heart Disease Risk Markersin Diabetes




Modifiable
modifiable
Elevated LDL-C
 Thrombogenic
factors
Low HDL-C
– PAI-1
Elevated blood
– Fibrinogen
pressure
– C-reactive
Elevated
protein
triglycerides
 Diet
 Tobacco smoking
 Excess alcohol
consumption
 Physical inactivity

Obesity
Pyorala K, et al. Eur Heart J. 1994;15:1300-1331.
P. Melga -DiSEM - Univ. Genova
Not

Age

Male gender

Family history
of CHD

Personal
history of
CHD
Systolic BP and CV Death in MRFIT
250
225
200
175
150
125
100
75
50
25
0
Nondiabetic (n=342,815)
Diabetic (n=5,163)
<120 120-139140-159160-179180-199 200
Systolic BP (mmHg)
MRFIT=Multiple Risk Factor Intervention Trial
Stamler J, et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.
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Incidence of MI and Microvascular Endpoints by
Mean SBP and HbA1c in UKPDS
80
40
30
Myocardi
al
infarction
20
10
Microvascular
endpoints
0
110120 130140150 160170
Mean SBP (mmHg)
Adjusted incidence
per 1000 person-years (%)
Adjusted incidence
per 1000 person-years (%)
50
60
40
Myocardi
al
infarction
20
0
Microvascular
endpoints
5 6
7 8 9 10 11
Updated mean HbA1c concentration (%
Adler AI, et al. BMJ. 2000;321:412-419.Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405-412.
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Age-Adjusted CVD Mortality by Quintile*
of Fasting Serum Triglyceride (mmol/l)
25
Men
*
Women *
20
15
10
5
0
Q1 Q2 Q3 Q4 Q5
Q1 Q2 Q3 Q4 Q5
CVD=cardiovascular disease *P<0.01 compared to Q1
Q1<1.10; Q2=1.11-1.50; Q3=1.51-2.02; Q4=2.03-2.93; Q5>2.94.
Fuller JH, et al. Diabetologia. 2001;44[suppl2]:S54-S64.Copyright ©2001, Springer-Verlag..
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Survival (all-cause mortality)
Proteinuria as a Risk Factor for Mortality in
Type 2 Diabetes
1.0
Normoalbuminuria
(n=191)
0.9
Microalbuminuria
(n=86)
0.8
0.7
Macroalbuminuria
(n=51)
0.6
0.5
0
1
2
3
4
P<0.01 normoalbuminuria vs microalbuminuria
P<0.001 normoalbuminuria vs macroalbuminuria
P<0.05 microalbuminuria vs macroalbuminuria
5
6
Years
Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309.Copyright ©1995, American Diabetes Association.
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Summary of Key Points
• The protection afforded nondiabetic women is lost in
diabetic women
• Diabetics are at increased risk for all types of fatal and
•
•
•
non-fatal cardiovascular (CV) events
There is an increasingly negative impact on CV morbidity
and mortality as the number of risk factors increases.
The risk of myocardial infarction (MI) in a diabetic without
prior MI is as great as the risk of MI in a nondiabetic with
a previous MI
Proteinuria is a potent predictor of cardiovascular risk in
diabetics, even more than in nondiabetics
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Popolazioni dell’Europa
e Nord America
Diabete
Tipo 2
10-15
volte più
frequente
Diabete
Tipo 1
Mod. da Vora JP,
Bailliere’s
Clinical
Endocrinology
and Metabolism, 13: 239-264, 1999
P. Melga
-DiSEM
- Univ.
Genova
Patogenesi delle complicanze del diabete
FASE POST-PRANDIALE
Iperglicemia
Lipidi, acidi
grassi liberi, etc.
Spike
(Variabilità)
Esposizione
“continua”
Tossicità “acuta”
Tossicità “cronica”
Lesione tissutale
Altri fattori di rischio
associati
Complicanze del diabete
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complicanze microvascolari
• Retinopatia diabetica
• Neuropatia diabetica
• Nefropatia diabetica
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Peggioramento della retinopatia, nefropatia
ed indici di controllo glicemico
Glicemia basale (mg/dl)
Velocità di
peggioramento della
nefropatia
Velocità di
peggioramento della
retinopatia
HbA1c (%)
Glicemia post-prandiale 2° ora (mg/dl)
16
12
8
4
0
5
7
9
11
5
7
9
11
80
120
160
200
140
180 220 260
300
16
12
8
4
0
80
120
160
200
140 180 220 260
300
(per 100 pazienti-anno)
Shichiri
M, et al. Diabetes Care 2000: 23, B21-9.
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Genova
IPERTENSIONE ARTERIOSA
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Prevenzione nefropatia
Target controllo glicemico
- HbA1c < 7.0% (v.n. 4-6%)
- Glicemia a digiuno o preprandiale 90-130 mg/dl
- Glicemia postprandiale < 180 mg/dl
Diabetic nephropaty. ADA Position Statement. DIABETES CARE, 27 (Suppl. 1) 2004
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Diagnostic Tests
• Assess symptoms - muscle weakness, muscle
•
cramps, prickling, numbness or pain,
vomiting, diarrhea, poor bladder control and
sexual dysfunction
Comprehensive foot exam
– Skin sensation and skin integrity
– Quantitative Sensory Testing (QST)
– X-ray
• Nerve conduction studies
• Electromyographic examination (EMG)
• Ultrasound
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Classification and Natural History
of Diabetic Retinopathy
• Mild nonproliferative
diabetic retinopathy
(NPDR)
• Moderate NPDR
• Severe NPDR
• Very Severe NPDR
• Proliferative diabetic
retinopathy (PDR)
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Increased Risk of CV Events Over 7 years
in Type 2 Diabetics
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Myocardial
Infarction
Stroke
CV Death
Nondiabetic –MI
(n=1,304)
Diabetic –MI (n=890)
P<0.001
*
Nondiabetic +MI (n=69)
Diabetic +MI (169)
P<0.001
*
P<0.001
*
-MI=no prior myocardial infarction/+MI=prior myocardial infarction
CV=cardiovascular
*For diabetes vs. no diabetes and prior MI vs. no prior MI
Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339:229234.
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