42527 MEDICINA GENETICA - C.I. (09/10)
Canale B
MALATTIA DI ALZHEIMER
Vincenzo Stanghellini (016074)
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MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)
• Malattia neurologica del gruppo delle DEMENZE
• Caratterizzata da ETEROGENEITÀ GENETICA
mutazioni in geni diversi che portano allo stesso fenotipo
DEMENZA – DEFINIZIONE
Alterazione globale e spesso irreversibile e progressiva
delle funzioni corticali più alte includenti:
1.
apprendimento di abilità percettivo-motorie
2.
corretto uso di abilità sociali
3.
controllo
delle
reazioni
emotive
senza
evidente
ottundimento della coscienza
Royal College of Physicians 1981
AD - CLASSIFICAZIONE
FORME DI ALZHEIMER

Sporadico (75%)  insorgenza tardiva (> 65 anni),
malattia multifattoriale

Familiare (25%)  insorgenza precoce (< 65 anni)
malattia autosomica dominante
ALZHEIMER FAMILIARE

ad esordio precoce (<65 aa)  APP, PS-1, PS-2

ad esordio tardivo
(>65 aa)  APO E
AD - EPIDEMIOLOGIA
Individui affetti
>4.000.000
>1.000.000
Costi/anno
50.000.000.000 USD
10.000.000.000 EURO
Prevalenza
 >40anni
> 2/3 delle demenze >60 anni
10% >70 anni
AD - SEDI CEREBRALI COINVOLTE
• Gangli della base
Neuroni contenenti acetilcolina, importante per
l’acquisizione della memoria e l’apprendimento
• Ippocampo
Essenziale per la conservazione della memoria
• Corteccia cerebrale
Formazione del pensiero e del linguaggio
AD - CARATTERISTICHE CLINICHE
• Fasi precoci della malattia (ippocampo)
Progressiva perdita della memoria recente e della
capacità di svolgere compiti routinari
• Coinvolgimento della corteccia cerebrale:
Impoverimento del ragionamento, esplosioni
emotive, alterazione del linguaggio
• Morte di numerosi neuroni:
Alterazioni del comportamento (agitazione)
• Fasi finali:
Incapacità di riconoscere le facce e di comunicare,
perdita di controllo degli sfinteri anale e vescicale
• Tempo medio dalla diagnosi alla morte: 4-8 anni
sebbene la malattia talora possa durare > 20 anni
AD - DIAGNOSI
Diagnosi certa
• Caratteristiche anatomo-patologiche (biopsia / autopsia)
placche neuritiche “senili” e ammassi fibrillari in ippocampo,
corteccia temporale, nuclei della base
Diagnosi possibile o probabile
• Caratteristiche cliniche: deterioramento progressivo
• Laboratoristiche / strumentali: esami di laboratorio nella
norma; alterazioni precoci metaboliche nella corteccia parietale
alla PET; atrofia dell’ippocampo nelle fasi avanzate alla RMN
MALATTIA DI ALZHEIMER
• riduzione del flusso di sangue
• assottigliamento dei tessuti
• riduzione della massa
• anomalo utilizzo del glucosio
• Risonanza magnetica nucleare (RM)
• Tomografia computerizzata (TC)
• TC a emissione di fotone singolo (SPECT)
• Tomografia a emissione di positroni (PET)
AD - CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE
Principali tipi di lesione istologica
• Placche amiloidi (extra-neuronali)
• Degenerazione neurofibrillare (intra-neuronale)
AD - CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE 1
• Placche senili o placche neuritiche
Strutture di forma sferoidale, costituite da un
deposito
centrale
di
amiloide,
circondato
da
materiale granulare e filamentoso rappresentato da
neuriti rigonfi ed espansioni dendritiche, frammisti a
processi
gliali
e
cellule
microgliali.
La
composizione e la configurazione delle placche
senili variano a seconda del loro stadio di sviluppo.
La sostanza amiloide, componente essenziale delle placche senili, è principalmente
composta da una proteina ( A4) che deriva dalla proteolisi di un precursore di
maggiori dimensioni (Amyloid Protein Precursor - APP).
AD - CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE 2
• Degenerazione neurofibrillare (grovigli neurofibrillari)
Masse di filamenti abnormi di forma globosa o a
fiamma, situate a livello del citoplasma perinucleare,
che spesso si estendono sino ai dendriti apicali; al
microscopio ottico presentano una struttura fibrillare
AD - FATTORI DI RISCHIO
• non genetici

potenzialmente modificabili
• genetici

non modificabili
AD - VALUTAZIONE DEL RISCHIO NON GENETICO

FATTORI DI RISCHIO VASCOLARI:

ipertensione sistolica >160 mmHg

colesterolo sierico > 6.5 mmol/L

FATTORI DI RISCHIO DOVUTI ALLO STILE DI VITA:

fumo di tabacco

scarsa attività fisica

nessuno / eccessivo consumo di alcool

traumatismi cranici

FATTORI DI RISCHIO SOCIO-DEMOGRAFICI:

età avanzata

sesso femminile

periodo di istruzione < 15 anni

lavoro che espone a tossine ambientali (es. metalli pesanti)

ALTRI FATTORI:

infezioni virali

depressione

PAN (anamnestica)

ipertiroidismo

familiarità per s. di Down
AD - CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA
• 75% forme sporadiche
• 25 % forme familiari
• Forme precoci familiari (AD1 - APP, AD3 - PSEN1, AD4 - PSEN2): < 65 aa
• Forma tardiva familiare (AD2 - APOE): > 65 aa
AD FAMILIARE - GENI COINVOLTI
•
Gene della proteina amiloide (APP) - Cr21 - AD1
Mutazioni rare (20 famiglie nel mondo); esordio precoce (35-50 aa)
•
Gene della apolipoproteina E (APOE) Cr19 - AD2
Associato anche a forme sporadiche esordio tardivo (>65 aa)
•
Gene della presenilina 1 (PSEN1) Cr14 - AD3
> 50 mutazioni identificate; causa genetica più comune di MA familiare
ad esordio precoce (28-60 aa); forma grave
•
Gene della presenilina 2 (PSEN2) Cr 1 - AD4
Esordio meno precoce, andamento meno grave rispetto a PSEN1
AD - MUTAZIONE DEL GENE APP (amyloid precursor protein)
mutazione
APP
Cr21
Codifica per APP
(recettore tipo G)
 adesione cellulare, crescita
sinaptica, riparazione neurale
Incapacità di formare l’intera proteina APP
Formazione di peptidi A più corti
Amiloide A,
Deposizione della proteina amiloide
nelle placche extratraneuronali
+ APOE, proteoglicani, anti-chimotripsina
Morte dei neuroni interessati
AD ad esordio precoce
Emorragie cerebrali secondarie ad amiloidosi vascolare
AD FAMILIARE AD ESORDIO PRECOCE
β-APP = amyloid beta precursor protein
recettore tipo G   adesione cellulare, crescita sinaptica, riparazione neurale

AD1 mutazioni di β-APP (chr 21)   catab. ad opera di -secretasi

AD3, AD4 mutazioni di PSEN-1 (chr 14) e PSEN-2 (chr 1)   attività di γ-secretasi
 produzione aggregati insolubili prot. β-amiloide (Aβ)  (placche senili)
CMAJ, 2008;78:548–556
SECRETASI E AMYLOID  PRECURSOR PROTEIN (APP)
Walter et al. Current Opinion in Neurobiology 2001, 11:585–590
EVIDENZE A FAVORE DEL RUOLO DEL GENE APP COME SEDE DELLE
MUTAZIONI RESPONSABILI DI AD
•
A4 (A peptide di 42 AA - prodotto di clivaggio proteolitico di APP):
principale componente della placca amiloidotica neuronale caratteristica
della AD
•
Sede del gene per AD: Cr 21 da studi di linkage genetico
•
I pazienti con trisomia 21 (doppia coppia del gene APP): AD entro i 40 aa
•
Mutazioni del gene APP identificate in pazienti con emorragie cerebrali
ereditarie ed amiloidosi vascolare (abbondante deposito perivasale di A;
sporadiche placche diffuse a tutto il parenchima cerebrale)
Preseniline

Famiglia di proteine di transmemembrana che
svolgono funzioni di proteasi (γ-secretasi)

PSEN 1 (cr. 14) molto simile a PSEN 2 (cr. 1)

Codificano per Pr simili probabilmente costituite da 7
domini di transmembrana (anche se studi recenti
avrebbero dimostrato la presenza di 8 domini)

Mutazioni missenso  produzione di A4 con 42 AA
AD - GENI PRESENILINI
• Gene presenilino 1 (PS-1)
Localizzato sul cromosoma 14
Codifica per una proteina denominata S182
Mutazione: trasmissione autosomica dominante
Demenza a esordio precoce (45 anni < < 55 anni)
Andamento molto rapido con morte in pochi anni
Mutazioni identificate in numerose famiglie
AD - GENI PRESENILINI
• Gene presenilino 2 (PS-2)
Localizzato sul cromosoma 1
Codifica per una proteina chiamata STM2
Mutazioni ad esordio precoce, ma meno di PS-1 (media 53 anni)
Andamento un po’ meno grave (sopravvivenza media 11 anni)
Mutazioni identificate per la prima volta in una famiglia americana
di origini germaniche del Volga e successivamente in una
famiglia di Firenze.
Apolipoproteina E (APOE, cr 19)
Late - Onset



Proteina plasmatica di 299 aa coinvolta nel
trasporto del colesterolo
Lega la proteina β4-amiloide
Esistono 3 isoforme → ε2, ε3, ε4
ε2 158
Arg – Cys

ε3
wild-type

ε4 112
Cys – Arg

AD FAMILIARE AD ESORDIO TARDIVO
APOE (chr 19)

allele ε4 aumenta il rischio di Alzheimer
allele ε2 diminuisce il rischio di Alzheimer
Rischio di Alzheimer legato al genotipo di APO E
CMAJ, 2008;78:548–556
AD - GENE APOE
L’acquisizione con il patrimonio genetico dell’allele 4 del gene APOE 
1. rischio di sviluppare AD nelle sue forme sia precoce che tardiva
2.  dell’età di insorgenza della forma tardiva di MA
Non è ancora chiaro se l’allele 4 del gene APOE è sufficiente di per sé a
determinare la malattia e, a differenza delle mutazioni missenso nei geni APP,
PS1 e PS2, la sua scoperta in soggetti presintomatici è di significato incerto.
La scoperta dell’allele 4 del gene APOE in un soggetto con un quadro clinico
compatibile con AD può avere utilità clinica ancillare
AD - GENE APOE  DEPOSITI AMILOIDOSICI EXTRA-CELLULARI
E NEUROFILAMENTI INTRANEURONALI (NFTi)
1. differenti alleli APOE potrebbero esercitare i loro diversi effetti
influenzando in modi diversi il metabolismo lipidico e/o la
riparazione neuronale
2. ε4  forte avidità di legame per A   clearance
3. Proteina  in presenza di ε4 agisce più liberamente alla formazione
dei neurofilamenti
Proteine Tau (cr 17q21)
•
MAPS (microtubule-associate proteins): proteine (6 isoforme 352-441 AA)
altamente solubili associate ai microtubuli neuronali (soprattutto SNC - in
porzioni distali di assoni x trasporto intracellulare di messaggeri molecolari)
•
Interagiscono con tubulina  sintesi / stabilizzazione dei microtubuli
•
Fosforilazione di Ser262 o Ser214  precipitati insolubili  separazione dai
microtubuli accumulo sotto forma di microfilamenti e  funzione
•
Localizzazione coincide con le zone di danno neuronale ed è associata con
la presenza dell’allele 4 della apolipoproteina E (APOE).
MECCANISMI PATOGENETICI DI AD
FORMA SPORADICA
Fattori ambientali
Predisposizione genetica
 produzione o
 clearance di Aβ
FORMA FAMILIARE
Oligomerizzazione ed
iniziali depositi di Aβ 42
Alterate funzioni sinaptiche
Mutazione di β-APP
 produzione di Aβ
 rapporto Aβ 42/40
Risposta infiammatoria e formazione delle placche amilodosiche
Progressivo danno di sinapsi e assoni
Alterazione dell’omeostasi neuronale e stress ossidativo
Alterata oligomerizzazione ed iperfosforilazione di tau
Diffusione del danno neuronale, morte cellulare + deficit di neurotrasmettitori
Demenza e neurodegenerazione