Regione Emilia Romagna
Azienda Ospedaliera di Bologna
Policlinico S. Orsola-Malpighi
Dipartimento di Scienze Ostetriche Ginecologiche e Pediatriche
Modulo di Oncoematologia Pediatrica e Terapia Cellulare
(Responsabile Prof. Andrea Pession)
Corso di Aggiornamento:
Biologia Clinica e Terapia delle
Malattie Oncoematologiche Pediatriche
Sarcomi e Neuroblastoma
Docente: Dott. Arcangelo Prete
E-mail:[email protected]
Bologna, 28 Ottobre 2004
Biologia Clinica e Terapia delle
Malattie Oncoematologiche Pediatriche
Sarcomi:
Ossei
Osteosarcoma
Ewing’s Sarcoma Family Tumors
Ewing extraosseo
Tumore neuroectodermico primitivo periferico (pPNET)
Parti Molli
Rabdomiosarcoma
Sarcomi Indifferenziati
Sarcomi dei tessuti molli non-rabdo
OSTEOSARCOMA
Definizione:
Tumore maligno che prende
origine dal tessuto mesenchimale primitivo da
cui origina l’osso, caratterizzato dalla
produzione di tessuto osteoide o di tessuto
osseo immaturo da parte delle cellule
neoplastiche stromali fusiformi.
OSTEOSARCOMA
Epidemiologia: 4-5 casi/anno/1.000.000 di soggetti in
età inferiore a 15 anni.
60% dei tumori maligni dell’osso nelle prime due decadi
di vita. 5% di tutti i tumori solidi dell’età pediatrica.
Picco di incidenza: seconda decade di vita.
Frequente come seconda neoplasia in soggetti trattati con
radioterapia e/o agenti
alchilanti. Predisposizione
genetica in soggetti affetti da retinoblastoma.
Rientra nella Sindrome di Li-Fraumeni
Incidenza dell’Osteosarcoma per fasce di età
30
25
20
15
10
5
0
1
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Età
8%
2%
2%
2%
10%
2%
9%
3%
41%
21%
1%
Frequenza relativa alle
sedi di insorgenza
dell’Osteosarcoma
OSTEOSARCOMA
Presentazione e storia naturale
Segni e Sintomi alla diagnosi:
- Dolore e tumefazione a livello del segmento osseo
colpito e dei tessuti moli circostanti
- Presentazione metastatica nel 15-20% dei casi,
frequente inoltre la presenza di foci micrometastatici
multipli
- Sede elettiva di metastasi il (90%).
Fattori prognostici negativi:
- Estensione della malattia,
- Sede primitiva al tronco,
- Elevati livelli di AP e LDH,
- Sesso maschile,
- Età <10 anni,
- LOH di RB,
- Sovraespressione di HER2
OSTEOSARCOMA
Diagnosi e Diagnosi differenziale
Diagnosi:
Indagine anamnestica
Esame obiettivo con misurazione delle lesioni tumorali
Esami di laboratorio LDH, AP
Esami radiologici:
Tumore primitivo: TAC/RMN e Scintigrafia
Metastasi:
- Rx e TAC del torace
- Scintigrafia ossea
- Aspirato/biopsia midollare
Esplorazione chirurgica: Asportazione completa o biopsia incisionale
Istologia
Diagnosi differenziale:
Linfoma, Rabdomiosarcoma, Retinoblastoma, Neuroblastoma,
Sarcoma di Ewing
SCINTIGRAFIA OSSEA
TECNEZIO 99 (MDP)
Importante per il
rilevamento delle
lesioni ossee
OSTEOSARCOMA
Istopatologia
Mitosi frequenti, notevole pleiomorfismo cellulare
Varianti Istologiche:
O. CONVENZIONALE:
- OSTEOBLASTICO
- CONDROBLASTICO
92%
- FIBROBLASTICO
O. TELEANGECTASICO
O. A PICCOLE CELLULE
O. PAROSTALE
O. PERIOSTEO
8%
OSTEOSARCOMA
Terapia:
Chirurgia (conservativa quando possibile)
Chemioterapia (pre e postoperatoria)
Radioterapia (palliativa)
ISTITUTI ORTOPEDICI RIZZOLI - BOLOGNA
OSTEOSARCOMA LOCALIZZATO DELLE ESTREMITA’
PAZIENTI TRATTATI CON SOLA CHIRURGIA
1972-1986
1959-1971
N. Casi
107
N. Casi
78
Amputazioni
98%
Amputazioni
88%
SLM
10%
SLM
12%
TTR:
7.1 m (2-38)
TTR:
7.9 m (3-43)
PAZIENTI TRATTATI CON
CHIRURGIA e CHEMIO POST
OPERATORIA
1972-1982
N. Casi
278
Amputazioni
82%
SLM
44%
TRM
2%
TTR:
15 m (4-72)
Negli anni ’80 la CT fu utilizzata pre
operatoriamente per colpire eventuali microfoci
metastatici e per ridurre la lesione primitiva e
l’infiltrazione delle strutture vascolo-nervose e
delle parti molli.
Ciò ha permesso di valutare l’efficacia della CT
sul tessuto neoplastico asportato: il grado di
necrosi tumorale è uno dei principali fattori
prognostici nell’osteosarcoma.
OSTEOSARCOMA
NON METASTATICO DELLE ESTREMITA’
La chemioterapia è efficace
La sopravvivenza non è influenzata dalla
chemioterapia primaria
I migliori risultati sono riportati con l’ uso di:
MTX, CDP, ADM e IFO
L’ HDIFO in prima linea associato a MTX, CDDP e
ADM non sembra migliorare la prognosi
ISTITUTI ORTOPEDICI RIZZOLI - BOLOGNA
OSTEOSARCOMA LOCALIZZATO DELLE ESTREMITA’
PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA ADJUVANTE O NEOADJUVANTE
1972-2000
N. Casi
Amputazioni
SLM a 5 aa
RR
TRM
Analisi Univariata e Multivariata:
Sesso femminile
Istotipo fibroblastico
AP elevata
Chirurgia limb salvage
Chemioterapia neoadjuvante
Risposta istologica alla chemio
1148
26%
57%
42%
2%
p
.007
.0001
.0001
.0001
.0001
.0001
ISG/OS-1
Studio prospettico randomizzato per il trattamento
dell’osteosarcoma non metastatico delle estremità
Coordinatore: Dott. Gaetano Bacci: Attivazione: 01-04-2001
DISEGNO DELLO STUDIO
Braccio A : MTX CDP ADM ± IFO
RANDOM
Braccio B : MTX CDP ADM IFO
Potere dello Studio : 80%
Significatività :
0.05
Differenza attesa
< 15%
N. pazienti necessari : 246
Tempo atteso di reclutamento : 5 anni
ISG/OS-1
Braccio A
Chemioterapia preoperatoria
M P/A1 M P/A1
------------------------- Chirurgia
0 1
4 5 settimane
Chemioterapia postoperatoria
≥90%
<90%
A
MMP
A
MMP
A
I
MMP
A
9
12
15 16 17
20
A
MMP
MM
--------------------------------------------------------9 12 13 14 17 20 21 22 25 28 29 30 33 34 settimane
I
MMP
A
I
MMP
23 26 27 28
31
34
37 38 39
MM
--------------------------------------------------------------------
42 43 sett.
M = methotrexate 12 g/m2
P = cisplatino
120 mg/m2
A1 = adriamicina
75 mg/m2
A = adriamicina 90 mg/m2
I = ifosfamide 10 g/m2
ISG/OS-1
Dose cumulativa/m2
BRACCIO A
BRACCIO B
MTX
120 g
120 g
CDP
600 mg
600 mg
ADM
420 mg*
420 mg*
IFO
30 g (0 in GR)
30 g
OSTEOSARCOMA
METASTATICO o IN RECIDIVA
- SUR 0-50% dopo metastasectomia e chemioterapia di
II linea
- Recidive: locali 5%, 95% a distanza (polmoni, raro ossa)
- Fattori prognostici (SLM a 5 aa):
a.Sede Metastasi: polmoni 44% (a1); ossa 19% (a2)
b.Numero metastasi: 1-2 polmoni (b1); ossa (b2)
c.Intervallo Dx-Rec: <1 aa 8% (c1); 2 aa 23% (c2); 3 aa
50% (c3); >3 aa 74% (c4)
Fasce di Rischio:
Buono:
Intermedio:
Severo:
a1+c3
a1+c2
a2+b2+c3
SLM 72%
SLM 41%
SLM 5%
OSTEOSARCOMA
METASTATICO o IN RECIDIVA
NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE
INTENSIFICAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA CON
RESCUE DI CSE AUTOLOGE
-EBMT
- n° Pts
149
- SLM a 5 aa 33% (consolidamento) vs 14% (dopo recidiva)
- ELM a 5 aa 26% (singolo ciclo) vs (18%) HSD
-ISG-SSG-1
2 cicli di HD CBDCA+ETO+ rescue CSE+Chirurgia
- n° Pts
32
- RC
71%
- RR
84% (intervallo medio 8 mesi)
- SLM a 3 aa 12%
Fattibilità+Efficacia ma di breve durata.
High-dose chemotherapy in the treatment of
relapsed osteosarcoma.
,0
1
,9
0
,8
0
,7
0
CumulativeProportionSurviving
,6
0
,5
0
,4
0
,3
0
,2
0
,1
0
,0
0
0
6
2
1
8
1
4
2
0
3
6
3
2
4
l
a
iv
v
r
u
es
e
efr
s
a
e
is
D
Fagioli F. et al., JCO 2002
New Therapeutic Approaches for Osteo
NST-ALLOGRAFT
Rationale
 Very poor prognosis of patients with multimetastatic disease at diagnosis or relapse
 Demonstration of a Graft versus Tumor
(GvT) against Ewing Sarcoma cells.
Aims
To improve DFS
To evaluate the
relevance of GvT
presence
and
clinical
P.G.M.
DIAGNOSIS:
FIBROBLASTIC OSTEOSARCOMA
OF RIGHT DISTAL FEMOUR
I RELAPSE:
LUNG METASTASES
II RELAPSE:
MULTIPLE BONE LOCALIZZATIONS
(tibia, pelvis, proximal femour, L4-L5, right
elbow, orbit)
TREATMENT: MTX 12 g/m2 (2 CYCLES)
CDDP 120 mg/m2 (2 CYCLES)
NON MYELOABLATIVE ALLOGENEIC TRANSPLANTATION
CONDITIONING:
FLUDARABINE
CYCLOPHOSPHAMIDE
GVHD PROPYLAXIS: CSA + MMF
CELLS INFUSED:
13.8 X 106 / kg CD34+
120 mg/m2
60 mg/Kg
relapse
pre-BMT
day +116
pre-BMT
relapse
Fagioli F. et al, Haematologica 2003
day +116
OSTEOSARCOMA AD ALTO
GRADO DI MALIGNITÀ
CON RICADUTA AD ALTISSIMO
RISCHIO
Studio ISG - AIEOP
OSTEOSARCOMA CON RICADUTA
AD ALTISSIMO RISCHIO
PBSC
HDEC + PBSC
CE
I
0
Paziente con
fratello
HLA identico
CE
I
1
I
2
I
3
I
4
I
5
I
6
I
7
I
8
I
9
I
10
settimane
Paziente senza
fratello
HLA identico
Trapianto di
cellule
staminali
emopoietiche
non
mieloablativo
12 cicli, di 5
giorni
ciascuno, di
IL-2 a basse
dosi ogni 2
settimane
CE: Ciclofosfamide 4000 mg/m2; Etoposide 600 mg/m2
HDEC + PBSC: Etoposide 1800 mg/m2; Carboplatino 1500 mg/m2; infusione delle cellule staminali emopoietiche periferiche
(PBSC) a 72 ore dal termine della chemioterapia
L’intervento chirurgico verrà effettuato dopo la terapia di induzione o dopo le alte dosi di chemioterapia. Nei pazienti che
riceveranno IL-2 il trattamento chirurgico verrà effettuato prima delle alte dosi.
OSTEOSARCOMA AD ALTO GRADO DI
MALIGNITÀ CON RICADUTA
AD ALTISSIMO RISCHIO
Apertura dello studio: novembre 2002
12 pazienti registrati
6 pazienti
6 pazienti
O.I.R.M. - Torino
I.R.C.C. - Candiolo (TO)
età mediana all’ingresso in studio: 18 anni (8-29)
12 pazienti sono stati sottoposti a 2 CE
5 PD
Fuori protocollo
7 pazienti sono stati sottoposti a HDCT
Fuori protocollo
1 PD
1 paziente è stato sottoposto
a trapianto allogenico non
mieloablativo
5 pazienti sono stati
sottoposti a cicli di IL-2
PAZIENTE
STATO POST
II°CE
STATO POST
HDCT
BD
PR
PR
GF
VA
PR
BS
PD (2 mesi)
PD (2 mesi)
SD
PD (2 mesi)
/
/
PD (3 mesi)
/
CS
PR
PR
PR
SD
CM
MM
SD
SD
CMI
CG
PD (2 mesi)
PD (2 mesi)
/
/
CMA
PR
SD
SD
RC
RC
chirurgia
IMMUNO
TERAPIA
IL-2
(interrotta
per PD
-9 mesi-)
/
/
/
/
IL-2
(12 cicli)
TMO
IL-2
(interrotta
per PD)
/
/
IL-2
(10 cicli)
IL-2
(9 cicli)
STATO ATTUALE
VIVO-SD (15 mesi)
DOD (7 mesi)
DOD (8 mesi)
DOD (18 mesi)
DOD (4 mesi)
VIVO-RC (19 mesi)
DOD (14 mesi)
DOD (8 mesi)
DOD (5 mesi)
VIVO-PR (16 mesi)
VIVO-SD (10 mesi)
VIVO-RC (7 mesi)
Samarium pos
153 Sm-EDTMP + PBSC
RC o RP
PBSC
CE
I
0
HDEC+PBSC
CE
I
1
I
2
I
3
Paziente con
fratello
HLA identico
Samarium neg
I
Paziente senza
fratello
HLA identico
4
settimane
Samarium pos
PD
153 Sm-EDTMP
+ PBSC
RP o RC
PD
Samarium neg
FUORI PROTOCOLLO
Trapianto di
cellule
staminali
emopoietiche
non
mieloablativo
12 cicli, di 5
giorni
ciascuno, di
IL-2 a basse
dosi ogni 2
settimane
OSTEOSARCOMA
Nuovi Farmaci in Studio
Farmaco
Attività
Fase di studio
Vinorelbina: Alcaloide della Vinca
II
semisintetico
ET- 743:
Alcaloide di origine marina
II
Topotecan: Inibitore della Topoisomerasi II
Efficacia
++
+/-/+
-
Irinotecan: “
“
Sandostatina: Inibitore di IGF-1
Dexverapamile: Calcio-Bloccante
L-MTP-PE: Immunostimolante
Imatinib (STI-571)
Trastuzumab: Herceptin, MoAb per HER2 (sovraespersso in Osteo)
Ad-OC-E1a: Vettore retrovirale che penetra selettivamente nelle
cellule tumorali ed induce lisi cellulare
Biologia Clinica e Terapia delle
Malattie Oncoematologiche Pediatriche
Sarcomi:
Ossei
Osteosarcoma
Ewing’s Sarcoma Family Tumors
Sarcoma di Ewing dell’osso
Sarcoma di Ewing Extraosseo
Tumore di Askin (tumore maligno a piccole
a piccole cellule della regione toraco-polmonare)
Tumore neuroectodermico primitivo
periferico (pPNET)
Sarcoma di Ewing dell’osso
Tumore a piccole cellule blu rotondeggianti, per il quale
recenti evidenze immunocitochimiche, citogenetiche e
molecolari indicano una origine istogenetica dalle creste
neurali come per il Neuroblastoma
Epidemiologia: E’ il secondo per ordine di frequenza
tra i tumori maligni dell’osso del bambino e
dell’adolescente
con
un’incidenza
di
2,1
casi/anno/1.000.000 di soggetti in età inferiore a 15 anni.
Picco di incidenza: Prima (25%) e seconda (65%)
decade di vita.
Sarcoma di Ewing
Genetica
 EWS-FLI1 t(11;22)(q24;q12)
EWS-ERG t(21;22)(q22;q12)
EWS-ETV1 t(7;22)(q22;q12)
EWS-EIAF t(17;22)(q12;q12)
EWS-FEV t(2;22)(q33;q12)
nel 90-95% dei casi
nel 5-10% dei casi
<1% dei casi
<1% dei casi
<1% dei casi
Il prodotto di trascrizione dei geni ibridi è identificabile nel MO
o nel SP mediante tecnica di RT-PCR e FISH.
Può pertanto essere utilizzato a scopo diagnostico e per il FUP.
Gli studi biologici e clinici non sono riusciti a definire in
maniera conclusiva il valore della presenza di traslocato.
I tentativi di attribuire un significato prognostico e/o predittivo
non sono concordanti.
Sarcoma di Ewing dell’osso
Istopatologia
Tipico indifferenziato
Atipico poco differenziato
Differenziato (pPNET)
Immunoistochimica
NSE, S-100, Vimentina, Citocheratina, b-2
microglobulina (HLA Class I Ag), CD99 (p30/32MIC2
glicoproteina di superficie).
5%
2%
10%
20%
2%
24%
8%
20%
10%
2%
Frequenza relativa alle
sedi di insorgenza del
Sarcoma di Ewing
Estremità:
57%
Asse centrale:
47%
Sarcoma di Ewing
Presentazione e storia naturale
Segni e sintomi alla diagnosi:
- Dolore e tumefazione a livello del segmento osseo
colpito dei tessuti moli circostanti e/o delle eventuali
sedi di metastasi.
-Presentazione metastatica, singola o multipla nel 25%
dei casi:
- Polmoni 38%
- Ossa 31%
- MO 11%
- Linfonodi 7%
- SNC <5%
Sarcoma di Ewing
DIAGNOSI
Indagine anamnestica
Esame obiettivo con misurazione delle lesioni tumorali
Esami di laboratorio: non esistono marker specifici
Immunoistochimica: CD99, Vimentina, Citocheratina, S-100,
NSE, b-2 microglobulina
Genetica:
-RT-PCR e/o FISH per prodotto di
traslocazione su SP, MO e tumore primitivo
Esami radiologici
Tumore primitivo: Radiografia standard, TAC, RMN
Metastasi:
- Rx e TAC del torace
- Scintigrafia ossea
- Aspirato/biopsia midollare
Esplorazione
chirurgica
Asportazione completa o biopsia
incisionale
Sarcoma di Ewing
FATTORI PROGNOSTICI
Localizzati:
Sede:
Estremità vs sedi assiali
Volume del T primitivo
>100 ml
Età
>10 anni
Elevati livelli di
LDH
Mancata espressione di
EWS-FLI1 t(11;22)(q24;q12)
Risposta alla chemio:
Grado di necrosi secondo Picci:
I povero: foci macroscopici di cellule tumorali vive
II intermedio: foci microscopici isolati di cellule tumorali vive
III buono: 100% di cellule tumorali necrotiche
Tipo di terapia: Chirurgia+Radio+Chemio vs Altro
Metastatici
Sede del tumore primitivo: Estremità vs sedi assiali
Sede delle metastasi
- Polmone vs osso singolo
- Osso singolo vs multiplo e/o MO
Sarcoma di Ewing non Metastatico
L’approccio più efficace è la terapia multimodale,
dove la chirurgia è preceduta e seguita da
chemioterapia e radioterapia
I migliori risultati sono riportati con l’ uso di:
VCR, Doxo, Cy, ACT-D, + IFO e ETO
SE-91 CNR 3y EFS=78%
IESS-3 5y EFS=68%
ISG/SSG III
Chemioterapia preoperatoria
VAdC V
VIAct V
VAdC V
EI
Chirurgia
Istologia
0
1 2
3
4 5
6
7 8
11 12 sett.
Chemioterapia postoperatoria
Picci II-III
Ch Radic
VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI
13
Picci II-III
Ch non Radic
16
19
VAdC VI
22
25
28
31
34
37
sett.
EI VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI
Radioterapia
13
14 15 16
18
21
24
27
30
33
36
sett.
Radioterapia
Picci I o
non Ch
VAdC
CE
PBSCC VAdC
CE
BUMel
V =Vincristina, Ad = Doxorubicina, C =CiclofosfamideI = Ifosfamide,
Act = Actinomicina D, E = Etoposide, BU = Busulfano, Mel = Melphalan
PROTOCOLLO AIEOP SE ‘93 AR
OUTLINE
Terapia locale
delle metastasi
Terapia locale del
tumore primario
Chemioterapia
induttivo/mobilizzante
Hyper
V
Adm
C
C
E
+
G-CSF
G-CSF
Hyper
V
Adm
C
C
E
+
G-CSF
C
H
I
R
U
R
G
I
A
G-CSF
Raccolta
CSEP
(Raccolta
CSEP)
HDCT
+
CSEP
RADIOTERAPIA
V
Adm
C
Ifo
E
V
Adm
C
(G-CSF) (G-CSF)
Ifo
E
(G-CSF)
PROTOCOLLO AIEOP SE ‘93 AR
REGIME DI CONDIZIONAMENTO
BUSULFANO 4 mg/kg x 4 gg
TCSEP
THIOTEPA
300 mg/mq/die
ETOPOSIDE
800 mg/mq ev ic x 3 gg
EICESS 98 - Draft Version 16.12.97
week
0
3
6
9
12
15
~17
~19
~ 42
10
11
Local Therapy: RT and / or OP
13
14
7
2
3
4
5
6
9
11
12
13
8
14
7
BM
BM, stem cell harvest
(MR, HR)
Induction
MRT
(CT chest)
Consolidation R1
1.5 mg/m²/d x 1d
3
R1:
10
1
MRT
CT chest
Vcr:
Ifo9:
Dox:
Eto:
12
8
g/m²/d x 3d
20 mg/m²/d x 3d
150 mg/m²/d x 3d
Vcr:
ActoD:
Cyc:
1.5 mg/m²/d x 1d
0.5 mg/m²/d x 3d
500 mg/m²/d x 3d
BM
(at OP)
MRT
(CT chest)
Consolidation R2
Vcr:
ActoD:
Ifo6 :
R2:
Rand
All Randomisations
must be performed
before traetment starts!
9
R3:
Bu-Mel (no LRad)
7
exper. HDT
Consolidation R3
1.5 mg/m²/d x 1d
Busulphan
0.5 mg/m²/d x 3d
adjusted)
2
Melphalan
g/m²/d x 3d
7
4 mg/kg/d
30 mg/m²/d
x 4d (AUCx 4d
(+ LRad for
lung mets.)
PROTOCOLLO ISG-SSG IV(no pelvi isolate)
OUTLINE Terapia locale delle
metastasi
polmonari
Terapia locale del
tumore primario
Chemioterapia
induttivo/mobilizzante
Hyper
V
Adm
I
C
E
+
G-CSF
G-CSF
Hyper
V
Adm
I
C
E
+
G-CSF
C
H
I
R
U
R
G
I
A
G-CSF
Raccolta
CSEPa
(Raccolta
CSEPa)
HDCT
+
CSEP
RADIOTERAPIA
V
Adm
C
Ifo
E
V
Adm
(G-CSF) (G-CSF)
C
Ifo
E
(G-CSF)
soprattutto
PROTOCOLLO ISG-SSG IV
REGIME DI CONDIZIONAMENTO
10 casi su 11
BUSULFANO 4 mg/kg x 4 gg
TCSEP
MELPHALAN
140 mg/mq
AIEOP SE’93AR vs ISG-SSG IV
OS e PFS (I.C. 95%)
SE ’93 AR
Pz arruolati
OS a 36 mesi
eventi
PFS a 36 mesi
eventi
18
55.6% (33-78)
8
44.4% (21-67)
10
ISG/SSG
23
46.8% (6-88)
5
36.9% (2-70)
8
OS a 60 mesi
49.9% (34-64)
_
PFS a 60 mesi
39.1% (24-54)
_
OS a 96 mesi
39.2% (21-57)
_
PFS a 96 mesi
39.1% (24-54)
_
eventi
eventi
eventi
eventi
23
25
23
25
Sarcoma di Ewing
Chemioterapia ad alte dosi con rescue di CSE
EBMT SURVEY Analysis (5 y OS)
PTS
962
p
Before 1990 vs After 1990
41% vs 27%
<.001
Age <10<16 y vs >16 y
44% vs 28%
<.005
Primary vs Relapse
47% vs 28%
<.001
Local vs Metastatic
56% vs 40%
.033
CR1 vs no CR
53% vs 22%
<.001
Single vs Ripetitive
41% vs 30%
.322
PB vs BM
42% vs 34%
.004
60% vs 50% vs 33%
.003
BUMel vs BU vs TBI+
New Therapeutic Approaches for HR-ES
NST-ALLOGRAFT
Rationale
 Very poor prognosis of patients with bone
metastasis or multi-metastatic disease at
diagnosis
 High incidence of early relapses (40% at 12
months) after HDCT and stem cell rescue in
CR patients too.
 Demonstration of a Graft versus Tumor
(GvT) against Ewing Sarcoma cells.
New Therapeutic Approaches for HR-ES
NST-ALLOGRAFT
Aims
 To improve DFS in HR-ES patients with
bone metastasis or multi-metastatic
disease at diagnosis, adopting a
multimodal first line protocol.
 To evaluate the presence and clinical
relevance of GvT toward residual disease
after the first line treatment.
PROTOCOLLO AIEOP/ISG VHR
Terapia locale
OUTLINE
delle metastasi
Chemioterapia
induttivo/mobilizzante
L-PAM X 2
Hyper
V
Adm
I
C
E
+
G-CSF
G-CSF
Hyper
V
Adm
I
C
E
+
G-CSF
G-CSF
Raccolta
CSEPa
C
H
I
R
U
R
G
I
A
(Raccolta
CSEPa)
Terapia locale del
tumore primario
HDCT
+
CSEP
RADIOTERAPIA
V
Adm
C
Ifo
E
V
Adm
(G-CSF) (G-CSF)
C
Ifo
E
(G-CSF)
PROTOCOLLO AIEOP/ISG VHR
PROTOCOLLO AIEOP/ISG VHR
Paziente con
fratello
HLA identico
Paziente senza
fratello
HLA identico
Trapianto di
cellule
staminali
emopoietiche
non
mieloablativo
Trapianto
autologo
di PBSC
Sarcoma di Ewing
Nuove Terapie
Farmaco
Attività
Fase di studio
Vinorelbina: Alcaloide della Vinca
II
semisintetico
Efficacia
+/-
ET- 743:
Alcaloide di origine marina
II
+/-
Topotecan:
Inibitore della Topoisomerasi II
-/+
Irinotecan:
“
Imatinib (STI-571)
“
-
New Therapeutic Approaches for HR-ES
IL-2
Rationale:
Several in vivo and in vitro studies have
shown tumor regression after rHuIL-2:
 Increase CTLs activity.
 Increase of cytolitic activity non MHC restricted
and NK cells (CD3-/CD56+16+).
 Increase of LAK activity.
 Production of anti-tumor cytokine: INF, TNF.
New Therapeutic Approaches for HR-ES
VACCINES
Sarcomas Specific Translocations for Immunotherapy
Rationale
Tumor specific fusion peptides as target for CTLs activity.
Feasibility
90% ES Family Tumors (ES & PNET) and 80% Alveolar
RMS.
Pre-clinical Studies
Specific CTLs (CD8+) activity against fusion peptides
(EWS-FLI-1 and EWS-ERG type, PAX3-FKHR) could be
generated showing that such peptides could bind Class I
MHC molecules.
New Therapeutic Approaches for HR-ES
VACCINES
SCHEMATIC DESCRIPTION OF TARGETING
CD8+
CTL
Golgi
MHC
Class I
Endogenous
protein
Transporter
ER
APC
Clin Orthop 2000, 373:25-31
New Therapeutic Approaches for HR-ES
VACCINES
Animal Model

Ability to decrease or eradicate tumors.

Cytokines (IL-10, TGFb, VEGF)
immunosoppression by tumor cells.

Debulking CT is mandatory but can induce
significant T cell depletion.

Enhancement of T cell reconstitution (IL-2) is useful
to maximize immunotherapeutic potentiality.
mediated
New Therapeutic Approaches for HR-ES
VACCINES
Ongoing Clinical Trials
• Phase II Pilot Study of Tumor Specific Peptide Vaccination
and IL-2 with or without Autologous T Cells Transplantation
in Pediatric Patients With Recurrent Sarcomas. (NCI-97-C0050J).
• Phase II Study of Autologous T Cells Transplantation With
Vaccine Driven Expansion of Anti Tumor Effectors Following
Cytoreductive Therapy in Patients With Metastatic Pediatric
Sarcomas. (NCI-97-C-0052K).
New Therapeutic Approaches for HR-ES
GENE THERAPY
• Adenovirus-mediated p53 gene inhibits human
saroma tumorogenicity (animal model)
Cancer Gene Therapy 2000; 7(3):422-9.
• Insertion of IL-2 gene decrease tumorogenicity of
fibrosarcoma (animal model)
Arch Immunol Ther Exp 1998; 46(4):259-65.
New Therapeutic Approaches for HR-ES
GENE THERAPY
• Inibition of EWS-FLI1 fusion protein by
antisense oligodeoxynucleotides (in vitro)
J Neurooncol 1997; 31(1-2):9-16.
• HSV1-TK suicide gene transfer and GCV (in
vitro)
Anticancer Res 1999; 19(1a):77-80.
New Therapeutic Approaches for HR-ES
Combined Therapy
• Irradiated IL-2 or IL-7 transfected transgenic ET
cell lines in nod/SCID mice significantly reduce
tumor growth
• Generation of EWS/FLI 1 presenting dendritic
cells and priming of T cells with EWS/FLI 1
presenting dendritic cells
New Therapeutic Approaches for HR-ES
Meta-EICESS 2002 Pilot Study
• VIDE x 4 (PBSCC + CD34+ selection)
VIE+RxT (local control)
x 2 + PBSCR
HDC-ME
HDC-TT
30° sett Sib or UD SCT
42°sett
Immunoterapia con cellule dendritiche e linfociti del
donatore stimolati con IL-2transgenic tumor cells o solo
IL-2
8 pazienti arruolati: 2 decessi per complicazioni dopo ME,
1 decesso dopo TT, 5 recidive (3 polmoni, 2 osso)
Sarcomi delle Parti Molli
Gruppo Eterogeneo di Neoplasie
Sarcomi delle Parti Molli
 neoplasie di origine mesenchimale
 8 nuovi casi/anno/milione di bambini (< 15 anni)
 Circa 100 nuovi casi/anno in Italia
 RABDOMIOSARCOMA (RMS)
50-55% dell’intero gruppo
M/F = 1.4/1
70% dei pazienti ha meno di 10 anni,
con un picco fra 2 e 5 anni
 Eziologia sconosciuta
SPM Istologia
Rabdomiosarcoma
Non Rabdomiosarcoma
a prognosi favorevole:
PNET
- RMS a cellule fusate
Ewing extra-osseo
- RMS botrioide
Fibrosarcoma
a prognosi intermedia:
MPNST o Schwannoma maligno
- RMS embrionale
Sarcoma sinoviale
a prognosi sfavorevole:
Emangiosarcoma
- RMS alveolare
Sarcoma epitelioide
- RMS solido - alveolare
SPM alveolare
Altri SPM
Rabdomiosarcoma
Morfologia
tumore a piccole cellule rotonde blu
con differenziazione in senso muscolare
(rabdomioblasti, striature trasversali citoplasmatiche,…)
Immunoistochimica
identifica proteine muscolo-specifiche
(desmina, actina, vimentina, mioglobina, …)
RMS Embrionale
RMS E ben differenziato
Rabdomiosarcoma
Sede
Sede
%
Orbita
10
Testa - collo parameningei
21
Tratto genito - urinario
23
Arti
14
Altre sedi
22
(tronco, torace, addome, pelvi)
Metastasi:
polmone, linfonodi, ossa, midollo osseo, SNC
RMS
segni e sintomi in rapporto alla sede
Testa - collo
Massa asintomatica, segni di aumentata pressione intracranica
(vomito, cefalea)
- Orbita: Proptosi, tumefazione palpebrale, paralisi
oculare, diminuzione del visus
- Naso-faringe: ostruzione nasale, epistassi, rinolalia,
paralisi dei nervi cranici
- Seni paranasali: dolore, sinusite, paralisi dei nervi
cranici
- Collo: disfagia, posizione anomala
- Orecchio: massa polipoide, otalgia, otite media,
secrezioni ematiche, paralisi dei nervi cranici
- Laringe: raucedine, tosse stizzosa, infezioni
RMS
segni e sintomi in rapporto alla sede
Tronco Massa generalmente indolente
Addome Massa indolente, ascite, ostruzione gastrointestinale e
urinaria
Tratto genito- urinario Massa,
ematuria,
ritenzione urinaria, perdite ematiche vaginali,
testicolare generalmente non dolente
Arti
Massa
generalmente
linfoadenopatia satellite
indolente
infezione,
tumefazione
spesso
(in corsivo sono indicate le manifestazioni maggiormente significative)
con
SPM
Cause di ritardo di diagnosi
(119 bambini affetti da SPM inclusi nei protocolli RMS79 e RMS88)
- Sospetta infezione
- Ritardo nel chiedere la consulenza
medica da parte della famiglia
- Prolungata osservazione della massa
da parte del curante
- Precedente trauma cui è stata imputata la lesione
14
9
21
7
- Diagnosi istologica errata
10
Totale
61
Rabdomiosarcoma
DIAGNOSI
Indagine anamnestica
Esame obiettivo con misurazione delle lesioni tumorali
Esami di laboratorio:
Genetica:
Esami radiologici
Tumore primitivo:
Metastasi:
Esplorazione
chirurgica
non esistono marker specifici
-t(2;13)(q35;q14)
-PAX3/FKHR (up-regulator of c-MET
expression: Tkr
-Over expression di IGF-2 e di IGFBP-5
-Alterazione di p53
TAC/RMN ed ecografia
-
Rx e TAC del torace
Scintigrafia ossea
Aspirato/biopsia midollare
Rachicentesi (se segni di infiltrazione
SNC)
Asportazione completa o biopsia incisionale
Rabdomiosarcoma
FATTORI PROGNOSTICI
Età
(> o < 10 anni)
Sede
(profonda vs superficiale)
Istologia
(Alveolare o Indiff. vs Embrionale)
Estensione del tumore
- Dimensioni del tumore
- Invasività del tumore (T)
- Interessamento dei linfonodi regionali (N)
- Presenza di metastasi (M)
Sarcomi delle parti molli
Fasce di Rischio
 Chirurgia non mutilante
 Asportazione radicale alla diagnosi
in casi selezionati
 Chemioterapia “preoperatoria”
 Radioterapia in accordo ai fattori di rischio
 Terapie di salvataggio e
intensificazione terapeutica
Sarcomi delle parti molli
Principi di trattamento
 Basso Rischio (G1):
Tumore localizzato, completamente
linfonodi indenni
asportato,
con
 Rischio Standard (G2):
Tumore macroscopicamente asportato ma con residui
microscopici
 Alto Rischio (G3):
Tumore incompletamente
macroscopici
asportato,
 G(4): Tumore metastatico alla diagnosi
con
residui
Rabdomiosarcoma non metastatico
Clinical Trials
PAN- EUROPEAN COPERATION
former CWS
studies
Former RMS
studies
“same”
protocols
“German”
CWS - 96
Italian
ICG/RMS-96
#
Similar protocol structure
SIOP MMT - 95
##
Former MMT studies
# Inc. Austria, Sweden, Poland, Hungary, parts of Switzerland
## Inc. UK, France, Spain, Portugal, Netherlands, part of other countries
RMS 96
Schema n. 1. PIANO TERAPEUTICO GENERALE PER RMS E SPM CHEMIOSENSIBILI
C
H
I
R
U
R
G
I
A
BASSO
RISCHIO
VA
NO RT
VA
VA
VA
RT
RISCHIO
STANDARD
2
IVA2 IVA
IVAd
ALTO
RISCHIO
IVA2
IVA2
IVA2
IVA2
IVA2
IVA2 IVA2 IVA2 IVA2
IVA2 IVAd IVA2 IVA2
IVAd IVA2
random
CEpV
IVE
IVA3 CEpV IVE
IVA3 CEpV IVE
settimane
1
4
7
9 10
13
16
19
22
25
Protocollo RMS96
1 gennaio 1996 - 31 gennaio 2004
Pazienti Eligibili
428
Rabdomiosarcoma
SPM no RMS
246
182
Protocollo RMS96
Rabdomiosarcoma
246 pazienti
RMS Botrioide
RMS Leiomiomatoso
RMS Embrionale
RMS Alveolare
RMS nas
RMS Pleomorfo
19
1
157
63
4
2
7.7%
63.8%
25.6%
Protocollo RMS96
Basso Rischio
27 pazienti
24
2
1
GU no VP (22 paratest.; 2 utero);
TC no PM;
Altre sedi (Perianale);
2 / 27 eventi
1 lnf regionali (paratesticolo);
1 RL (paratesticolo);
tutti vivi in RC (mediana follow-up 29 mesi)
Protocollo RMS96
RMS randomizzati
139 pazienti
VAIA
71
CEVAIE 68
IRS I
IRS II
IRS III
4
8
59
IRS I
IRS II
IRS III
5
8
55
RMS96 - Rabdomiosarcoma
Overall Survival
N.pz
244
N. eventi
26
a 3 aa
86.90 (81.56-92.24)
a 5 aa
82.75 (76.28-89.22)
RMS96 - Rabdomiosarcoma
Progression Free Survival
N.pz
243
N. eventi
57
a 3 aa
66.52 (59.15-73.88)
a 5 aa
65.58 (58.10-73.06)
RMS96 - Rabdomiosarcoma
PFS per Gruppo di Rischio
Basso Rischio
Rischio Standard
p=0.0003
Alto Rischio
N.pz
Basso
27
Standard 53
Alto
163
N. eventi
a 3 aa
a 5 aa
2
89.4 (6.4-100) 89.4 (76.4-100)
3
90.3 (79.7-100) 90.3 (79.7-100)
52
56.8 (47.6-66.0) 55.5 (46.1-64.8)
Rabdomiosarcoma
Overall Survival
RMS96
RMS88
RMS79
RMS79
RMS88
RMS96
Totale
N.pazienti
133
215
233
581
N. eventi
58
60
24
142
% sopravv. a 5 anni
62 (54 -71)
76 (70 - 81)
81 (73 - 88)
p=0.0017
Novembre 2003
High-Risk Group
Objective:
To improve outcome in this group of patients using a
randomized investigation on
1) the value of early intensification with Doxorubicin
2) the role of low-dose “maintenance” chemotherapy
Endpoints for both randomizations are:
a) primary: 3-year EFS
b) secondary: response to initial treatment (9th wk)
and 5-yr OS
The doxorubicin question - I
Very effective drug against soft tissue sarcoma !
IFO + Doxo - IRS phase II window (metastatic RMS): 63% CR+PR
Doxo - SFOP window study (high-risk RMS): 65% CR+PR
Doxo important in the treatment of osseous Ewing’s and PNET
Ewing trials meta-analysis (Smith et al. J Natl Cancer Inst 1991):
Doxo in every course better than alternating Doxo with ACT
Doxo is one of the most effective drugs against STS in adults
IVADo combination
IFO
3 g/m2
Evaluation
of response
VCR
1.5 mg/m2
ACT
1.5 mg/m2
DOXO
30 mg/m2
Weeks
1
2
3
4
5
6
7
9
High-Risk Group treatment
S
U
R
G
E
R
Y
A
I
VVV
A
I
VVV
A
I
V
A
random
I
VVV
A
Do
I
VVV
A
Do
I
V
A
Do
I
V
A
CR
or
PR
I
V
A
Do
S
U
R
G
E
R
Y
B
I
V
A
I
V
A
I
V
A
I
V
A
I
V
A
I
V
A
I
V
A
I
V
A
19
22
25
Radiotherapy
I
V
A
I
V
A
Radiotherapy
SD
wks
1
4
7
2nd line treatment + RT
10
13
16
S
U
R
G
E
R
Y
C
Maintenace chemotherapy in RMS
Intensive CT has improved the survival of
patients with localized RMS
Minimal residual disease after CR remains a
major obstacle to any increase in cure rate.
Two aspects:
a) duration of chemotherapy
b) chemotherapy doses
Group IV - CWS study
SUR Group IV CWS 04/95-12/00
Vollst.
Zensiert n=62
1,0
Oral Therapy CWS; n=31; 5 yr SUR 55% (±11%)
HD CWS; n=31; 4 yr SUR 22% (±9%)
0,9
0,8
Log Rank Test: p<.2
Cox F-Test: p<.005
SUR
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
1
2
3
4
YEARS
5
6
7
8
Vnl/Cyclo Feasibility Study
Vinorelbine
Cyclo
days
1
8
15
21
28/1
8
15
21
28/1
days
1
8
15
21
28/1
8
15
21
28/1
days
1
8
15
21
28/1
8
15
21
step 1
Vinorelbine
15
Cyclophosphamide 25
step 2
20
25
step 3
25
25
28/1
step 4
30
mg/mq in 5-10 min.
25
mg/mq/day p.o.
RABDOMIOSARCOMA METASTATICO ALLA DIAGNOSI
Chemioterapia ad alte dosi con rescue di CSE
EBMT SURVEY Analysis (5 y OS)
PTS
533
p
Age 3-10 y vs >10 y
41% vs 18%
<.001
Primary vs Relapse
32% vs 25%
.092
Local vs Metastatic
44% vs 26%
.092
CR1 vs no CR
40% vs 17%
<.001
Single vs Ripetitive
29% vs 29%
.787
BM vs PB
32% vs 29%
.293
Melphalan+vs TBIvsothers 33% vs 29% vs 22%
.533
RMS99-4
Maintenance
Chemotherapy
I
VVV
A
Do
wks
1
I
VVV
A
Do
4
I
V
A
Do
7
RADIOTHERAPY
OR
SURGERY
EDX
VP-16
10
13
TT
LPAM
16
EDX
TT
19
L
P
A
M
22
25
OSTEOSARCOMA
Nuovi Farmaci in Studio
Farmaco
Attività
Fase di studio
PAX-FKHR: specific peptide pulsed
Efficacia
Pilota
dendritic cell vaccination
Farnesyltransferasi inhibitor:
Xenograft
Irinotecan:
Antiangiogenesi
II
++/-
Topotecan:
“
II
++/-
NEUROBLASTOMA
Neuroblastoma
 Neoplasia che trae origine dalle cellule della
cresta neurale primitiva
 E’ il tumore solido extracraniale più comune
dell’infanzia 13,1 nuovi casi/anno/milione di
bambini (< 15 anni) in Italia
 Circa 90 nuovi casi/anno in Italia
Eziologia sconosciuta
Neuroblastoma
Genetica
 Familiare nel 1-2% dei casi si trasmette in maniera
autosomica dominante con penetranza incompleta
 Citogeneticamente caratterizzato da delezione di 1p,
11q e unbalanced gain di 17q
 La delezione di 1p è presente sotto forma di LOH
nel 35%dei tumori primitivi spesso associato ad
amplificazione di N-myc
 Amplificazione della parte distale del braccio corto
di cr2 in corrispondenza del quale è situato N-myc
presente in circa il 25% dei NB soprattutto nelle forme
avanzate ma anche in un 5-10% di bassi stadi
Prognostic factors in neuroblastoma
Prognostic factor
Favorable
Clinical factors
Stage
1,2,4S
Age
<365 days
Tumor markers
Ferritin
Low
LDH
Low
NSE
Low
Histology
Favorable
Biologic Factors
MYCN oncogene
Normal Copy
DNA index
>1.0 (hyperdiploid)
Chromosome 1p
Normal
Chromosome 17q
Normal
TrkA expression
High
TrkC expression
High
TrkB expression
CD44 expression
High
MRP expression
Low
Vascularity
Low
Unfavorable
3,4
>365 days
High
High
High
Unfavorable
Amplified
1.0 (diploid)
Deletion
Gain
Low
Low
High/FL
Low
High
High
Neuroblastoma
Morfologia
tumore a piccole cellule rotonde blu
Istopatologia
Neuroblastoma, Ganglioneuroblastoma,
Ganglioneuroma
(According to INPC che integra Shimada classificatiov)
Immunoistochimica
identifica proteine neurofilamentose
(Sinaptofisina, NSE)
Neuroblastoma
segni e sintomi in rapporto alla sede
I segni e i sintomi del Neuroblastoma riflettono la
sede della tumore primitivo e delle metastasi
-Addome 65%
- Torace 35%
-Sintomi legati al rilascio di epinefrina
- Horner Syndrome (Torace)
- Opsomyoclono (Paraneoplastica-Movimenti oculari e
scatti)
- Vipoma (Paraneoplastica-diarrea, ipokaliemia e
disidratazione)
Neuroblastoma
DIAGNOSI
Indagine anamnestici
Esami di laboratorio:
Immunoistochimica
Biologioa Molecolare:
Istologia
Citologia
Esami radiologici
Tumore primitivo:
Metastasi:
HVA/VMA urinari, Ferritina, NSE, LDH,
GD2
Amplificazione N-myc, 1p LOH, TRKA, TH
MDR1, nm23, CD44
Biopsia massa o ossea
Aspirato midollare
TAC/RMN ed ecografia
- Rx e TAC del torace
- Scintigrafia ossea
- Scintigrafia con I-123-MIBG
Esplorazione
chirurgica
Asportazione completa o biopsia incisionale
International Neuroblastoma Staging System
Stage Definition
1
Localized tumor with complete gross excision, with or
without microscopic residual disease; representative
ipsilateral lymph nodes negative for tumor
micrscopically (nodes attached to and removed with the
primary tumor may be positive).
2A Localized tumor with incomplete gross excision;
representative ipsilateral nonadherent lymph nodes
negative for tumor microscopically.
2B Localized tumor with or without complete gross
excision, with ipsilateral nonadherent lymph nodes
positive for tumor. Enlarged contralateral nodes must
be negative microscopically.
International Neuroblastoma Staging System
3
Unresectable unilateral tumor infiltrating across the
midline,* with or without regional lymph node
involvement; or localized unilateral tumor with
contralateral regional lymph node involvement; or
midline tumor with bilateral extension by infiltration
(unresectable) or by lymph node involvement.
4
Any primary tumor with dissemination to distant lymph
nodes, bone, bone marrow, liver, skin, and/or other
organs (except as defined by stage 4S)
4S
Localized primary tumor (as defined for stage 1, 2A, or
2B) with dissemination limited to skin, liver, and/or
bone marrow+. Limited to infants <1 year of age.
PROTOCOLLI AIEOP RISULTATI TERAPEUTICI
PROTOCOLLO
N. DI CASI
OVERALL
SURVIVAL
P
NB 79-82
343
0.393
<0.01
NB 85-89
498
0.589
NB 92-95
564
0.636
NB 79-82
77
0.857
NB 85-89
136
0.924
NB 92-95
228
0.916
NB 79-82
76
0.408
NB 85-89
96
0.667
NB 92-95
101
0.710
NB 79-82
162
0.099
NB 85-89
215
0.297
NB 92-95
185
0.327
NB 79-82
28
0.786
NB 85-89
51
0.804
NB 92-95
48
0.824
Protocolli stadio 1-2
0.29
Protocolli stadio 3
<0.01
Protocolli stadio 4
<0.01
Protocolli stadio 4s
0.62
PROTOCOLLI COOPERATIVI AIEOP NEUROBLASTOMA
I a GENERAZIONE
NB 79-80-82
induzione ~ 2 mesi chemioterapia a dosi standard 
eventuale chirurgia differita 
consolidamento chemioterapia a dosi standard fino a 1
anno alla dx: radioterapia locale
II a GENERAZIONE
NB 85-89
induzione ~ 2 mesi chemioterapia a dosi standard 
stop
induzione ~ 2 mesi chemioterapia alte dosi 
eventuale chirurgia differita 
consolidamento : st. 3 in caso di residui chemioterapia
ad alte dosi + radioterapia locale ( o I 131 MIBG)
st. 4 chemioterapia alte dosi + terapia mieloblativa e
irradiazione corporea totale (ICT) con trapianto di
midollo autologo
PROTOCOLLI COOPERATIVI AIEOP NEUROBLASTOMA
III a GENERAZIONE
NB 92-95
St. 1-2
nessuna terapia
St. 3 Low-risk
induzione chemioterapia a dosi standard
eventuale chirurgia differita Stop
St. 3 high-Risk- 4
induzione chemioterapia alte dosi
eventuale chirurgia differita
consolidamento : st. 3 se residui macroscopici
hemioterapia + MIBG ( o RT)
st. 4 chemioterapia alte dosi + terapia
mieloblativa no ICT ma Busulfano + trapianto
CSE
Il CSS neuroblastoma nasce nel 1979 come gruppo
coordinato da Bruno De Bernardi.
Dal 1979 al 2003 nel registro italiano sono stati reclutati
più di 2100.
Dal gennaio 1995 è iniziata la collaborazione europea con
il protocollo localizzato LNESG 9401(totale casi 905 di
cui 26% italiani)
1999 STUDIO INFANT ( totale 624 casi arruolati, di cui
162 italiani)
2000 Protocollo UNRESECTABLE (totale 75 casi
arruolati, di cui 16 italiani)
2002 protocollo ESIOP AR-01 (totale 237 casi arruolati ,
di cui 62 italiani)
ISTITUTO G.GASLINI
Sospetto NB
Studio radiologico della massa
Scintigrafia MIBG
Aspirato Midollare
AVMAOV
Sospetto NB “ rafforzato”
Probabile:
NON METASTATICO
OPERABILE
CHIRURGIA
+
ESTESA VALUTAZIONE BM
NON OPERABILE
METASTATICO
Condizioni cliniche
“ discrete”
BM infiltrazione modesta
BIOPSIA
BIOPSIA
+
+
ESTESA VALUTAZIONE BM ESTESA VALUTAZIONE BM
DIAGNOSI DI NB
• Clinica
• Chirurgico patologica
• Biologica
Condizioni cliniche “ precarie”
BM infiltrazione massiva
ESTESA VALUTAZIONE BM E
STUDIO MYCN E DEL 1P
ISTITUTO G.GASLINI
Età< a 12 mesi
Protocollo:
INFANT 99.01
MYCN
NON AMPLIFICATO
STADIO 1
Stadio 2 U O 3 U
STADIO 2 O 3 R
( tumore inoperabile )
( tumore asportato)
Stadio 4 s
senza metastasi
SNC , PP, SCH
MYCN
AMPLIFICATO
STADIO 4
CON METASTASI
SNC , PP, SCH
STADIO 1
STADIO 2 E 3
STADIO 4
STADIO 4 S
INTERIM LNESG
PROTOCOLLO
INFANT
NB 99.1
CHIUSO
PROTOCOLLO
INFANT
99.2
PROTOCOLLO
INFANT
99.3
INTERIM
LNESG
PROTOCOLLO
INFANT
NB 99.4
NO CHEMIO
CHEMIO
STANDARD
CHEMIO
STANDARD
CHEMIO-ALTE
DOSI
NO CHEMIO
CHEMIO-ALTE
DOSI
ISTITUTO G.GASLINI
Età> a 12 mesi
Protocolli:
LNESG ad interim
Unresectable
ESIOP HR-01
MYCN
NON AMPLIFICATO
MYCN
AMPLIFICATO
STADIO 1 e 2
OPERABILE
Stadio 2
Fattori di rischio
presenti
Stadio 2 e 3
INOPERABILE
STADIO 4
STADIO 1
STADIO 2 o3
Tumore asportato
O inoperabile
STADIO 4
INTERIM LNESG
INTERIM LNESG
PROTOCOLLO
UNRESECTABLE
PROTOCOLLO
ESIOP HR-01
INTERIM LNESG
PROTOCOLLO
ESIOP HR-01
PROTOCOLLO
ESIOP HR-01
NO CHEMIO
CHEMIO
STANDARD
CHEMIO
STANDARD
CHEMIO-ALTE
DOSI
NO CHEMIO
CHEMIO-ALTE
DOSI
CHEMIO-ALTE
DOSI
ISTITUTO G.GASLINI
Infants with localized unresectable
NB and
no Myc-N amplification:
INES-NB 99.1
Genoa, June 2004
Treatment design
No threatening
Threatening
Symptom
Symptom
CV x 2
CBP-VP16 x 2
PR
NR
(CAdo x 2)
(CV x 2)
Surgery
Survival
1
Event-Free Survival.
100
80
,8
60
E
F ,6
S
40
,4
20
,2
0
0
0
,5
1
1,5
2
2,5
Years
3
3,5
EFS INES-NB 99.1 (n=97): 93 +/- 3%.
4
0
20
40
60
80
100
120
Time (months)
EFS NBL 90 (N=35): 94 +/- 5%.
EFS NBL 94 (N=39): 90 +/- 5%.
140
Conclusions
 Achievement of the end points:
 OS > 90% at 3 years (2-year OS = 100%).
 Stopping rule: 1 event/50 pts > 12 m. (> 8/50).
 Deescalation of therapy:
 CV only: 23/70 “SR” patients (33%).
 No anthracyclins: 61/97 (63%).
 Many deviations: 23-45% according to the country.
 Under-estimation of SAEs.
 Long-term toxicity to be studied.
NEUROBLASTOMA DISSEMINATO età >1
anno
Tre protocolli AIEOP ad alte dosi: SOPRAVVIVENZA
NB85
NB89
NB92
Periodo
85-89
89-92
92-97
casi
106
65
159
5-y OS
24.5
23.1
27.7
EFS
18.9
16.9
17.3
Overall Survival by Treatment Protocol
1.0
1.0
Event-free Survival by Treatment Protocol
0.6
0.8
ICGNB-85
ICGNB-89
ICGNB-92
0.2
0.4
Event-free Survival Probability
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0
Survival Probability
0.8
ICGNB-85
ICGNB-89
ICGNB-92
0
2
4
6
8
Years from Diagnosis
10
12
14
0
2
4
6
8
10
12
14
Years from Diagnosis
JCO 2003
ISTITUTO G.GASLINI
Fig. 2: Kaplan–Maier survival estimates of 828 neuroblastoma patients stage 4 over 1
year of age by trial. NB79: 78 patients, NB82: 79 patients, NB85 151 patients, NB90:
335 patients, NB97: 185 patients. A: EFS B: overall survival.
Neuroblastoma Metastatico alla diagnosi
Chemioterapia ad alte dosi con rescue di CSE
EBMT SURVEY Analysis (5 y OS)
PTS
2428
p
Age < 1yvs1-2yvs>2 y
78vs59%vs34%
<.001
Primary vs Relapse
38% vs 28%
<.001
CR1 vs no CR
42% vs 36%
.082
Single vs Ripetitive
38% vs 34%
.190
BM vs PB
32% vs 29%
.293
BU-Melphalan vs others
50% vs 35%
<.001
**Solo l’80% dei pts vivi a 4 anni dal TMO sono vivi a 5 anni
dal TMO!!!
IL-2 molecola
IL-2 recettore
IL-2 meccanismo di azione
M
IL-2
M
a IFN
IL-2
LTc
LTc
g IFN
IL-2
LTc
LTc
TNF
g IFN
TNF
g IFN
TNF
TNF
CELLULA NEOPLASTICA
g IFN
g IFN
LAK
LAK
TNF
TNF
g IFN
IgG
IL-2
g IFN
LTc
NK
NK
NK
TNF
g IFN
g IFN
g IFN
a IFN
TNF
M
TNF
IL-2
TNF
LAK
TNF
IgM
IgG
IgG
IgM
Immunoterapia con basse dosi di IL-2
Protocollo 1 vs Protocollo 2
Results
Patients
Disease status pre-TMO
I CR
I VGPR
I PR
IL-2 ev+sc
25
IL-2 sc
31
No IL-2
26
8
10
7
10
7
14
15
2
9
3 yrs OS
7 yrs OS
60.0 (38-76)
32.0 (14-50)
61.3 (42-76) 36.0 (18-54)
47.1 (29-65) 28.0 (14-40)
3 yrs DFS
7 yrs DFS
40.0 (21-58)
28.0 (12-46)
51.6 (33-67) 33.6 (15-53)
41.7 (24-58) 23.6 (15-43)
Terapia Differenziante
•
Acido 13-cis-retinoico
1982:
Retinoic Acid induced growth inhibition and
morphologic differentiation of human
neuroblastoma cells in vitro.
Sidel N. J Natl Cancer Inst. 1982; 68:589-96
1982-1999: Vengono pubblicati oltre 300 lavori
scientfici che riportano i risultati di studi
sperimentali e trials clinici di fase I
sull’attività dell’acido 13-cis-retinoico sul
neuroblastoma.
Terapia Differenziante
•
Acido 13-cis-retinoico
1999: Treatment of high risk neuroblastoma with
intensive chemotherapy,radiotherapy, autologous
bone marrow transplantation and 13-cis-retinoic
acid. Children Cancer Group.
Matthay KK, Villablanca JG, Seeger Rcet al. N
Engl J Med. 1999; 341:1165-73
2002: NB-AR-01/ESIOP a phase III randomized study to
compare post HDCT 13-cis-retinoic acid vs antiGD2 MoAb
Sinossi del protocollo NB-AR-01/ESIOP
Megaterapia
Induzione:
Induzione: schema COJEC
VCR
R1
CDDP
CEM
CY
Schema
Sche ma A
CBDCA
VCR
VP16
10
B
20
C
30
B
750mg/mq/d x 1
1,5mg/mq/d x 1
175mg/mq/d x 2
40
A
50
B
60
C
70
B
90 95
R1= 1 randomizzazione
R2= 2 randomizzazione
a
110
BuMel:
BUSULPHAN
600 mg/m²/d
L-PAM
140mg/m²/d
a
Sche ma B
VCR
CDDP
1,5mg/mq x 2
80mg/mq/d x 1
Sche ma C
CY
VCR
VP16
1,05g/mq/d x 2
1,5mg/mq/d x 1
175mg/mq/d x 2
= G-CSF 10 g/kg/d
CEM:
CBDCA
1700mg/m²*
VP16
1350mg/m² *
L-PAM
210mg/m² *
* dosi ridotte se GFR<100
(21Gy, 150cGy/die)
BuMel
sul tumore primitivo
PBSC
Radioterapia (21Gy, 150cGy/die)
raccolta
VP16
0
A
Terapia della malattia minima residua
Chirurgia
CBDCA
giorno
RT
R2
0
28
56
84
112
giorni dall’inizio di 13-cis-RA
=
=
Acido 13-cis-retinoico
160mg/m²/d per os x 14 gg
ogni 4 settimane
Anticorpo anti-GD2
20mg/m²/d e.v. x 5 gg
ogni 4 settimane
140
Recruitment
registered patients
expected recruitment taking into acount the official study start in individual countries
Protocollo di fase II con terapia combinata
chemio e 131I-MIBG nel trattamento di pazienti
con neuroblastoma resistente o in recidiva
(I-METCH)
Paziente con Fraterllo
HLA Compatibile
NST
RC
Paziente senza
Fratello HLA
Identico
PBSC
CE
I
0
Auto
TMO
CE
I
1
I
2
I
3
I
MIBG +
I-131-MIBG x 1
4
settimane
RP
I-131-MIBG x 2
Paziente con Fratello
HLA Compatibile
NST
PD
RC o RP
Paziente senza
Fratello HLA
Identico
FUORI PROTOCOLLO
Auto
TMO
Neuroblastoma
Nuovi Farmaci in Studio
Farmaco
Attività
Fase di studio
TNP 470:
Antiangiogenetico
CEP 751:
Derivato dell’idolocarbazolo
inibitore di Trk Tirosin Kinases Family
Liposomi:
Topotecan:
MoAb Anti-GD2:
Imatinib (STI-571):
Efficacia