SHORT HISTORY OF OPIOIDS
The first authentic account of the use of opium, especially to relieve pain, can be found in the writing
of Theophrastus in the third century BC - although it is almost certain that the analgesic effects of
an extract of poppy seeds was known long before then: for opium was imported from Cyprus to Egypt
in the early 18th Dynasty (1551-1436 BC).
As was the case with certain other products of the plant kingdom - such as alcohol, curare and
cocaine - the powerful properties of opium were recognised, therefore, many centuries ago.The most
active constituent of opium - morphine - was isolated in 1806. This was an important event because it
was then possible to prepare a purified drug, of known potency, from what had previously been a
crude and uncertain mixture.
Almost fifty years were to pass, however, before drugs such as morphine could be given in a way
which was reliable and predictable - that is by injection. This required the invention of the hollow
needle and syringe achieved in Edinburgh, 1853. Initially, it was thought that morphine needed to be
injected very close to the painful area if it was to have any useful effect
Morphine can be found along with a variety of over 20 similar substances (like
codeine) in the dried seed capsules of this plant. The mixture is called
opium.Whilst morphine and codeine are naturally drugs, other 'morphine-like'
drugs like pethidine, fentanyl, sufentanyl and alfentanyl are synthetic.
Morphine was first used in labour in 1906 as one of the constituents of 'twilight sleep'. In an
attempt to find a powerful (but non-addictive) pain reliever, pethidine was introduced in
Germany in 1939 and was first used during labour in the following year.
Pethidine has remained the most popular narcotic drug for use during childbirth - although initial
claims that it was a non-addictive drug have, unfortunately, proved to be false. Since the
introduction of pethidine, many other drugs have been manufactured (and continue to be
manufactured) which share the same basic properties as morphine and pethidine (but at much
greater cost) and yet these two drugs have stood the test of time and continue to be used
throughout the world today.
For many years, morphine-like drugs were commonly called 'narcotics' (from narcosis, meaning
'to deaden'). Narcosis is not really an accurate description of their principal effect, however
and some countries have confused the issue further by also calling other drugs 'narcotics' - such
as barbiturates, sedatives and tranquillisers.
In order to avoid such confusion, all drugs that behave in the same way as morphine are now
called 'opioids' (because, as we shall see later, they act upon the body's 'opioid receptors').
The opioid story
•L’oppio nella storia dell’umanità: “lenitore” del dolore del corpo e
dell’anima
•Isolamento e Sintesi della morfina
•Analgesia da elettrostimolazione intracranica, TENS, agopuntura
•Ipotesi (e dimostrazione) di recettori cerebrali per gli opioidi
•Ipotesi (e dimostrazione) di opioidi endogeni
•Opioidi, dolore e piacere
•una molecola per una funzione
•side-effect
Dal cervello “asciutto” al cervello “umido”:
1.
neurochimica, farmacologia del comportamento, psicofarmacologia
1878:
1897:
1898:
1904:
1907:
1911:
1921:
Claude Bernard descrive l’azione di blocco della giunzione muscolare
del curaro
John Jacob Abel isola l’adrenalina
Sherrington conia il termine “sinapsi”
la Bayer vende l’eroina come calmante per la tosse
viene sintetizzata la procaina
viene introdotto il concetto di recettore di membrana
Barger e Dale scoprono la noradrenalina
Otto Loewi riferisce azioni in vitro („Vagusstoff“), legate all‘acetilcolina
(come in seguito identificata)
The Nobel Prize in Physiology
or Medicine 1936
"for their discoveries relating to
chemical transmission of nerve
impulses"
Henry Dale
Otto Loewi
“THE
CHEMICAL
BRAIN”:
È possibile associare
una molecola ad una
funzione?… anche
superiore?
E l’alterazione di una
molecola ad uno stato
mentale?… anche
patologico?
Sinapsi one-to-one: pochissime
Multiple sinapsi su un neurone (1000)
Tutte le parti del neurone possono contenere versante pre- e post-sinaptico:
• sinapsi asso-somatiche
• asso-dendritiche
• dendro-dendritiche
• asso-assoniche
Sinapsi: versante presinaptico
• caratterizzato dalla presenza di vescicole, di forma diversa a seconda del tipo di neurotrasmettitore
• possono contenere più di un neurotrasmettitore
• specializzazione di membrana per il rilascio (densità presinaptica in ME): recettori e canali ionici
particolarmente densi
• abbondanti mitocondri
• spazio fra versante pre- e post sinaptico di circa 20-40nm
Sinapsi eccitatoria, con vescicole
sferiche
Sinapsi inibitoria, con
vescicole piatte
Dal cervello “asciutto” al cervello “umido”: 2.
neurochimica, farmacologia del comportamento, psicofarmacologia
1931:
1932:
1936:
1937:
1938:
1949:
1950:
1951:
1954:
1956:
1958:
1969:
1961:
Svante, von Euler e Gaddum scoprono la sostanza P
la prima anfetamina (usata nel 1935 per curare la narcolessia)
Moniz esegue la prima lobotomia frontale
Papez sviluppa la „visceral theory“ per le emozioni
sintesi di LSD
trattamento di pazienti con elettroshock
nasce il National Institute of Mental Health, USA
viene identificato il GABA nel cervello
inibitori MAO per il trattamento di psicosi
appare la torazina, il primo tranquillante maggiore, e viene approvo l‘uso della
clorpromazina
Rita Levi-Montalcini e Stanley Cohen purificano il NGF
Arvid Carlsson scopre la dopamina nel cervello di conisglio. Concetto non
accettato per il SNC. Si riteneva che le sinapsi cerebrali fossero elettriche
l‘aloperidolo viene introdotto come neurolettico
Hornykiewicz dimostra la diminuzione di DA nel cervello di paz. parkinsoniani
viene introdotta la levo-DOPA per il trattamento del morbo di Parkinson
Dal cervello “asciutto” al cervello “umido”:
2.
neurochimica, farmacologia del comportamento, psicofarmacologia
1965: viene accettata la sinapsi chimica nel cervello
1964-65:
Annika Dahlstrom e Kjell Fuxe mappano le vie
monoaminergiche: nasce la neuroanatomia chimica (PhD thesis)
1965: „gate-control theory“ di Melzack e Wall
1969: Reynolds descrive l‘analgesia da elettrostimolazione
da ‘60: applicazioni delle tecniche immunoistochimiche al sistema nervoso
1970: nasce la Society for Neuroscience
1973: Pert e Snyder dimostrato i recettori opioidi cerebrali
1974: Hughes e Kosterlitz scoprono l‘enfefalina
1987: fluoxetina (Prozac) nel trattamento della depressione
1993: viene identificato il gene responabile della corea di Huntington
1997: Nobel a Prusiner per la scopeta die prioni
NEUROANATOMIA CHIMICA
NEUROTRASMETTITORI/
neuromodulatori
•
AA
•
Amine biogene
•
•
Acetilcolina
Peptidi
–
–
Eccitatori: glu, asp
Inibitori: GABA
–
–
Cetecolamine: DA, NA, A
Serotonina
Sinapsi: rilascio del neurotrasmettitore
• meccanismo calcio-dipendente
• prevede lo scorrimento della vescicola fino al sito attivo del versante presinaptico e la fusione della
membrana della vescicola con la membrana plasmatica presinaptica (esocitosi)
• questo è consentito da un complesso machinary molecolare
• Esiste un pool di vescicole sinaptiche rapidamente mobilizzabile e uno di immagazzinamento
• la membrana delle vescicole viene recuperata con un meccanismo che coinvolge la clatrina (altrimenti
si allargherebbe la superficie del versante presinaptic, che prevede o no la formazione di endosomi
The Nobel Prize in Physiology or Medicine
1970
"for their discoveries concerning the humoral
transmittors in the nerve terminals and the
mechanism for their storage, release and
inactivation
Bernard Katz Ulf von Euler
Julius Axelrod
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1977
"for their discoveries concerning for the development of
the peptide hormone production radioimmunoassays of
of the brain
peptide hormones"
Roger Guillemin Andrew V. Schally
Rosalyn Yalow
The Nobel Prize in Physiology or
Medicine 2000
"for their discoveries concerning signal
transduction in the nervous system"
Arvid Carlsson
Paul Greengard
Eric R. Kandel
Dopamine and Norepinephrine
(From http://www.onu.edu/user/FS/tfaulkner/Dopamine.htm)
Serotonin
Adapted from BG Lehmkuhle 2000
Acetylcholine
FC = Frontal cortex
PC = Parietal cortex
OC = Occipital cortex
H = Hippocampus
M
T
M = Medial septal nucleus (Ch. 1) and
diagonal band of Broca (Ch. 2)
T = Diagonal band of Broca projecting
into the olfactory tubercle (Ch. 3)
B = Nucleus basalis of Meynert (Ch. 4)
Adapted from Coyle JT et al. Science. 1983;219:1184-1190.
McNeal. Alzheimer’s Disease: Unraveling the Mystery. 1995:1-48.
Sinapsi: versante postsinaptico
Materiale elettrondenso, adeso alla membrana della
cellula postsinaptica, affacciato al versante
presinaptico: recettori, canali ionici, altre molecole
signalling
The Scientific
American Book of
the Brain. New York:
Scientific American,
1999: 3
An adult human brain
has more than 100
billion neurons
Total number of
synapses in cerebral
cortex = 60-240
trillion
mente/cervello:
capire le funzioni, comprese le superiori
Anatomia macroscopica
imaging
Anatomia microscopica
altissimo numero di
connessioni
Elettrofisiologia/psicologia
“black-box”
Chimica/farmacologia
“molecole dell’anima”
Alcuni problemi: quando troppo e quando troppo poco:
SSRI e “depressed mood”
Prescrizione di farmaci opioidi in Italia
Malattia mentale
come “chemical
unbalance”?
SSRIs: inibitore reuptake 5HT (negli anni ‘90 prescrizioni triplicate) :
PROZAC, Lilly; PAXIL, GSK; ZOLOFT,Pfizer
•
“percezione” della malattia: 1/3 della popolazione occidentale soffre di
malattie mentali (Kessler, include disturbi depressivi lievi)
•
Casistica rivista definendo i criteri di malattia (clinicamente significativa)
Narrow et al., arch gen psych, 2002
meno del 20%
Depressione grave: da 10% a meno del 5%
•
Kessler, JAMA 2004, ricerca fondi pubblici (WHO) e privati (anche
Pfizer, GSK, Lilly):
prevalence of mental disorders: USA
26%(1/3 lievi)
Messico
12%
Giappone
9%
Italia
8%
50% affetti da disturbo grave
non curati
50% dei curati
non ne hanno bisogno
Questionari: “negli ultimi 6 mesi, ti sei sentito triste,
malinconico, infelice, depresso?”
Aumento del rischio dipensiero suicida fra adolescenti e
giovani: dati richiesti dalle associazioni di difesa dei
consumatori, non pubblicate
Società scientifiche: dichiarazione di conflitto di interessi
“Opinion-leaders”
Antipsychotics: “Typical”
Continued
Salomon, Dept. of Psychology, University of Plymouth,
http://salmon.psy.plym.ac.uk/year1/schizophrenia.htm
CNS Drugs Are Working?
Salomon, Dept. of Psychology, University of Plymouth,
http://salmon.psy.plym.ac.uk/year1/schizophrenia.htm
“insufficient analgesia”
moderate to severe pain (% patients)
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occorre QuickTime™ e un
decompressore Moti on JPE G A .
Cosa cambia con la nuova legge:
• Godono delle nuove modalità semplificate di prescrizione: Buprenorfina, Codeina, Diidrocodeina,
Fentanyl, Idrocodone, Idromorfone, Metadone, Morfina, Ossicodone, Ossimorfone
• È possibile prescrivere i farmaci oppioidi sopra indicati a malati con dolore grave dovuto a cancro o ad
altra patologia degenerativa
• I medici e i veterinari possono approvvigionarsi dei farmaci sopra elencati attraverso autoricettazione. Essi
sono inoltre autorizzati a detenere e trasportare la quantità necessaria di sostanze di cui alle tabelle I, II e
III previste dall'articolo 14, per uso professionale urgente. Copia dell'autoricettazione è conservata per due
anni a cura del medico, che tiene un registro delle prestazioni effettuate, per uso professionale urgente,
con i farmaci sopra indicati.
• Vengono rimosse le sanzioni amministrative per i medici e quelle penali per i farmacisti in caso di errori
formali involontari nella compilazione o nella spedizione della ricetta
• Cambierà in tempi brevi il Ricettario Ministeriale Stupefacenti. Non esisterà più il ricettario a 3 sezioni da
compilare ciascuna a mano da parte del medico.
• È possibile prescrivere su ogni ricetta due sostanze o due dosaggi dello stesso farmaco. La durata
massima della prescrizione è portata a 30 giorni (contro gli attuali 8 giorni). La validità della ricetta è di 30
giorni (contro gli attuali 10 giorni). La ricetta deve contenere l'indicazione del domicilio professionale e del
numero di telefono professionale del medico chirurgo o del medico veterinario da cui è rilasciata.
• La consegna di quantità terapeutiche dei farmaci indicate nell'elenco sopra riportato, al domicilio dei
malati con dolore grave da cancro o malattia degenerativa potrà essere fatta anche da parte di operatori
sanitari, se accompagnata da dichiarazione sottoscritta dal medico di medicina generale, di continuità
assistenziale o dal medico ospedaliero che ha in cura il paziente.
• Infine saranno autorizzati a trasportare quantità terapeutiche dei farmaci sopra elencati gli infermieri
professionali che effettuano servizi di assistenza domiciliare nell'ambito dei distretti sanitari di base o nei
servizi territoriali delle Aziende sanitarie locali, e i familiari dei malati, opportunamente identificati dal
medico o dal farmacista.