PARATORMONE E CALCITONINA.
METABOLISMO DAL CALCIO E DEL
FOSFORO.
VITAMINA D
La fisiologia del paratormone e della
calcitonina è strettamente correlata con il
metabolismo del calcio e del fosfato, con la
funzione della vitamina D e con il
metabolismo dell’osso.
CALCIO E FOSFORO NEL LIQUIDO
EXTRACELLULARE
E FUNZIONE DELLA VITAMINA D
ASSORBIMENTO DEL CALCIO E DEL FOSFATO
Assorbimento intestinale di calcio e fosfato. Il calcio viene
assorbito poco dal canale digerente. Al contrario, il fosfato
viene assorbito facilmente.
L’assorbimento di calcio è aumentato da un importante
derivato della vitamina D, l’1,25 diidrossicolecalciferolo.
Vitamina D. Diversi composti derivati dagli steroli
appartengono al gruppo della vitamina D. Tra questi il più
importante è la vitamina D3 o colecalciferolo. Si forma in
massima parte nella pelle ad opera dei raggi solari
ultravioletti.
La vitamina D aumenta l’assorbimento intestinale di calcio.
Per esplicare i suoi effetti deve essere convertita in forma
attiva, in 1,25 diidrossicolecalciferolo.
Formazione di 1,25 diidrocolecalciferolo.
Effetto
di
1,25
diidrossicolecalciferolo
sull’assorbimento intestinale di calcio. L’1,25
diidrossicolecalciferolo funziona come un ormone,
aumentando a livello intestinale l’assorbimento di
calcio.
Aumenta la formazione nell’orletto a spazzola delle
cellule dell’epitelio intestinale di una proteina legante il
calcio che trasporta il calcio nelle cellule. Poichè questa
proteina resta nelle cellule per giorni-settimane,
l’effetto esercitato è prolungato.
Effetto di 1,25 diidrossicolecalciferolo sull’assorbimento
intestinale di fosfato. Il fosfato è assorbito con relativa
facilità e non necessita di 1,25 diidrossicolecalciferolo.
Tuttavia,
questo
esercita
un
effetto
potenziante
sull’assorbimento intestinale di fosfato.
CALCIO NEL PLASMA E NEI LIQUIDI INTERSTIZIALI
Concentrazione plasmatica del calcio.
9-10 mg/100 ml (=2.4 mM/litro).
Forme del calcio plasmatico.
 Combinato con le proteine plasmatiche. E’ il 40% (1.0
mM/litro). Non è diffusibile attraverso la parete dei
capillari.
 Combinato con citrato e fosfato. E’ il 10% (0.2 mM/litro).
E’ non ionizzato, ma diffusibile.
 Ionizzato. E’ il 50% (1.2 mM/litro). E’ diffusibile. Questo
calcio in forma ionica è quello che ha importanza per la
maggior parte delle funzioni svolte dal calcio
nell’organismo.
FOSFATO INORGANICO NEI LIQUIDI EXTRACELLULARI
Nel plasma il fosfato inorganico si trova in due forme.
 HPO4-- . Concentrazione: 1.05 mM/litro
 H2PO4-. Concentrazione: 0.26 mM/litro.
 In genere si esprime la quantità totale di fosfato nel plasma.
Viene espressa come mg di fosforo per 100 ml di sangue.
Concentrazione totale di fosforo: 4 mg/100 ml.
L’OSSO E I SUOI RAPPORTI CON IL CALCIO ED IL
FOSFATO EXTRACELLULARI
COMPOSIZIONE DELL’OSSO
L’osso è formato da matrice organica (30%) e da sali (70%).
Matrice organica. E’ formata da
 fibre di collagene per il 90-95% . Sono disposte lungo le
linee delle forze di tensione a cui l’osso è sottoposto e
conferiscono resistenza alla tensione.
 sostanza fondamentale per il 5-10%. E’ formata da liquido
extracellulare contenente proteoglicani.
Sali dell’osso. Nella matrice organica sono depositati cristalli
di calcio e fosfato, principalmente sotto forma di
idrossiapatite.
Ca10 (PO4)6 (OH)2
I cristalli si trovano strettamente congiunti con le fibre di
collagene. I sali di calcio forniscono resistenza alla
compressione.
Nei sali dell’osso sono presenti anche ioni magnesio, sodio,
potassio e carbonato. Si pensa siano coniugati ai cristalli di
idrossiapatite.
PRECIPITAZIONE E RIASSORBIMENTO DI CALCIO E DI
FOSFATO NELL’OSSO
Formazione e calcificazione dell’osso.
 Formazione di tessuto osteoide. Lo stadio iniziale nella
formazione di osso è la secrezione da parte degli osteoblasti
di sostanza fondamentale e di molecole di collagene che
polimerizzano formando fibre di collagene. Il tessuto che si
forma è un tessuto osteoide in cui restano intrappolati
osteoblsti, che ora vengono detti osteociti.
 Precipitazione di sali di calcio. Nel giro di pochi giorni
cominciano a precipitare sali di calcio sulla superficie delle
fibre di collagene, ad intervalli regolari formando piccoli
nuclei i quali nel giro di giorni-settimane danno luogo a
cristalli completi di idrossiapatite. Un 20-30% di questi sali
iniziali di calcio può restare in forma amorfa.
DEPOSIZIONE E RIASSORBIMENTO DELL’OSSO
Deposizione da parte degli osteoblasti. L’osso viene
continuamente depositato dagli osteoblasti e continuamente
riassorbito dagli osteoclasti. Gli osteoblasti si trovano sulla
superficie esterna e nelle cavità dell’osso. In tutte le ossa
dell’organismo c’è sempre attività osteoblastica e si ha
continuamente la neoformazione di osso.
Riassorbimento dell’osso da parte degli osteoclasti. L’osso
viene continuamente riassorbito ad opera degli osteoclasti. Gli
osteoclasti sono sempre attivi su tutte le superfici esterne e
cavitarie dell’osso. Il paratormone controlla il riassorbimento
dell’osso ad opera degli osteoclasti.
Riassorbimento dell’osso. L’osso viene
continaumente riassorbito ad opera degli
osteoclasti. Gli osteoclasti sono grandi cellule
fagocitarie polinucleate derivate da monociti
formati nel midollo osseo. Gli osteoclasti sono
sempre attivi su tutte le superfici esterne e
cavitarie dell’osso (su circa 1% della
superficie). Il paratormone controlla il
riassorbimento dell’osso ad opera degli
osteoclasti. Il meccanismo di riassorbimento
sembra essere il seguente.
Gli osteoclasti emettono villi verso la matrice
ossea.
I villi secernono 1) enzimi proteolitici liberati
dai lisosomi e 2) acidi fra cui acido citrico e
acido lattico (liberati dai mitocondri).
Gli enzimi digeriscono e dissolvono la matrice
organica. Gli acidi provocano la soluzione dei
sali.
Equilibrio tra deposizione e riassorbimento. Tranne che
durante l’accrescimento, esiste un equilibrio tra deposizione e
riassorbimento di osso per cui la massa totale di osso rimane
costante.
Ogni area di nuova deposizione ossea viene detta osteone.
Importanza del continuo rimodellamento dell’osso.
 L’osso regola la sua resistenza in rapporto al carico cui è
sottoposto. Quindi, la deposizione di osso si attua in
relazione al carico cui l’osso è sottoposto.
 La forma dell’osso può modificarsi durante il processo di
rimodellamento in relazione al tipo di sollecitazione
meccanica.
PARATORMONE
Il paratormone prodotto dalle ghiandole paratiroidi
svolge un ruolo chiave nel metabolismo del calcio
e del fosfato.
Il suo effetto è un incremento del calcio plasmatico
e decremento del fosfato. Ciò è dovuto alla sua
azione su tre bersagli:
azione diretta sull’osso
azione diretta sul rene
azione indiretta sul tratto gastrointestinale
ANATOMIA FUNZIONALE DELLE PARATIROIDI
Sono 4 piccole ghiandole poste dietro alla tiroide, una dietro a
ciascun polo della tiroide. Ciascuna paratiroide è lunga 6 mm,
larga 3 mm e spessa 2 mm. La paratiroide è costituita da
cellule principali che secernono il paratormone e da cellule
ossifile, con funzione incerta.
SINTESI DEL PARATORMONE
Il paratormone è un polipeptide di 84 AA (PM 9.500). Viene
sintetizzato sui ribosomi in forma di preproormone che nel
reticolo endoplasmatico e apparato di Golgi viene trasformato
in proormone e poi ormone, impacchettato in granuli secretori
nel citoplasma.
TRASPORTO E METABOLISMO DEL PARATORMONE
Viene rapidamente metabolizzato prevalentemente a livello
epatico. Ha una emivita plasmatica di 20-30 minuti.
RECETTORI PER IL PARATORMONE
Si lega a un recettore glicoproteico sulla membrana delle
cellule bersaglio. In tutte le cellule bersaglio tale legame porta
alla formazione di AMPc. Si ritiene che l’AMPc inneschi una
cascata di proteinechinasi che porta alla fosforilazione di
proteine necessarie per il trasporto di calcio.
AZIONI DEL PARATORMONE
La somministrazione di paratormone provoca aumento della
concentrazione plasmatica di calcio e diminuzione di
quella di fosfato.
Gli effetti del paratormone sono dovuti alla sua azione su tre
bersagli:
 azione diretta sull’osso
 azione diretta sul rene
 azione indiretta sul tratto gastrointestinale.
Riassorbimento di calcio e fosfato dall’osso.
Il paratormone opera il riassorbimento di calcio e fosfato
dall’osso con due effetti distinti:
 un effetto è rapido che si attua in pochi minuti;
 un effetto lento che si attua in giorni-settimane.
Fase rapida del riassorbimento di calcio e fosfato o
osteolisi.
La somministrazione di paratormone fa aumentare la
calcemia in pochi minuti, molto prima che possano
svilupparsi nell’osso nuovi elementi cellulari.
La membrana degli osteoblasti ed osteociti ha recettori
per il paratormone.
Lunghi e sottili prolungamenti si estendono da osteocita
ad osteocita nella compagine dell’osso. Questo insieme
di prolungamenti forma la membrana osteocitaria.
La membrana osteocitaria pompa calcio dal liquido
osseo negli osteociti. Il calcio viene poi espulso
dall’altro lato della cellula e riversato nel liquido
extracellulare.
Se aumenta l’attività della pompa cade la concentrazione
di calcio nel liquido osseo e in questa condizione
avviene il riassorbimento di calcio e fosfato dall’osso.
Questo processo avviene senza riassorbimento della
matrice ossea.
Fase lenta del riassorbimento di calcio e fosfato.
attivazione immediata degli osteoclasti già formati.
formazione di nuovi osteoclasti. Ciò avviene nel tempo
di giorni e può continuare per mesi sotto stimolazione
con paratormone.
Escrezione renale di calcio e di fosfato.
 Il paratormone aumenta il riassorbimento tubulare del
calcio nel nefrone distale. Questo effetto è importante
altrimenti la perdita del calcio filtrato con le urine
porterebbe a deplezione di calcio.
 Il paratormone diminuisce il riassorbimento di fosfato nel
tubulo prossimale.
Inevitabilmente, il riassorbimento del calcio dall’osso è
accompagnato da quello del fosfato. Se la concentrazione
plasmatica di questi ioni aumentasse in parallelo si potrebbe
avere la precipitazione di calcio e fosfato in tessuti vitali.
L’effetto fosfaturico del paratormone permette l’eliminazione
specifica di fosfato.
Assorbimento intestinale di calcio e di fosfato.
Il paratormone aumenta l’assorbimento intestinale di calcio e
di fosfato in quanto aumenta la formazione di 1,25
diidrossicolecalciferolo.
REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE
DELLE PARATIROIDI
Il calcio è il principale regolatore della secrezione di
paratormone.
 Una diminuzione anche lieve della calcemia provoca nel
giro di minuti una aumento di secrezione di paratormone.
 Ogni condizione che faccia aumentare il calcio nel liquido
extracellulare fa diminuire la secrezione di ormone.
Quando il calcio si lega al suo recettore di membrana
plasmatica:
Diminuisce AMPc.
Viene stimolata la fosfolipasi C.
Aumenta il Ca++ intracellulare.
Queste azioni combinate diminuiscono il processo di
esocitosi del paratormone.
La soppressione della secrezione determinata
dall’aumento di Ca++ rappresenta una eccezione alla
regola secondo al quale un aumento di Ca++
intracellulare stimola la secrezione dell’ormone per
esocitosi.
La relazione tra calcio e ormone ha andamento sigmoideo.
1,25 diidrossicolecalciferolo.
Inibisce la trascrizione del gene per il paratormone e
diminuisce la secrezione di paratormone. Poichè il
paratormone
stimola
la
produzione
di
1,25
diidrossicolecalciferolo, anche questo rappresenta un
feedback negativo che regola il metabolismo del calcio.
Magnesio extracellulare.
Ha effetto analogo a quello del calcio. Alle normali
concentrazione di Mg++ tale effetto non è rilevante.
CALCITONINA
La calcitonona un ormone con azione è opposta a quella del
paratormone.
La calcitonina è secreta dalle cellule parafollicolari, o
cellule C, della tiroide (sono lo 0.1% di tutta la ghiandola).
La calcitonina è un polipetide formato da una catena di 32
aminoacidi (PM 3.400).
AZIONI DELLA CALCITONINA
Effetto immediato. Riduce l’attività degli osteoclasti nel
processo di riassorbimento dell’osso. Riduce anche,
probabilmente, il processo osteolitico.
Effetto duraturo. Riduce la formazione di nuovi osteoclasti.
Siccome l’assorbimento dell’osso da parte degli osteoclasti
porta secondariamente ad una risposta osteoblastica, il
risultato netto è una diminuzione dell’attività sia degli
osteoclasti che degli osteoblasti, senza un significativo e
durevole effetto sulla calcemia.
Dopo soppressione della secrezione di calcitonina per
rimozione della tiroide la concentrazione a lungo termine
degli ioni calcio non viene apprezzabilmente alterata.
CALCITONINA E CONTROLLO DELLA CALCEMIA
La calcitonina ha solo un piccolo effetto sulla calcemia per
due ragioni.
 La diminuzione iniziale di ioni calcio porta entro poche ore
alla stimolazione della secrezione di paratormone, che
neutralizza l’effetto della calcitonina.
 Nell’adulto, la deposizione e il riassorbimento giornalieri di
osso sono scarsi e pertanto anche dopo azione della
calcitonina, che aumenta la deposizione di calcio, l’effetto
sulla calcemia è piccolo.
In certe osteopatie ad attività osteoclastica, la calcitonina ha
un potente effetto nel ridurre il riassorbimento di calcio.
REGOLAZIONE
CALCITONINA
DELLA
SECREZIONE
DI
L’aumento della calcemia sopra 10 mg/100 ml fa aumentare
la secrezione di calcitonina.
Il feedback calcio-calcitonina rispetto a quello calcioparatormone è
 molto rapido (presenta massima attività entro 1 ora)
 a breve termine in quanto è neutralizzato dal meccanismo
ben più potente del paratormone.
FISIOPATOLOGIA DELLE PARATIROIDI E
DELL'OSSO
Modificazioni di attività delle paratiroidi provocano
alterazioni nella concentrazione del calcio e del fosfato nei
liquidi extracellulari. Le variazioni della calcemia provocano
immediatamente effetti di estrema gravità.
IPOPARATIROIDISMO
Se le paratiroidi secernono una minore quantità di
paratormone diminuisce il riassorbimento di calcio dall'osso e
avviene una riduzione della concentrazione di calcio nei
liquidi extracellulari.
Tetania da ipocalcemia.
La diminuzione della concentrazione di calcio nei liquidi
extracellulari provoca un aumento di eccitabilità del sistema
nervoso.
Le fibre nervose periferiche diventano così eccitabili da
generare spontaneamente potenziali d'azione.
I treni di potenziali d'azione provocano la contrazione
tetanica dei muscoli scheletrici.
I muscoli laringei sono particolarmente sensibili alla tetania.
Lo spasmo tetanico di questi muscoli impedisce la
respirazione ed è questa in genere la causa di morte per
tetania.
IPERPARATIROIDISMO
Nell'iperparatiroidismo si verifica una elevata attività
osteoclastica a livello delle ossa e ciò determina un aumento
della calcemia. In genere si abbassa la fosfatemia a causa
dell'aumentata escrezione renale di fosfato.
Alterazioni ossee.
Se l'aumentato riassorbimento di osso supera il processo di
deposizione osteoblastica ne deriva una grave corrosione
dell'osso. Si possono formare grosse cavità cistiche piene di
osteoclasti. Anche traumi lievi provocano fratture multiple
dell'osso. Le alterazioni osse dell'iperparatiroidismo sono
dette osteite fibrosocistica.
Effetti dell'ipercalcemia.
 Depressione del sistema nervoso centrale e periferico e
debolezza muscolare.
 Formazione di calcoli renali. Il calcio e il fosfato assorbiti
dall'intestino e mobilizzati dalle ossa vengono escreti a
livello renale. Ne deriva un aumento della concentrazione
urinaria di questi ioni con la tendenza alla precipitazione e
formazione di calcoli di fosfato di calcio.
RACHITISMO E OSTEOMALACIA
Rachitismo.
Il rachitismo si manifesta prevalentemente nei bambini a
causa di una carenza di vitamina D, con conseguente
diminuzione di calcio nei liquidi extracellulari.
Se il bambino viene esposto alla luce del sole, il 7deidrocolecalciferolo della pelle viene trasformato dai raggi
ultravioletti in vitamina D3 che aumenta l'assorbimento
intestinale di calcio e fosfato, prevenendo il rachitismo.
 La diminuzione plasmatica di calcio stimola la secrezione di
paratormone.
 Poiché il paratormone aumenta l'escrezione urinaria di
fosfato, la concentrazione plasmatica di fosfato diminuisce.
 La secrezione compensatoria di paratormone provoca un
notevole riassorbimento dell'osso ad opera degli osteoclasti.
Le ossa di conseguenza si indeboliscono.
 Lo stress fisico a cui sono sollecitate le ossa provoca un
aumento dell'attività osteoblastica. Gli osteoblasti
producono una notevole quantità di matrice osteoide che
però non calcifica a causa della mancata disponibilità di
calcio e di fosfato.
 Se il rachitismo è prolungato il calcio delle ossa può andare
incontro ad esaurimento e la calcemia può scendere anche
gravemente, con conseguente tetania.
Osteomalacia.
Negli adulti sono necessarie minori quantità di calcio per la
crescita dell'osso e pertanto è raro si manifesti grave carenza
di vitamina D o di calcio. Le carenze di vitamina D negli
adulti possono essere dovute
 a diminuito assorbimento intestinale della vitamina D come
conseguenza della steatorrea
 ad alterazioni renali nelle quali il rene è incapace di formare
una adeguata quantità di 1,25 diidrossicolecalciferolo.
OSTEOPOROSI
L'osteoporosi è una alterazione ossea causata da una
diminuzione della matrice organica. Nell'osteoporosi l'attività
osteoblastica è inferiore della norma e pertanto la deposizione
di osso è ridotta. E' anche possibile si verifichi un aumento
dell'attività osteoclastica.
Cause possibili dell'osteoporosi sono:
 non uso delle ossa
 mancanza di secrezione di estrogeni, dopo la menopausa, i
quali stimolano gli osteoblasti
 malattia di Cushing in cui l'eccesso di glucocorticoidi
provoca deplezione del patrimonio proteico e inibizione
dell'attività osteoblastica.