La vaccinazione come prevenzione
primaria delle patologie correlate
all’infezione da HPV
Cristina Giambi – Istituto Superiore di Sanità
Torino, 20 Giugno 2008
Contenuti della presentazione
I vaccini contro l’HPV: efficacia,
immunogenicità e sicurezza.
Le strategie vaccinali: criteri e scelte
in Italia e all’estero.
Le attività di ricerca in corso.
Composizione vaccini HPV
particelle simil-virali (VLP “Virus-like
Particles”)
+
Adiuvanti
Vaccini preventivi contro l’HPV
• Gardasil (Merck)
• Vaccino quadrivalente (tipi 16/18/6/11)
• Somministrato in 3 dosi IM (0, 2 e 6 mesi)
• Adiuvante: alluminio
• autorizzato per l’uso (FDA, EMEA) registrato in Italia
• Cervarix (GlaxoSmithKline)
• Vaccino bivalente (tipi 16/18)
• Somministrato in 3 dosi IM (0, 1 e 6 mesi)
• Adiuvante: AS04 (Al(OH)3 + + MPL®)
• autorizzato per l’uso (EMEA) registrato in Italia
Come si valuta l’efficacia dei vaccini contro
l’HPV?
Endpoint clinici:
CIN1
CIN 2-3 HPV+
carcinoma della cervice
Endpoint virologici:
infezione incidente
Infezione persistente
presenza di genotipi specifici nelle lesioni cliniche
Endpoint immunologici
tassi di sieroconversione
medie geometriche dei titoli anticorpali
GARDASIL: Indicazioni terapeutiche/1
prevenzione:
1. della displasia di alto grado del collo dell’utero
(CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell’utero HPV
6, 11, 16 e 18 correlati.
2. delle lesioni displastiche di alto grado della vulva
(VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati.
3. delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati)
HPV 6, 11, 16 e 18 correlati.
Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006
GARDASIL: Indicazioni terapeutiche/2
L’indicazione è basata sulla dimostrazione di:
 efficacia e immunogenicità di Gardasil in donne
adulte di età compresa tra 16 e 26 anni
 immunogenicità in bambini ed adolescenti di età
compresa tra 9 e 15 anni.
L’efficacia protettiva non è stata valutata nei maschi
Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006
CERVARIX: Indicazioni terapeutiche/1
prevenzione:
• della neoplasia intraepiteliale della
cervice uterina di grado elevato (CIN
2/3) e del cancro della cervice uterina
legato causalmente all’ HPV 16 e 18.
Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007
CERVARIX : Indicazioni terapeutiche/2
L’indicazione è basata sulla dimostrazione di:
 efficacia e immunogenicità di Cervarix in
donne adulte di età compresa tra 15 e 25 anni
 immunogenicità in bambini ed adolescenti di
età compresa tra 10 e 25 anni.
Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007
GARDASIL - POPOLAZIONI UTILIZZATE PER LE
ANALISI DEGLI STUDI DI EFFICACIA
Popolazione Per Protocollo (PPE Per Protocol Efficacy)
(tutti gli studi 87% delle donne partecipanti):
• Somministrazione di 3 dosi entro 1 anno
dall’arruolamento
• naive (negativi alla PCR e sieronegativi) a HPV
6,11,16,18 all’arruolamento e fino ad 1 mese dopo
la terza dose (7°mese)
• assenza di violazioni maggiori dal protocollo
• Efficacia misurata a partire dalla visita al 7° mese
Fonte: NEJM; May 2007
Popolazione Intention to treat population
(ITT, tutte le partecipanti)
• Somministrazione di almeno 1 dose di vaccino
• Tutte le donne inizialmente randomizzate
• Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la 1°
dose
• Efficacia valutata anche per le lesioni di alto
grado causate da tipi di HPV non contenuti nel
vaccino.
Fonte: NEJM; May 2007
EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE PPE – analisi
combinata di 4 Trial con follow-up a 2.5 e 3.5 anni
Endpoints
Gruppo vaccino
(N=10.291)
soggetti N. casi
Lesioni associate
con HPV 16 o 18
Gruppo Placebo
(N= 10.292)
soggetti N. casi
Efficacia vaccino
%
(95% CI)
8579
1
8550
85
99 (93-100)
CIN 2
8579
0
8550
56
100 (93-100)
CIN 3
8579
1
8550
51
98 (89-100)
Adeno-ca in situ
8579
0
8550
7
100 (31-100)
HPV 16
7455
1
7265
73
99 (92-100)
HPV 18
7450
0
7381
18
100 (78-100)
Tipo di lesioni
Tipo di HPV
Fonte: Lancet; June 2007
EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE INTENTION TO
TREAT
analisi combinata di 4 Trial con follow-up a 2.5 e 3.5
anni
Endpoints
Gruppo vaccino
(N=10.291)
soggetti N. casi
Lesioni associate
con HPV 16 o 18
Gruppo Placebo
(N= 10.292)
soggetti N. casi
Efficacia vaccino
%
(95% CI)
10291
142
10292
255
44 (31-55)
CIN 2
10291
82
10292
163
50 (34-62)
CIN 3
10291
99
10292
162
39 (21-53)
Adenoca in situ
10291
6
10292
13
54 (< 0-86)
HPV 16
10291
134
10292
232
42 (28-54)
HPV 18
10291
8
10292
42
81 (59-92)
Tipo di lesioni
Tipo di HPV
Fonte: Lancet; June 2007
EFFICACIA (%) DI GARDASIL SULLE LESIONI
ASSOCIATE A HPV 16 o 18 follow-up a 4 anni
STUDIO FUTURE II
Lesioni associate
con HPV 16 o 18
100
CIN 2
98% 100% 97% 100%
CIN 3
Adenoca
in situ
HPV 16
HPV 18
97% 100%
79%
57%
50
44%
45%
42%
28%
0
Per protocol population
Fonte: modificata da NEJM 2007
Intention to treat population
Efficacia del Gardasil per lesioni associate con
qualunque tipo di HPV (intention to treat e per protocol
popoulation) - FUTURE II
Gruppo vaccino
(N=6087)
soggetti N. casi
Gruppo Placebo
(N= 6080)
soggetti N. casi
Efficacia vaccino
%
(95% CI)
Lesioni associate con ogni
tipo di HPV – Intention to
treat population
6087
219
6080
266
17 (1-31)
Lesioni associate con ogni
tipo di HPV – Per protocol
population
4693
95
4703
130
27 (4-44)
Fonte: NEJM 2007
Cervarix: Valutazione di efficacia
Analisi pre-specificata (circa l’80% dei soggetti
arruolati)
• Donne
– negative per HPV 16,18 sia alla PCR che alla
ricerca degli anticorpi specifici, prima di
iniziare il ciclo vaccinale, e fino ad 1 mese
dopo la terza dose
– almeno una dose di vaccino
– citologia negativa all’arruolamento
– assenza di violazioni maggiori dal protocollo
Fonte: Lancet; June 2007
EFFICACIA DEL CERVARIX NELLA PREVENZIONE
DEL CIN2+ E DELL’NFEZIONE PERSISTENTE HPV 16/18+
A 15 MESI DI FOLLOW-UP DALL’ULTIMA DOSE DEL VACCINO
Endpoints
Gruppo vaccino
(N=7.778)
soggetti N. casi
Gruppo Placebo
(N= 7.838)
soggetti N. casi
Efficacia vaccino
%
(95% CI)
Cin 2+
HPV 16 e/o 18
7788
2
7838
21
90,4 (53-99)
HPV 16
6701
1
6717
15
93,3 (47-100)
HPV 18
7221
1
7258
6
83,3 (<0 -100)
Infezione persistente a 12 mesi
HPV 16 e/o 18
HPV 16
HPV 18
3386
2945
3143
11
7
4
3437
2972
3190
46
35
12
75,9 (48-90)
79,9 (48-94)
66,2 (<0 -94)
Altri Hpv oncogeni
3611
100
3632
137
27,1 (0.5-46.8)
Hpv oncogeni
3611
112
3632
180
38,2 (18-53,7)
Fonte: Paavonen Lancet; June 2007
Gardasil e Cervarix: stime di efficacia
Numero
partecipanti
Tipo
vaccin
o
Età
vaccin Non
ate
vaccin
ate
Quadri- 16valente 26
*
ann
i
Bi15valente 25
**
ann
i
10.291 10.292
3 anni
7.788
15 mesi
7.838
% efficacia (IC 95%)
Followup
medio
*Adattato da Ault, 2007
PP
E
ITT
99
(93100
)
-
44
(3155)
-
ITT,
Pretutti i specifi
tipi di cata
HPV
18
(7-29)
-
90
(53-99)
Post
hoc
-
100
(74100)
** Adattato da Paavonen, 2007
Cervarix: Valutazione di efficacia
Analisi post-hoc
•In caso di lesione CIN 2+ con infezione da più
tipi di HPV:
–sono stati valutati i tipi di HPV presenti al
momento della diagnosi di CIN 2+, e quelli
eventualmente presenti in precedenti
prelievi.
–le lesioni CIN 2+ sono state attribuite al tipo
di HPV presente nei prelievi precedenti la
diagnosi.
Fonte: Lancet; June 2007
Risposta immune all’infezione naturale da
HPV
 L’infezione da HPV non produce viremia
 Gli HPV che infettano le mucose genitali non causano una
risposta immune consistente.
 A seguito di una infezione naturale solo il 50-60% delle
donne sviluppa anticorpi serici.
 La protezione e la durata dell’immunogenicità a seguito di
un’infezione naturale non sono note. Si pensa che
reinfezioni con lo stesso genotipo siano possibili.
 l’infezione persiste più a lungo nei soggetti immunodepressi.
Risposta immune alla vaccinazione contro
l’HPV
 I meccanismi di protezione dei vaccini HPV sono
poco conosciuti, l’attività cruciale per la protezione
sembrano essere gli alti livelli di IgG neutralizzanti.
 I vaccini contro l’HPV inducono una risposta
anticorpale nella quasi totalità dei soggetti vaccinati
 I livelli anticorpali a seguito della vaccinazione sono
più elevati rispetto a quelli indotti dall’infezione
naturale, in tutte le classi di età prese in esame, e
sono maggiori nei giovani (<15 anni).
 Il livello anticorpale minimo per la protezione è
sconosciuto
END POINT IMMUNOLOGICI PRIMARI
 Media geometrica di titoli anti HPV 6, 11, 16,
18 un mese dopo la terza dose (7° mese).
 Proporzione di soggetti che hanno
sieroconvertito a ciascuno dei 4 antigeni un
mese dopo la terza dose (7° mese).
Per i vaccini HPV non è stato ancora identificato un livello
minimo anticorpale associato alla protezione.
Fonte: EMEA, Gardasil Scientific Discussion, 2006
Percentuale di sieroconversione all’HPV 6, 11, 16, 18
al terzo e al settimo mese dall’arruolamento
100
99,5
99
98,5
98
97,5
97
96,5
96
95,5
95
HPV6
HPV11
HPV16
HPV18
HPV6
MESE 3
Femmine 16-23 anni
HPV11
HPV16
HPV18
MESE 7
Maschi 10-15 anni
Fonte: EMEA, Gardasil Scientific Discussion, 2006
Femmine 10-15 anni
Fonte: EMEA/FDA, Gardasil Data on file, 2006
EVENTI AVVERSI
La percentuale di soggetti che ha riportato un evento
avverso è risultata simile tra il gruppo dei vaccinati e quello
placebo.
Pochi soggetti hanno riportato eventi avversi gravi e le
proporzioni sono risultate analoghe tra vaccinati e placebo.
L’insorgenza di malattie autoimmuni sistemiche non ha
evidenziato differenze nel gruppo dei vaccinati rispetto ai
placebo.
I decessi avvenuti non sono risultati correlabili al vaccino.
Sorveglianza post-marketing USA
• Al 4 giugno 2007, distribuite oltre 5 milioni di dosi
• I dati di farmacovigilanza statunitensi (VAERS) non hanno
mostrato segnali di allarme, e non sono state intraprese misure
a riguardo.
• La maggioranza delle segnalazioni ha riguardato reazioni locali
nella sede di iniezione, e vi sono casi dei casi di svenimento
dopo l’iniezione.
• Per questo, le norme di buona pratica vaccinale prevedono che
le persone vaccinate restino per almeno 15 minuti dopo la
somministrazione nell’ambulatorio dove la vaccinazione è stata
seguita.
• Sono stati segnalati tre decessi in associazione temporale con
la vaccinazione.
• Cause decesso: embolia polmonare, miocardite, disturbo della
coagulazione. Non vi sono evidenze di un’associazione causale
con la vaccinazione.
USO IN GRAVIDANZA
Non essendo stati effettuati studi specifici sul vaccino in
donne in gravidanza il suo uso non è raccomandato.
Gravidanze insorte accidentalmente durante gli studi clinici:
–
–
1.396 in vaccinate
1.436 nel gruppo placebo
di cui:
– 112 nel gruppo vaccino
– 115 nel gruppo placebo
con concepimento entro 30 giorni da una vaccinazione
Incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e
anomalie congenite sovrapponibile nei due gruppi, e
coerenti con quanto osservato in giovani donne.
ACIP, 2007: se vaccinazione in gravidanza, nessun intervento
necessario. Rimandare il completamento del ciclo vaccinale a fine
gravidanza
Fonte: NEJM, May 2007; MMWR, March 2007
AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI
D’IMPIEGO
• Il vaccino non ha mostrato di avere effetto terapeutico.
• La vaccinazione non sostituisce l’abituale screening del
collo dell’utero.
• Non vi sono dati circa l’impiego del vaccino in soggetti
con una risposta immunitaria ridotta.
• La durata della protezione conferita non è attualmente
nota, è stata osservata un’efficacia protettiva prolungata
per 5 anni dopo il completamento del ciclo delle 3 dosi.
LE DOMANDE APERTE CHE NECESSITANO DI RICERCA
POST-MARKETING






Durata della risposta immunitaria ed eventuale
necessità di dosi di richiamo
Evidenze di sicurezza derivate dall’esperienza di
vaccinazione su larga scala
Efficacia sul campo nel ridurre l’incidenza dei
tumori alla cervice e altri tumori HPV -correlati
Valutazione della possibile pressione selettiva
sui tipi di HPV circolanti
Co-somministrazione
Impatto sullo screening per la prevenzione
secondaria del carcinoma della cervice uterina
I rischi da evitare
 False attese sugli effetti del vaccino
 Falsa sicurezza verso altre infezioni
sessualmente trasmesse
 Minore adesione allo screening mediante
Pap-test
Quali variabili prendere in considerazione nella
programmazione di una strategia vaccinale?
Importanza della condizione
Efficacia del vaccino
Sicurezza del vaccino
Esistenza di alternative alla vaccinazione
Come reagirà la popolazione
Come reagiranno i servizi
Strategie di vaccinazione per
HPV in USA e EU
Agosto 2006: Guida OMS per l’introduzione dei vaccini HPV
target prioritario: pre-adolescenti tra 9 e 13 anni
target secondari: ragazze tra 14 e 26 anni e i maschi
• USA, giugno 2006: raccomandato per bambine tra 9 e 12
anni e recupero delle ragazze 13-26 anni mai vaccinate o
che non hanno completato il ciclo vaccinale.
• Il costo è a carico del cittadino con possibilità di rimborso
da parte dell’eventuale compagnia assicurativa
• EU, al 15 Aprile 2006: raccomandato per bambine e ragazze
in Austria, Francia, Germania e Italia.
Status of decision making process on
HPV vaccine introduction (as to January 2008)
EU + EEA countries
Program implemented (7)
Recommendation (8)
not yet (14)
source: VENICE