Dott. S. Galvagna
Resp. DH / Ambulatorio HIV
Azienda Ospedaliera
Cannizzaro Catania
U.O. Mal. Infettive
HIV e Virus Epatitici
Catania 07.02.2009
Prefazione
A partire dalla metà degli anni ’90, la terapia antiretrovirale di
combinazione ha aumentato significativamente l’aspettativa di
vita dei pazienti con infezione da HIV.
Di converso, è andata progressivamente ad aumentare la
mortalità per end-stage liver disease (ESLD) nei pazienti con
coinfezione da HIV-HCV.
In questi ultimi è ormai dimostrato che la progressione della
fibrosi ed eventualmente l’evoluzione in epatocarcinoma sono,
rispettivamente, più rapida e probabile.
La stessa terapia antiretrovirale, se da un lato ha prodotto un
miglioramento in termini di sopravvivenza, dall’altro contribuisce
attraverso meccanismi di epatotossicità alla progressione del
danno epatico.
Sulla scorta di questi presupposti, è oggi imprescindibile un
trattamento specifico anti-epatite nei pazienti coinfettati con HIV.
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Cannizzaro
2
HIV
HCV-HBV
Stesse vie di trasmissione:
- il Sangue,
- la via Materno-infantile,
-i
r Rapporti sessuali *.
Deaths in a cohort of 23,441 HIV patients
on antiretrovirals
Weber et al. Liver-related deaths in persons infected with HIV: the D:A:D study.
Arch Intern Med 2006; 166: 1632-41.
Background
HBV
HCV
370-400 millions
180 millions
HCV-HIV
HBV-HIV
coinfected
coinfected
3-5 millions
2-4 millions
In Europe
HIV patients
40% HCV coinfection
(Eurosida)
8% HBV coinfection
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5
Milioni di Persone nel Mondo con HIV, HBV ed HCV
HBV
HCV
400
1
200
0.5
4
10
32
HIV
Characteristics
Family
Diameter (nm)
Genome
Transmission
Epidemiology
Risk group
Acute hepatitis
Chronic hepatitis
Fulminant hepatitis
Treatment
HBV
HCV
Hepadnaviridae
Flaviviridae
42
30-60
ss/ds DNA
(3.2 Kb)
Parenteral, sexual and
vertical
Endemic
ssRNA
(9.5 Kb)
Parenteral
Politransfunded, IVDU,
MSM, health worked,
hemodialized
50-75%
10%
< 2%
Interferon
Lamivudina
Adefovir
Entecavir
IVDU, politransfunded,
hemodialized
Endemic
20%
80%
< 0,2%
Interferon + ribavirin
Stima del numero di pazienti con
coinfezioni HIV-HBV-HCV-HDV in Italia
HCV + 1.800.000
HBsAg+ 600.000
18.000 HBV-HCV
HDV+: 48.000
60.000 HCV-HIV
5.000 HBV-HIV
5.000 HBV-HCV-HIV
HIV+ 120.000
Database Master e ICoNA
Prevalence of HCV and HBV Co-infection in persons living with HIV
in Italy: ICONA and MASTER coorts (2002)
I.Co.N.A. 3917 pz
MASTER D BASE 8183 pz
In Italia i soggetti
con HIV
100 - 130.00
circa il 50% dei soggetti
coinfezione da HCV.
Il numero dei soggetti
coinfetti da HIV ed HCV
è di circa 50-60.000.
10.000 coinfezione da HBV
HIV
Virus epatitici
• Alterazioni quantitative e qualitative del sistema
immunitario in paziente con infezione da HIV
• Maggiore capacità replicativa per i virus epatici (x2 x8)
• Maggiore frequenza di cronicizzazione per effetto di
una risposta di tipo Th2, indotta da HIV, con prevalente
produzione di IL-4 e IL-10.
• Più rapido sviluppo di cirrosi per maggiore aggressività
virale, ma anche per condizioni istologiche epatiche
favorevoli, secondarie alla tossicità della HAART, che
di per sé determina quadri di steatosi e fibrosi.
IMPACT OF HIV
ON THE NATURAL HISTORY
OF HBV-HCV INFECTION
HBV-HCV INFECTION
HIV+
HIV-
Clearance
HCV 5-10%1
HBV 40% 2
Clearance:
HCV 20%
HBV 99%
7
years3
30
years
Cirrhosis
1Villano
SA et al Hepatology 1999;29:908-14
Alter MJ et al N Engl J Med 1992;327:1899-905
Thomas DL et al JAMA 2000;284:450-6
2 Sinicco A et al Scand J Infect Dis. 1997;2:111-5
3 Puoti
M et al AIDS rev 2002;4:27-35
Benhamou Y et al Hepatology
1999;30:1054-58
Soto B et al J Hepatol 1997;26:1-5
Benhamou Y et al Hepatology
2001;34:283-87
Virus epatitici
HIV
• Non è ancora chiara l’influenza diretta dei
virus epatici sulla storia naturale dell’HIV
• E’ invece evidente che i virus epatici
condizionino in maniera indiretta la gestione
dell’infezione da HIV poiché limitano
l’utilizzo di regimi HAART con profilo di
epatotossicità, incompatibile nel contesto di
una coinfezione.
Introduction
• Hepadnaviridae family,
genus Hepadnavirus
8 genotypes (A-H), unequally
distributed worldwide

9 serotypes (HBsAg subtypes)
HEPATITIS B
Worldwide public health problem
> 350 millions chronic carriers
chronic hepatitis
cirrhosis
hepatocellular carcinoma (HCC)
Transmission
 sexual
 parenteral
 perinatal
Prevalence and Genotype
Distribution of HBV
A
G
A
D
D
D
C
G
B
H
F
E
A
Genotype
Distribution
A
UUSS, northwest Europe, South America
B
Asia
C
Asia
D
Worldwide, mediterranean region
E
Africa
F
Central and South America
G
UUSS, Europe
H
Central America
D
HBsAg prevalence
8% - high
2-7% - Intermediate
<2% - low
Epidemiologia della coinfezione
HIV-HBV
• 40 milioni di persone nel mondo sono
stimate affette da HIV
• 400 milioni di persone nel mondo sono
HBsAg positive
• 500.000-1 milione di persone all’anno
muoiono per patologie correlate a HBV
• Negli USA circa 10% dei soggetti HIV positivi è
coinfetto con HBV (MSM, IVDU a maggiore
rischio)
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Storia naturale dell’infezione da
HBV
• Dopo l’infezione acuta, 90-95% dei soggetti
sviluppa anti-HBs, 5-10% diviene
cronicamente infetto, <1% sviluppa epatite
fulminante.
• Rischio annuo di cirrosi in soggetti con
epatite cronica B (CHB) varia da 0.1 a 10%
(alto rischio se HBeAg, età avanzata, ALT
elevate)
• Rischio di sviluppare HCC maggiore in
soggetti con cirrosi HBeAg positivi, con
genotipo di HBV B e C.
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20
Impatto di HIV su HBV
• Maggiore tasso di cronicizzazione dell’epatite acuta
• Alti titoli di HBV-DNA, anche con bassi livelli di ALT 1,2
• Bassi tassi di sieroconversione spontanea (anti-HBe o antiHBs)
• Maggiore attività necroinfiammatoria epatica 3
• Rapida progressione verso la cirrosi e la morte per cause
epatiche 4,5
1 Bonacini
et al. Am J Gastroenterol 1991; 86: 570
et al. Hepatology 1992; 15: 578
3 Colin et al. Hepatology 1999; 29: 1306
4 Puoti et al. J AIDS 2000; 24: 211
5 Thio et al. Lancet 2002; 360: 1921
2 Housset
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21
Treatment Algorithm:
Patients with compensated liver disease and no indication for HIV therapy
(CD4 count of >350 cells/µl)
HIV/HBV
HBV DNA
<2,000 IU/ml
HBV DNA
2,000 IU/ml
ALT normal
• No treatment
• Monitor every
6–12 months
HIV Medicine 2008
• Monitor ALT every
3–12 months
• Consider biopsy
and treat if disease
present
ALT
elevated
• PEG-IFN (favourable response factors
are: HBeAg+ – HBV Genotype A –
elevated ALT and low HBV DNA)
• Telbivudine (if HBV DNA is still
detectable at week 24 add ADV to
minimise resistance development risk)
• ADV and telbivudine de novo therapy
• Early HAART initiation including
TDF+3TC/FTC
Recommendations of the American Association for the Study of Liver
Diseases: algorithm for treatment of HBV.
Modified from Lok et al.
Therapeutic agents approved or in development for
treatment of HBV.
Recommendations from an HIV-HBV International Panel: preferred anti-HBV
treatment options for use in HIV/HBV-coinfected patients. Modified from 2008
Soriano et al.
HEPATITIS C
Discovery 1989
Parenteral non-A non-B hepatitis
> 200 millions infected worldwide
 Chronic hepatitis
 cirrhosis
 hepatocellular carcinoma
Transmission
 PARENTERAL
 sexual
 perinatal
Introduction
• Flaviviridae family,
genus Hepacivirus
6 genotypes (1-6)

Subtypes

quasispecies
Storia naturale dell’infezione da HCV
Infezione acuta
Infezione cronica: 40-80%
ALT normale: 30-40%
Età all’infezione
Alcol
Farmaci
Dismetabolismi
HBV-HCV
Fattori genetici
Fattori razziali
70% asintomatica
10-20% sintomi aspecifici
1-2% ittero
Rarissime forme fulminanti
ECA
con ALT elevata
o fluttuante: 60-70%
Cirrosi: 20-30%
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Epatocarcinoma:
1-4% cirrotici-anno
30
Overlapping HCV & HIV epidemics
worldwide
HCV
HIV
200 million
32 million
10 million
Natural history of HCV infection
HIV
HCV infection
15%

HCV clearance
85%
HCV chronic infection
HIV
80%

20%
Asymptomatic
Liver fibrosis
HIV
75%
 25%
Rapid progression
Slow progression
Cirrhosis
(End Stage Liver Disease)
Coinfezione HIV-HCV
Epidemiologia
• Circa 150-180 milioni di persone nel mondo
sono portatori cronici di HCV, 5-10 milioni in
Europa, 1.5 milioni in Italia
• Prevalenza della coinfezione HIV/HCV 2846%
• Nella popolazione TD dell’Europa
meridionale prevalenza del 90%
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33
Prevalenza coinfezione HIV-HCV nella
Coorte EuroSIDA
Al 2005 arruolati 9803 soggetti

5957 soggetti testati per HCV-Ab

1960 = 33% HCV-Ab positivo
Distribuzione geografica
South
HCV+ 44.9%
Central
HCV+ 22.9%
North
HCV+ 24.5%
East
HCV+ 47.7%
Konopnicki D et al. AIDS. 2005;19:593-601.
Rockstroh JK et al. J Infect Dis. 2005;192:992-1002.
Distribuzione dei genotipi di HCV
nel mondo
tipo 1
tipo 2
tipo 3
tipo 4
tipo 5
ND
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35
Distribuzione dei genotipi di HCV
in Italia
Genotipo 1
(%)
Genotipo 2
(%)
Genotipo 3
(%)
Altri genotipi
(%)
Nord
51
34
11
4
Centro
56
33
9
2
Sud
56
35
3
6
Sicilia
91
7
2
0
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36
Patogenesi di ESLD
(insuffic. epatica terminale)
HCV
Ripristino immunità
cellulo-mediata
Citotossicità
immuno-mediata
Citotossicità
diretta
Epatite cronica  ESLD
Alcool
Farmaci
Droghe
HIV
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Tossicità
farmaco-indotta
HAART
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Rapida progressione a cirrosi:
possibili spiegazioni
1
 replicazione di HCV
2
tossicità di ART
3
ricostituzione immunologica con
 risposta cellulo-mediata anti-HCV
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38
Interazione di HIV e HCV:
DEPLEZIONE CD4+
Meccanismo Patogenetico
Aumentata
replicazione virale
Aumentata
trasmissione verticale
Accelerata progressione
verso ESLD
Accelerata progressione
verso fibrosi
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39
Influenza di HIV su HCV (1)
Aumento di HCV-RNA negli HIV+
• da aumento dei CD8+ con liberazione di HCV-RNA
ed ALT
• da diminuzione di HIV-RNA con riduzione di IFN
endogeno
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40
Influenza di HIV su HCV (2)
 fibrosi
HIV+ 33% vs HIV- 11%
 mortalità
più rapido sviluppo
di cirrosi
x 100 volte
x 2 volte
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Influenza di HIV su HCV (3)
•  trasmissione sessuale e verticale di HCV
•  HCV-RNA
•  progressione della malattia epatica
•
danno epatico da HCV
•  sviluppo di quasispecie
•  tossicità epatica da HAART
•
Nessun effetto su efficacia della terapia con IFN
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Relazione tra HAART ed infezione da HCV
• HAART non ha effetto sulla replicazione da HCV
• Tutti i farmaci ARV possono aumentare gli indici di
citotossicità epatica
• La tossicità epatica associata ad HAART può ridurre
l’impiego della terapia ARV
• La coinfezione da HIV/HCV aumenta il rischio di
epatotossicità da HAART
• Ritonavir è spesso associato ad un marcato incremento di
ALT
• Indinavir è spesso associato ad un marcato incremento di
bilirubina
• Il rischio di mitocondriopatia da NRTI può essere aumentato
dalla coinfezione da HCV
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43
Coinfezione da HIV-HCV e HAART
• Incremento della sopravvivenza
della mortalita per ESLD
ed
aumento
• Immunoricostituzione
e
peggioramento
danno epatico T-CD8+ mediato
del
• Tossicità epatica da HAART
• Nessun effetto di HAART su HCV-RNA
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44
Obiettivo primario della terapia anti-HCV in
pazienti HIV+
Eradicazione dell’infezione
cronica da HCV
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45
Obiettivi secondari della terapia anti-HCV in pazienti
HIV+
• Rallentamento della progressione clinica
• Riduzione della flogosi e della necrosi epatica
• Regressione della fibrosi
• Scomparsa delle manifestazioni extraepatiche
• Riduzione del rischio di trasmissione
• Prevenzione dell’epatotossicità da HAART
• Riduzione del rischio di sviluppare epatocarcinoma
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46
Fattori che inducono al trattamento precoce
• Evoluzione più rapida dell’epatopatia nei pazienti HIV+
• Maggiore mortalità per malattia epatica nei coinfettati
HIV-HCV trattati con HAART
• Aumento dell’epatotossicità da HAART nei pazienti
HCV+
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Scenari di intervento
• Trattamento dell’infezione da HCV in paziente HIV+
naive per terapia ARV
• Trattamento dell’infezione da HCV in paziente HIV+ in
terapia ARV
• Trattamento dell’infezione da HCV in paziente HIV+ che
ha sospeso la terapia ARV
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48
Criteri di inclusione per la terapia di associazione
IFN + RBV (1)
• Età: 18-60 anni
• ALT > 1.5 volte il livello superiore alla norma in almeno 2
occasioni negli ultimi mesi
• Hb  13 g/dL nei maschi;  12 g/dL nelle femmine
• GB  3000/mmc con neutrofili  1500/ mmc
• PLTS  90.000 mmc
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49
Criteri di inclusione per la terapia di
associazione IFN + RBV (2)
• Cd4 > 300
• ECA alla biopsia epatica negli ultimi 18 mesi
• HAART iniziata o comunque stabile da
almeno 3 mesi, oppure
• Naive per HAART da almeno 4-6 settimane
dall’inizio del trattamento anti HCV
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50
Criteri di esclusione per la terapia di associazione
IFN + RBV (1)
• HBsAg positivo
• Epatopatie concomitanti (malattia di Wilson,
emocromatosi,
calcolosi
biliare,
epatite
autoimmune, deficit di 1-antitripsina, epatite
alcoolica, epatite da farmaci …)
• Patologia epatica scompensata con presenza di
ascite e varici esofagee (Child B e C)
• Patologie cardiovascolari
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51
Criteri di esclusione per la terapia di
associazione IFN + RBV (2)
•
•
•
•
•
•
•
•
Sindromi psichiatriche gravi
Diabete grave
Emoglobinopatie
Tireopatie
Malattie autoimmuni
Insufficienza renale grave
Epilessia o gravi sindromei neurologiche
Gravidanza
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Controindicazioni principali
Assolute
IFN  o IFN peghilato
Ribavirina
Gravidanza
Gravidanza
Psicosi
Insufficien. renale terminale
Depressione grave
Anemia (Hb < 120 g/L)
Convulsioni
Emoglobinopatie
TD ed alcolismo
Cardiopatia grave
Cirrosi scompensata
Neutropenia grave (< 1000)
Piastrinopen. grave (< 50.000)
Cardiopatia sintomatica
Malattia autoimmune
Relative
Patologia tirodea
Ipertensione non controllata
Diabete non controllato
Età avanzata
Retinopatia
Dr. S. Galvagna
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53
Principali criteri di interruzione della terapia
HIV
HCV
• riduzione dei linfociti TCD4+ < 200/L
• HIV-RNA >50.000
copie/mL
• lattacidemia > 1,5 VN
• HCV-RNA positivo al 3°
mese o nei controlli
successivi
• scompenso epatico
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54
Razionale del trattamento
della coinfezione HCV / HIV
• Maggior rischio di cronicizzazione rispetto ai soggetti con sola infezione
da HCV (85-90% vs 70-80%)
• Maggior rischio di trasmissione materno-fetale (6% vs 20%) e sessuale
(0 vs 3%) rispetto ai soggetti HCV monoinfetti
• Infezione da HCV può ridurre l’efficacia e la tollerabilità della HAART
• Coinfezione da HIV accelera il decorso dell’ epatite cronica da HCV verso
la cirrosi scompensata e l’epatocarcinoma
• Emergenza di HCC in soggetti più giovani, con ridotta durata di infezione
da HCV.
CHI Trattare ?
• Chronic hepatitis C:
- therapy advised with CD4 >200
- with CD4 <200 start HAART first
- HCV-2/3
- HCV-1
•
no biopsy needed
biopsy useful
(treat ≥ F2)
Normal ALT not an exclusion criteria
•Cirrhosis
Compensated
Decompensated
Treat
No
Care of patients coinfected with hiv and hepatitis C virus: 2007 :
updated reccommendations from the HCV-HIV International Panel
Vincent Soriano, Massimo Puoti, ….Juergen Rockstroh
AIDS 2007, 21 :1073-1089
Therapeutic Options
PEG-IFN 2a (180 g/weekly) or PEG-IFN 2b (1.5 g/Kg/weekly)
+ Ribavirin
800 mg
HCV-1 LVL, HCV-2, HCV-3
1000-1200 mg
HCV-1 HVL
x 48 weeks independently of genotype or viral load !!?
EARLY STOPPING RULES
• A 12 setimane pz che non hanno negativizzato
l’HCV-RNA o
che non hanno ottenuto un decremento di almeno 2 log
possono ragionevolmente interrompere la terapia con INF
avendo minime possibilità di ottenere una SVR.
• A 24 settimane pz che non hanno negativizzato
l’HCV-RNA
devono interrompere la terapia con INF, in caso contrario
possono continuare fino alla
48° settimana.
Current Algorithm for HCV Therapy in HIV Coinfected Patients
W4
W12
W24
HCV RNA
neg
G2/3†
24 weeks’
therapy*
W48
G1/4
HCV RNA
neg
G1/4
>2 log drop
in HCV RNA
HCV RNA
pos
HCV RNA
pos
<2 log drop
in HCV RNA
International Panel. AIDS 2007;21:1073–89.
G2/3
W72
48 weeks’
therapy
72 weeks’
therapy
Stop
Stop
*In patients with baseline low viral load and minimal liver fibrosis.
†G1–G4 refer to genotypes 1–4
Proportion of patients with sustained virological response (SVR) in three different large trials in HIV-positive (pos) and HIVnegative (neg) patients using low or weight-based ribavirin (RBV) doses (intent-to-treat analysis).
PRESCO
FRIED
(overall SVR 50%)
(overall SVR 56%)
APRICOT
76%
(overall SVR 40%)
72%
Patients (%)
50
62%
46%
40
36%
29%
30
20
10
0
Geno 1
Geno 3
Geno 1
Geno 3
Geno 1
n=191
n=152
n=298
n=140
n=176
Geno 3
n=95
24, 48 or 72 weeks therapy
48 weeks therapy
all 48 weeks therapy
HIV-pos; weight-based RBV
HIV-neg; weight-based RBV
HIV-pos; low RBV dose
Ramos et al. J Viral Hepat 2007
Hepatic profile of antiretrovirals
RTV
ddI
d4T
NVP
?
TPV
ETV
EFV
AZT
RLT
APV
DRV
ABV
TDF
ATV
LPV
3TC
FTC
SQV
NFV
NRTI
NNRTI
PI
MVC
T20
Entry
inhibitors
Concomitant use of HAART
During PEG-IFN plus ribavirin combination therapy,
didanosine is contraindicated in patients with cirrhosis
and should be avoided in patients with less severe liver
disease .
Stavudine, especially in combination with
didanosine, is associated with an excess risk of lacticacidosis and should be avoided .
The use of zidovudine should be avoided due to an
excess risk of anaemia and neutropenia .
NO DIDANOSINE with advanced liver disease
NO ZIDOVUDINE with Ribavirin
NO STAVUDINE
Difficoltà di gestione - terapia
delle coinfezioni HIV/HBV ed HIV/HCV !!
Le coinfezioni HIV/Virus epatitici presentano problematiche peculiari
rapporto al virus epatico coinvolto ed alla terapia specifica
in
• Coinfezione HIV/HCV:
Tossicità della Ribavirina associata al Peg INF
• Coinfezione HIV/HBV:
-Resistenze in HBV nel caso di utilizzo di
regimi HAART contenenti TDF, 3TC o FTC
-Resistenze in naive HIV nel caso di terapia anti
HBV con 3TC o TDF
Conclusions
•HCV-related liver complications, leading cause of
morbidity & mortality among HIV-infected patients
•Coincidence of epidemics (blood and sex related)
•HIV infection accelerates liver damage by HCV
•HAART may improve the prognosis of hepatitis C...
•Slow fibrosis progression
•Reduce mortality in ESLD
…although the risk for liver toxicity is increa
•PegIFN-RBV therapy should proactively be provided to HIVinfected patients, if SVR is attained
•Facilitates HAART efficacy
•Improvement of liver fibrosis
•Reduction in liver complications