AGGIORNAMENTO DELLE LINEE GUIDA
SULL’ASMA BRONCHIALE
Modena, 29-30 Ottobre 2004
Infezioni Virali e Asma
Alberto Papi
Centro di Ricerca su Asma e BPCO
Università di Ferrara
Infezioni Virali e Asma
• Virus respiratori
• Infezioni virali e asma: fattore di rischio o
fattore protettivo?
– Meccanismi
• Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche
– Meccanismi
• Conclusioni
Infezioni Virali e Asma
• Virus respiratori
• Infezioni virali e asma: fattore di rischio o
fattore protettivo?
– Meccanismi
• Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche
– Meccanismi
• Conclusioni
Virus Respiratori
• rhinoviruses
• enteroviruses
• influenza viruses A & B
• coronaviruses
• parainfluenza viruses
• respiratory syncytial virus
• adenoviruses
Metodi di isolamento
• Colture virali
• Sierologia
• Ricerca dell’antigene (immunofluorescenza,
emagglutinazione…)
• PCR e metodologie correlate
Infezioni Virali e Asma
• Virus respiratori
• Infezioni virali e asma: fattore di rischio o
fattore protettivo?
– Meccanismi
• Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche
– Meccanismi
Do infections early in life
protect? - epidemiology
• Children from large families/lower birth
order at reduced risk of developing:
• hay fever
» Strachan. BMJ 1989;299:1259
» Strachan et al. Arch Dis Child 1996;74:422
» Jarvis et al. Clin Exp Allergy 1997;27:240
• eczema
» Strachan. BMJ 1989;299:1259
• allergen sensitisation
» von Mutius et al. BMJ 1994;308:692
» Strachan et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:6
» Jarvis et al. Clin Exp Allergy 1997;27:240
Role of daycare in infancy
• Daycare attendance and >2 siblings
increases risk of wheeze early in life, but
decreases later risk
Ball et al NEJM 2000; 343:538-543
Respiratory infections in infancy
and development of asthma
• More than 2 episodes of “common cold”
before age 1yr decreases risk of asthma by
age 7 by ~50%
• Other viral infections eg herpes, varicella,
measles also protect
• Reported LRI infection with wheeze before
age 1yr increases risk of asthma
Illi S et al BMJ 2001;322:390
Respiratory infections in infancy
and development of asthma
• More than 2 episodes of “common cold”
before age 1yr decreases risk of asthma by
age 7 by ~50%
• Other viral infections eg herpes, varicella,
measles also protect
• Reported LRI infection with wheeze before
age 1yr increases risk of asthma
Illi S et al BMJ 2001;322:390
VRIs/RSV bronchiolitis and
wheezing later in life
RSV bronchiolitis is associated
with later wheezing - prospective
study
• 47 hospitalised RSV bronchiolitis cases
• 2 controls each, matched for age, gender,
area of residence, also recruited during RSV
epidemic
• Follow up at 1, 3 and 7 yrs
– controlled for: FH atopy/asthma, gender,
smoking, pets, breast feeding, birth wt, sibs
Sigurs et al, AJRCCM 2000;161:1501-7
Occurrence of current wheezing
and asthma diagnosis
40
% of group
35
30
25
1yr
3yrs
7 yrs
20
15
10
5
0
Bronchiolitis
Controls
Any wheezing
Bronchiolitis
Controls
Asthma
Sigurs et al, AJRCCM 2000;161:1501-7
Occurrence of current allergic
sensitisation
35
% of group
30
25
20
3yrs
7 yrs
15
10
5
0
Bronchiolitis
Controls
SPT
Bronchiolitis
Controls
Phadiatop
Sigurs et al, AJRCCM 2000;161:1501-7
Deficient type 1 immune
response in RSV bronchiolitis
•
•
•
•
Birth cohort study through first winter
Proven RSV infections
Nasal lavage day 1-2 & 5-7, PBMCs day 5-7
Divided clinically into URTI alone, or bronchiolitis
IL-4/IFN-g
0.07
0.008
IL-10/IL-12
IL-4/IFN-g
0,07
50
0,06
40
0,05
30
0,04
0,03
0,02
20
P=0.01
10
0,01
0
P=0.01
URTI
Bronchiolitis
0
URTI
Bronchiolitis
Legg et al, AJRCCM 2003
Bronchiolitics cleared virus less
rapidly
100000
F protein Gene Copies
4/19 rose
6/9 rose
10000
1000
100
10
1
0
Day 1-2
Day 5-7
URTI
Day 1-2
Day 5-7
Bronchiolitis
VRIs/bronchiolitis and wheeze
later in life
• Deficient type 1 immunity in RSV
bronchiolitis
• Associated with impaired virus clearance
• RSV infection not likely to be a cause as
deficiency already present on days 1-2
• Genetic susceptibility and early life
environmental factors likely explanation
• Association also true for other VRIs?
RSV in early life and risk of
wheeze to age 13
• Tucson Children’s respiratory study
– followed to 3 years of age
– seen by paediatrician when signs/symptoms of
lower respiratory tract illness
• cough, wheezing, hoarseness, stridor, SOB
• NP and throat swabs taken
• culture and IMF
Stein R et al Lancet 1999;354:541-45
RSV an independent risk factor?
LRTI before 3yr
Frequent wheeze after 3 yr
Age 6
Age 8
Age 11
Age 13
RSV (n=110)
4.3 [2.2-8.7]*** 1.9 [0.9-4.2]
2.4 [1.3-4.6]** 1.4 [0.7-2.6]
Paraflu (n=38)
2.4 [0.8-7.4]
0.4 [0.1-2.2]
2.3 [0.6-4.2]
1.3 [0.5-3.5]
Other agents (n=32)
2.9 [1.1-7.8]*
1.3 [0.4-4.4]
1.0 [0.3-3.2]
3.1 [1.3-7.6]**
Negative tests (n=72)
1.9 [0.8-4.5]
2.3 [1.0-5.2]* 2.0 [0.9-4.6]
2.1 [1.0-4.3]*
None (n=189)
1.0
1.0
1.0
1.0
Adjusted for sex, maternal education, FH asthma, SPT @ yr 6, birth weight, current
maternal smoking
Stein R et al Lancet 1999;354:541-45
Infezioni Virali e Asma
• Virus respiratori
• Infezioni virali e asma: fattore di rischio o
fattore protettivo?
– Meccanismi
• Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche
– Meccanismi
Il paradosso infezioni virali & virus
• Bronchiolite da RSV nei primi anni di vita
sono marcatori del deficit immunitario di tipo
1 (ritardo switch Th1 in famiglie di atopici) e
sono quindi associate ad un maggior rischio di
insorgenza di asma nel corso degli anni.
• Le misure che riflettono un incremento
generale del carico di patologie infettive
(family size, affidamento ad asili nido)
identificano quei bambini il cui sistema
immunitario si svilupperà positivamente con
risposte di tipo Th1 (LPS e mRNA virali
inducono risposte Th1 via IL-12 prodotta da
APC)
Th2
Th1
Th1
Th2
Infezioni Virali e Asma
• Virus respiratori
• Infezioni virali e asma: fattore di rischio o
fattore protettivo?
– Meccanismi
• Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche
– Meccanismi
Riacutizzazioni asmatiche
• Scarso controllo della
malattia
• Fattori ambientali
–
–
–
–
–
–
–
Infezioni virali
Allergeni
Inquinamento
Infezioni batteriche
Stress
Esercizio fisico
Esposizione professionale
Riacutizzazioni asmatiche e Virus
Positive virus detection
No virus detected
Children
Adults
15%
40%
60%
85%
Johnston BMJ 1995;310:1225
Corne, Lancet 2002
Rhinovirus in più del 60% dei casi.
OR for asthma admission
Sinergismo tra Virus e Allergia
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
**
*
Sensitised + - - + - + +
Exposed - + - - + + +
Virus
- - + + + - +
(Green, Custovic, Johnston, Woodcock et al. BMJ 2002)
Infezioni Virali e Asma
•
Virus respiratori
•
Infezioni virali e asma: fattore di rischio o
fattore protettivo?
–
•
Meccanismi
Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche
–
Meccanismi
a)
b)
c)
d)
Funzionalità respiratoria
Immunologia
Infiammazione
Biologia molecolare
Infezioni sperimentali:
localizzazione del RV nei bronchi
• Il Rhinovirus infetta le basse vie aeree
Papadopoulos NG, Papi A, Johnston SL J Infect Dis 2000
Meccanismi: Funzione
• RV infection increases airway reactivity and predisposes to
develop late asthmatic reaction after antigen challenge
(Lemanske, J Clin Invest 1989)
• RV infection increases the severity of immediate and late
allergic responses after segmental antigen
bronchoprovocation
(Calhoun, J Clin Invest 1994)
• FEV1 decreased significantly after Rv16 infections
(Grunberg, AJRCCM 1999).
Meccanismi: Immunologia
Th2 cells
T cells
Dendritic
cells
Eosinophils
Basophils
Th1 cells
Macrophages
Neutrophils
• In vitro:
– A defective type 1 response to rhinovirus in atopic
asthma. (Papadopoulos, Papi, Johnston et al. Thorax 2002)
• In vivo:
– RV infection in atopic subjects is associated to low
Th1/Th2 antiviral responses (Gern 2000 AJRCCM)
Meccanismi: Infiammazione
IL-8, Groa
GM-CSF, Eotaxin,
RANTES, MIP-1a
Neutrophils
activation
chemotaxis
Eosinophils
survival,
chemotaxis
IL-1b, MIP-1a,
MCP-1, TNFa
Macrophages
virus
IFNa / b, MIP-1a
RANTES, IL-6
MHC I, ICAM1,VCAM-1 IFNa / b
NK cells
activation
T lymphocytes
activation,
chemotaxis
Meccanismi: Infiammazione
• In pazienti asmatici le infezioni
da RV inducono una
infiammazione eosinofilica
prolungata a livello della
mucosa bronchiale
(Fraenkel et al. AJRCCM 1995)
• Aumentati livelli di proteina
cationica degli eosinofili sono
presenti nello sputo di soggetti
con infezione da RV
(Grunberg et al. AJRCCM 1997)
Infiammazione: Molecole di Adesione
• L’espressione di ICAM-1 è
aumentata sull’epitelio
bronchiale di pazienti
asmatici
(Bentley et al. JACI 1993)
(Vignola, Am Rev Respir Dis 1993)
L’espressione di ICAM-1
sull’epitelio bronchiale
aumenta dopo challenge
specifico
Infiammazione: Molecole di Adesione
• ICAM-1 è il recettore cellulare del 90% dei RV
• RV aumenta l’espressione di ICAM-1
Papi, Johnston J Biol Chem 1999
Grunberg, et al Clin Exp Allergy 2000
Meccanismi: Biologia Molecolare
Rhinovirus
ICAM-1
x
I-kB degradation
NF-kB
Oxidant formation
NF-kB
xReducing agents
(Papi A. et al. J Infect Dis 2000)
(Papi A. et al. FASEB J 2002)
Infezioni Virali e Asma
•
Virus respiratori
•
Infezioni virali e asma: fattore di rischio o
fattore protettivo?
–
•
Meccanismi
Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche
–
Meccanismi
a)
b)
c)
d)
Funzionalità respiratoria
Immunologia
Infiammazione
Biologia molecolare – infettività.
AGGIORNAMENTO DELLE LINEE GUIDA SULL’ASMA BRONCHIALE
Modena, 29-30 ottobre 2004
Infezioni virali ed asma
- Ruolo “paradosso” nella
insorgenza della malattia
- Trigger delle riacutizzazioni
- Meccanismi patogenetici e
possibili target
farmacologici
Conclusions