LE GAMMAPATIE
MONOCLONALI
Istituto “Seragnoli”-Bologna
DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE
MONOCLONALI
• Le gammapatie monoclonali sono quadri
clinico-laboratoristici caratterizzati dalla
proliferazione e accumulo nel midollo osseo di
un clone di linfociti B e plasmacellule
sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche
per caratteristiche isotipiche (stessa classe di
Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con
l’antigene nella regione variabile), complete o
incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine.
• Tali Ig prendono il nome di Componente
monoclonale (CM)
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CLASSIFICAZIONE DELLE
GAMMAPATIE MONOCLONALI
GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE
•Mieloma multiplo
•Plasmacitoma localizzato
•Leucemia plasmacellulare
•Macroglobulinemia di Waldenstrom
GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON
DETERMINATO (MGUS)
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IL MIELOMA MULTIPLO
• 1% di tutte le neoplasie e 10% delle neoplasie
ematologiche nei bianchi
• L’ incidenza aumenta con l’età e raggiunge un picco
durante la settima decade di vita
• Predominanza sesso M
• Può essere associato ad esposizione a tossici:
–
–
–
–
radiazioni ionizzanti
pesticidi
benzene
altri fattori chimici
• Incrementato rischio di MM in soggetti con MGUS
(16% a 10 anni)
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EVENTO PATOGENETICO
EVENTO NEOPLASTICO
Plasmacellula
IgM
Centro germinale
Plasmoblasto
G, A,
E,D
Ipermutazione
somatica
LINFONODO
G, A,
E,D
Linfoblasto
Linfocita B
vergine
Plasmacellula
MICROAMBIENTE MIDOLLARE
Linfocita pre-B
Istituto "Seràgnoli"
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QUADRI CLINICI DEL MM
• Nel 30% dei casi circa la diagnosi di MM è
occasionale, sulla base di esami di
laboratorio di routine
• Nel restante 70% dei casi è presente una
clinica
• I quadri clinici più frequenti sono:
– Patologia scheletrica: da produzione di
citochine
– Insufficienza renale: da aumentata escrezione
di catene leggere libere urinarie (proteinuria
di Bence Jones)
– Morbilità infettiva: secondaria a
immunodepressione
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PATOLOGIA SCHELETRICA
• Presente in circa 70% pazienti
alla diagnosi, nella quasi
totalità in ricaduta
• Può interessare tutte le ossa,
per lo più colonna vertebrale e
ossa piatte, sedi di
mielopoiesi
• Lesioni osteolitiche,
osteoporosi e quadri misti
• Condiziona fortemente la
qualità di vita dei pazienti
(dolore, rischio di complicanze
quali fratture patologiche,
crolli vertebrali, compressione
midollare)
• Possibilità di sviluppo extraosseo
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Patogenesi della malattia ossea nel MM
Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da
 Aumentato
riassorbimento
osseo
per
aumentata attività osteoclastica
 Ridotta neoformazione ossea per ridotta
attività osteoblastica
Rimodellamento osseo
ACCOPPIATO
DISACCOPPIATO
DISTRUZIONE
OSSEA
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RX SCHELETRO
•
•
•
•
Alterato nel 60-70% dei pazienti circa
Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale,
osteopenia, quadri misti
Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è
ridotta di almeno il 50%
Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di
identificare lesioni piccole e basso potere risolutivo nella
colonna vertebrale
Pattern osteolitico
Pattern osteoporotico
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RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE
•
Possibilità di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni
tipicamente ipointense in T1, iperintense in T2, fortemente
captanti il mdc (gadolinio)
• Patterns di alterazione: Focale, variegato, diffuso
• Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue
malattia/osteoporosi e identifica le eventuali complicanze
neurologiche
• Valutazione di masse extraossee
• Campo di vista limitato
Pattern diffuso
Pattern normale
Pattern focale
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INSUFFICIENZA RENALE
• E’ presente in circa il 50% dei pazienti
• Nel 10-20% dei casi è sintomo d’esordio,
nei restanti compare in fase di
progressione
• Patogenesi multifattoriale:
– Proteinuria di Bence Jones
– Ipercalcamia
– Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici,
mezzi di contrasto iodati
– Infezioni/disidratazione
• Diversi quadri isto-patologici
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INSUFFICIENZA RENALE
Quadri istopatologici e funzionali
RENE DA
MIELOMA
SEDE DEL
DANNO
•Tubulo prossimale
•Tubulo distale
MECCANISMO •Danno e atrofia
•Precipitazione di
catene leggere (CL)
MALATTIA DA
DEPOSITO DI
CATENE LEGGERE
AMILOIDOSI
AL
•Tubulo
•Glomerulo
•Glomerulo
•Deposizione di
catene leggere
•Deposizione di
amiloide
QUADRO
ISTOLOGICO
•Cilindri ostruttivi
tubulari distali (CL
e prot. Tamm
Horsfall)
•Atrofia dei tubuli
prossimali
•CL a livello del
mesangio e della
membrana basale
dei glomeruli e dei
tubuli
•Glomerulosclerosi
nodulare
•Fibrille di
amiloide a
livello
mesangiale e
vascolare
DANNO
FUNZIONALE
•Tubulopatia
•Tubulopatia
•Albuminuria
•Sindrome
nefrosica
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SINDROME DA IPERCALCEMIA
• E’ rilevata in circa il 30-40% dei pazienti con
MM, nella metà di questi circa all’esordio, in
un’altra metà durante il decorso della
malattia
• Riconducibile patogeneticamente
all’aumentato riassorbimento osseo, con
rilascio di calcio nel sangue
• Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia,
anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il
quadro persiste: disidratazione, confusione,
delirio fino al coma (encefalopatia
ipercalcemica)
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MORBILITA’ INFETTIVA
• Deficit di immunità umorale
• Aumentata incidenza di episodi
infettivi (per lo più batterici)
• Poco frequente all’esordio di
malattia, progressivamente più
rilevante durante il decorso clinico
(ricaduta di malattia e
immunodepressione post terapia)
Le infezioni sono la principale causa di
morte nel paziente con MM
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Insufficienza midollare: anemia
“secondaria” da cause multiple
• Invasione midollare
• Deficit di eritropoietina
– IRC
– Inadeguata produzione
• Mielosoppressione post terapia
• Produzione di citochine
infiammatorie
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APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI DI LABORATORIO (I)
• Protidemia totale +
elettroforesi (iper o
ipogammaglobulinemia)
• Dosaggio Ig
• Proteinuria delle 24 ore
con dosaggio quantitativo
della escrezione delle
catene leggere libere
monoclonali
• Caratterizzazione della CM
(Immunofissazione sierica
e urinaria)
• Dosaggio delle catene
leggere libere nel siero
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APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI DI LABORATORIO (II)
• Aspirato midollare
• Biopsia ossea
• Analisi delle alterazioni cariotipicomolecolari delle plasmacellule
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Aspirato midollare di MM
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APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI DI LABORATORIO (III)
• Esame
emocromocitometrico
• Funzionalità renale
(creatinina, VFC)
• Calcemia
• Albumina, PCR, 2
microglobulinemia
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APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI STRUMENTALI:
METODICHE DI IMAGING
• Rx scheletro in toto (cranio, omeri,
emicostati, rachide, bacino, femori)
• RMN
• TAC, 18F-FDG-PET/TC, Scintigrafia
con 99mTecnezio Sestamibi
Fondamentali per una corretta stadiazione
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STADIAZIONE DEL MM
• “Vecchio” sistema classificativo secondo DurieSalmon (1975) in tre stadi clinici, corrispondenti a
una massa tumorale progressivamente più
espansa, e due varietà (A e B) a seconda che la
funzionalità renale sia normale o alterata
• I parametri su cui si basa la stadiazione di DurieSalmon sono costituiti da:
–
–
–
–
Emoglobina
Calcemia
Concentrazione di componente monoclonale
Numero di lesioni ossee
• I nuovi sistemi classificativi prendono in
considerazione l’albumina e la 2 microglobulina
• Le alterazioni genetico-molecolari non sono ancora
entrate a formare una precisa stadiazione anche se
costituiscono un importante elemento prognostico
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PRINCIPALI FATTORI
PROGNOSTICI DEL MM
• Albumina
• 2 microglobulina
• Alterazioni genetico-molecolari
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FATTORI PROGNOSTICI
ALTERAZIONI CITOGENETICHE
• Monosomia-delezione del cromosoma 13
• Traslocazioni coinvolgenti il gene per la
catena pesante delle Ig al locus 14q32 (in
particolare t(4;14) e (6;14))
• Delezione del cromosoma 17 (anti-oncogene
P53)
• Amplificazioni del gene CKS1B sul cromosoma
1
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STRATEGIE TERAPEUTICHE
Quando iniziare la terapia?
• La terapia va iniziata in
presenza di MM sintomatico,
cioè in presenza di danno
d’organo
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CRITERI DIAGNOSTICI DEL MIELOMA
SINTOMATICO
–
–
–
–
DANNO D’ORGANO
Calcemia > 10.5 mg/L
Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl)
Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale)
Lesioni
ossee
(osteolitiche
o
osteoporosi)
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STRATEGIE TERAPEUTICHE
• La terapia è modellata in base all’età
• Pazienti anziani (> 65 anni): chemioterapia a
dosi convenzionali con l’aggiunta dei nuovi
farmaci diretti contro il microambiente
midollare
• Pazienti giovani< 65 anni: chemioterapia ad
alte dosi con trapianto di progenitori
emopoietici (autologhi o allogenici) ed
eventuale aggiunta dei nuovi farmaci diretti
contro il microambiente midollare
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LA GAMMAPATIA MONOCLONALE DI
SIGNIFICATO NON DETERMINATO
(MGUS)
• Diagnosi occasionale in corso di
accertamenti laboratoristici
• La clinica è per definizione assente
(nessun sintomo o danno d’organo)
• L’incidenza aumenta con l’età
• Non necessita di terapia
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INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO L’ETA’
14
12
10
8
14
6
4
2
0
1
< 50
3
4,5
>50
>70
ANNI
> 90
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CRITERI DIAGNOSTICI DELLA MGUS
• Concentrazione
della
componente
monoclonale 30 g/dL
• Infiltrazione plasmacellulare midollare 10%
• Normale concentrazione delle restanti classi
immunoglobuliniche
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DIAGNOSI DIFFERENZIALE:
MGUS/MM I STADIO/MM SINTOMATICO
CM
PC
midollari
(%)
Restanti
classi Ig
Danno
d’organo
MGUS
 30
g/dL
 10
Normali
Assente
MM
smouldering/
asintomatico
> 30
g/dL
> 10, < 30
Normali
Assente
/
> 10
Spesso
alterate
Presente
MM
sintomatico
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PROBABILITA’ DI PROGRESSIONE TRA 1384
PAZIENTI CON MGUS
Kyle RA, NEJM 2002
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MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM
• Il clone linfo-plasmacellulare secerne Ig di
classe IgM
• Nel midollo osseo è presente infiltrazione di
linfociti maturi, linfociti plasmacitoidi e
plasmacellule
• Patologia dell’adulto-anziano (età mediana: 63
anni)
• La diagnosi può essere casuale per
occasionale riscontro di incremento delle IgM
• I quadri clinici sono caratterizzati da:
–
–
–
–
Sindrome da iperviscosità
Anemia o citopenie: per infiltrazione midollare
Linfoadenomegalie-epatosplenomegalia
Polineuropatia periferica: per attività anticorpale
anti-mielina della componente M
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Sindrome da iperviscosità
• Insorge in genere quando IgM> 3 g/dL
• Disturbi visivi (riduzione del visus,
emorragie retiniche
• Disturbi neurologici (cefalea, ronzii
auricolari, turbe della concentrazione e
della memoria, sonnolenza fino al coma)
• Diatesi emorragica per piastrinopenia e
deficit dei fattori della coagulazione
• Trattamento di elezione: plasmaferesi
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Manifestazioni neurologiche
• Polineuropatia periferica, prevalentemente
sensitiva, a decorso progressivo
• Associata per lo più a IgA o IgM
• 50% casi presente attività anticorpale anti
MAG
• Può essere associata a MGUS
• Può essere peggiorata dai farmaci
impiegati
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