Il Sistema Immunitario
La Corsa agli Armamenti Naturale
Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti.
Le due componenti dell'immunità
Innata
• Risposta immediata e
generalizzata.
• Macrofagi
• Granulociti
– Neutrofili
– Basofili
– Eosinofili
• Natural Killers
Adattativa
• Risposta tardiva e
specifica.
• Linfociti
– Linfociti B
• Immunità Umorale
– Linfociti T
• Immunità CellulaMediata
Macrofagi e Neutrofili sono le classiche
“cellule infiammatorie.”
Sistema Immunitario
• Si basa sul riconoscimento del materiale esogeno come estraneo al
nostro organismo.
• Qualunque molecola riconosciuta estranea è definita un Antigene.
• Il riconoscimento da parte dell’anticorpo provoca l’attivazione del
sistema immunitario con lo scopo di neutralizzare e distruggere
l’Antigene.
• I Linfociti giocano un ruolo chiave nella risposta immunitaria ma il
processo dipende fortemente anche dal sistema monocitico
macrofagico per la presentazione dell’antigene ai Linfociti T.
• Le cellule del sistema immunitario, specialmente i Linfociti, sono
presenti nell’organismo sia come cellule isolate, sia come aggregati
non rivestiti da capsula, abbondanti nell’apparato gastroenterico,
respiratorio, e in altri tratti, (MALT Tessuto Linfoide Associato
alla Mucosa) sia all’interno di organi linfoidi.
• I principali organi linfoidi sono, il Timo, i Linfonodi e la Milza.
•
Cosa cerca il Sistema
Immunitario
Antigeni (Ag)
– Il nome deriva dal fatto che sono antibody generating;
– Normalmente grandi molecole estranee (…si spera!);
– Possono essere proteine e carboidrati.
• Epitopi
– Porzione specifica di un antigene, riconosciuta
dall'anticorpo.
• Apteni
– Piccole molecole organiche legate dagli anticorpi, ma non
attivano la risposta immunitaria;
– Divengono antigenici se legati ad una molecola più
grande.
Differenziamento cellule del S.I.
Midollo
osseo
Staminale ematopoietica
Progenitrici
Progenitrice
linfoide
Progenitrice
mieloide
Megacariociti
Eritrociti
Megacariocita Eritroblasto
Granuclociti
Linfociti
B
Macrofagi
granulociti
T
Plasmacellula T attivato
Neut
Eosi
Baso
Indiff
Mastocita
Mono
Macrofago
Dendri
Dendri
Piastrine
Eritrocita
Dendritica
Immunità Innata
…la prima a presentarsi.
Cellule dell'immunità innata
• Macrofagi.
• Neutrofili.
– Fagocitosi dei detriti/patogeni.
• Eosinofili.
– Agiscono sui parassiti.
• Basofili.
– Simili ai Mastociti.
• Natural Killer
– Colpiscono le cellule infettate da
virus.
Immunità Adattativa
…spostando il bilancio.
Origine & Sviluppo dei Linfociti
• Costituiscono il 20-50% dei Leucociti circolanti; il loro numero
aumenta in risposta a infezioni virali.
• La maggior parte dei Linfociti circolanti sono chiamata Piccoli
Linfociti (6-9 μm), una parte molto esigua (circa 3%) sono
chiamati Grandi Linfociti (9-15 μm).
• Alcuni grossi linfociti che circolano nel sangue sono cellule Natural
Killer. Tali cellule sono in grado di uccidere cellule infettate dai
virus inducendone l’apoptosi.
• Linfociti B originano e maturano nel midollo osseo.
• Linfociti T originano nel midollo osseo, ma migrano e maturano
nel Timo.
• Attivazione dei TCR, recettore delle cellule T
(espressione di antigeni CD3, CD4, CD8)
• Subiscono selezione sia positiva che negativa.
Linfociti
Linfocita a riposo
Citoplasma ridotto, no rER,
cromatina condensata.
Linfoblasto
Nucleo ingrandito, cromatina
diffusa, citoplasma “attivo”.
Linfocita B effettore
Linfocita T effettore
Citoplasma abbondante,
molto rER.
Linfociti T
• Due classi principali: Thelper, Tcitotossici
• Una terza classe, meno caratterizzata: Tsoppressori
• Linfociti T contribuiscono all'eliminazione dell'antigene:
– Direttamente, attività citotossica nei confronti delle
cellule infettate da virus;
– Indirettamente, attivando Linfociti B o i Macrofagi.
Linfociti T Helper
• Presenza dell’antigene superficiale CD4;
• Riconoscono antigeni presentati dal MHC II;
• Inducono differenziamento dei Linfociti B in
Plasmacellule;
• Produzione di anticorpi.
• Regolano l'attività dei Linfociti T citotossici;
• Attivano i Macrofagi a sviluppare una risposta
infiammatoria cronaca granulomatosa
(Ipersensibilità di tipo ritardato)
• Aiutano gli altri Linfociti a svolgere le loro funzioni
secernendo le Citochine, mediatori ad azione locale
(Interleuchine).
Perchè esistono sottotipi di Th?
• Th1 importanti nel controllo dei batteri
aptogeni intracellulari; tipo
Mycobacterium tuberculosis e M. leprae,
i quali si trovano in vescicole che non si
fondono con i lisosomi.
• Th2 forniscono il segnale ultimo di
attivazione ai linfociti B che hanno
riconosciuto un'antigene estraneo.
Linfociti T Citotossici
• Trasportano l’antigene
superficiale CD8.
• Riconoscono gli antigeni
presentati dal MHC I.
• Colpiscono selettivamente
cellule infettate da virus
e cancerogene.
• Devono essere attivate e
sono Regolati dai T
Helpers.
Linfociti T Soppressori
• Esistenza controversa.
• Forse responsabili della estinsione della
risposta immunitaria quando viene rimosso
l’antigene e della inibizione della risposta
immunitaria contro autoantigeni.
• Avendo gli stessi marcatori di superficie dei
Linfociti T Citotossici, queste due popolazioni
cellulari sono spesso raggruppate in un’unica
sottopopolazione designata Cellule T
Soppressorie\Citotossiche.
•
•
•
•
•
•
•
Linfociti B
Derivano da precursori che si trovano nel Midollo Osseo e che maturano
in questo sito.
Sono caratterizzati dalla capacità di sintetizzare anticorpi, glicoproteine
che legano antigeni specifici.
Queste proteine sono conosciute come Immunoglobuline e sono suddivise in
cinque differenti classi strutturali:
– IgG, IgA, IgD, IgM, IgE.
In alcuni casi le immunoglobuline sono secrete e circolano nel sangue, in
altri casi rimangono legate alla superficie dei Linfociti B dove agiscono
come recettori per l’antigene, attivando i Linfociti B quando incontrano
l’antigene appropriato e questo si lega all’anticorpo.
Quando un antigene viene riconosciuto per la prima volta, la risposta
contro di esso viene chiamata Risposta Immunitaria Primaria.
Una piccola parte delle cellule del clone primitivo diventano Cellule
Memoria: sono piccoli linfociti circolanti capaci di vivere per lungo tempo,
che rispondono velocemente ad ogni successiva presentazione dello stesso
antigene.
La produzione di anticorpi, in quest’ultimo caso avviene molto più in
fretta, è di maggiore entità e vengono prodotte IgG al posto delle IgM.
Questo meccanismo è chiamato Risposta Immunitaria Secondaria e spiega
l’immunità permanente che segue a molte infezioni comuni.
Cos'è il MHC?
• Major Histcompatibility Complex, sono proteine di
membrana.
– Sono i geni più polimorfici del nostro genoma.
– Maggior problema nei trapianti.
• MHC I espresso da cellule somatiche “normali”,
presenta antigeni originati nel citosol.
– Endogeni ed esogeni;
– Riconosciuto dai Linfociti Tc che esprimono CD.
• MHC II espresso da cellule APC (antigen presenting
cells cellule che presentano antigene APC)
professionali. Presentano antigeni esogeni degradati
dalle vescicole intra-cellulari
– Riconosciuto dai Linfociti Th che esprimono CD.
Antigen Presenting Cells (APC)
• Macrofagi
• Linfociti B
– Non quelli fagocitanti!
• Cellule dendritiche
• Istiociti
Pelle Langerhans
Cervello
microglia
Polmone
Macrofagi
alveolari.
Fegato Kupffer
Milza macrofagi
Rene fagociti
Sangue monociti
Linfonodi
macrofagi
Precursori nel
midollo
Articolazioni
cellule sinoviali
•
•
•
•
•
Le cellule che presentano
l’antigene APC sono essenziali
per attivare la risposta
immunitaria mediata dai
Linfociti.
L’antigene fagocitato dalle
Cellule APC si trova all’inizio
del citoplasma contenuto in un
endosoma precoce (EE).
L’antigene viene quindi demolito
in piccoli peptidi per idrolisi
enzimatica e l’endosoma
tardivo (LE) si fonde con
vescicole di trasporto
contenenti molecole di MHC
II.
I vari peptidi e le molecole
MHC II formano un complesso
(TV) che è trasportato alla
membrana plasmatica.
Quando la vescicola di
trasporto (TV) si fonde con la
membrana plasmatica della
cellula APC il complesso MHC
II \ Peptide si trova esposto
sulla superficie da dove può
entrare in contatto con i
Linfociti Th.
Attivazione della
risposta immunitaria
Se i Linfociti Th riconoscono il
complesso e quindi si legano ad esso
attraverso il suo recettore
specifico (TCR), essi verranno
attivati e quindi la risposta
immunitaria procederà.
Attivazione Richiede
Costimolazione
Attivazione dei Linfociti B
• Quando i Linfociti B sono stimolati dall’antigene si
differenziano in Plasmacellule, capaci di secernere
Anticorpi.
• Le Plasmacellule non si trovano normalmente nel
circolo sanguigno bensì nei tessuti, in particolare nei
cordoni midollari dei linfonoidi, nella polpa bianca
della milza, nei tessuti connettivi delle mucose e nel
midollo osseo.
• La produzione di anticorpi implica la sintesi delle
catene immunoglobuliniche nel rER: un Anticorpo è
costituito da due identiche catene polipeptidiche
leggere e da due identiche catene polipeptidiche
pesanti; dopo essere state trasferite e modificate
nel Golgi, l’Immunoglobulina prodotta è raccolta in
piccole vescicole prima di essere secreta per
esocitosi.
Attivazione dei Linfociti B
• La differenziazione dei Linfociti B in Plasmacellule avviene in
tre tappe successive:
– Attivazione, Proliferazione, Maturazione.
• Attivazione: due tipi di antigeni possono attivare le Cellule B,
Antigeni Dipendenti da Cellule T (richiede mediazione dei
Linfociti T helper) e Antigeni Indipendenti da Cellule T (dovuta
a polimeri ad elevato peso molecolare).
• Proliferazione: le Plasmacellule immature vanno incontro a
diversi cicli mitotici nei cordoni della midollare dei linfonodi
(Centri Germinali) allo scopo di ingrandire il primo clone di
cellule progenitrici (Espansione Clonale).
• Maturazione: sintesi di Ig con specificità “singola”;
– Avviene il cambiamento di classe: da IgM a IgG;
– Vanno incontro a iper-mutazioni somatiche.
Anticorpi (Immunoglobuline)
• Prodotti dalle
Plasmacellulle.
• Possono essere
tagliati in 2
frammenti.
– Fab
• contiene la regione
ipervariabile.
– Fc
• interagisce con i
recetttori espressi
dalle cellule
fagocitiche.
Classi di Anticorpi
•Originano da differenze nella
Regione Costante.
– IgE: risposta allergica.
– IgA: secreti dai tessuti linfoidi della
mucosa.
– IgD: espressi da linfociti B maturi,
naïve.
– IgG: sono i più abbondanti, maggior
affinità.
– IgM: prima classe che appare nei
linfociti B.
Immunologia Comparativa
Natural Born Killers
•Natural Killer si
sviluppano nel Midollo
Osseo indipendentemente
dal Timo.
•Linfociti non-T/B grandi
e granulari.
• Non hanno recettori per antigeni specifici, per cui sono
parte dell'immunità innata.
• NK attivati contengono le infezioni virali mentre la Risposta
Immunitaria Adattativa genera Linfociti T citotossici
specifici.
• Uccidono cellule tumorali linfoidi e cellule infettate da virus.
Evitiamo una strage
• Si pensa che i NK
abbiano recettori
“inibitori” che
riconoscono MHC I
“normale”.
• Se l'espressione di
MHC è attenuata o
alterata, i NK
uccidono
selettivamente la
cellula bersaglio.
Complemento
• Famiglia di 20 proteine del siero. Costituiscono una
cascata enzimatica simile al sistema della coagulazione.
• Vie del complemento:
– Classica:
• Innescata direttamente da un patogeno o
indirettamente da anticorpi legati a patogeni.
– Alternativa:
• Indipendente dagli anticorpi, attivata dalla
superficie batterica, non dagli anticorpi.
• Facilitano l‘Opsonizzazione (copertura di organismi con
proteine del complemento favorendone così la fagocitosi
da parte dei Luecociti) e la Chemiotassi (attivazione e
attrazione leucocitaria).
La Memoria Immunologica
La Memoria Immunologica
• Quando i Linfociti attivati, durante la risposta
immunitaria si espandono clonalmente, alcune delle
cellule che si generano, maturano per diventare Cellule
Memoria T o B.
• Questi Linfociti Memoria assomigliano ai Linfociti
Naive, ma sono capaci di produrre una risposta più
rapida ed efficace quando vengono riesposti a piccole
quantita dello stesso antigene.
• Si sa che le Cellule B Memoria posseggono
Immunoglobuline di superficie con più alta affinità per
l’antigene che le Cellule B Naive e sono inoltre capaci
di produrre IgG più precocemente di queste ultime in
risposta alla stimolazione antigenica.
• Questo processo è noto come Risposta Immunitaria
Secondaria.
Implicazioni Cliniche:
Trapianti
• Autotrapianto.
– La condizione
ideale!
• Isotrapianto.
• Allotrapianto.
– È la tecnica
normale!
• Xenotrapianto.
Rigetto
• Tessuto cicatrizzato.
• Elevato numero di linfociti T.
• Molti macrofagi.
Implicazioni Cliniche:
Graft Versus Host
• Osservabile in
pazienti leucemici
dopo trapianto di
midollo, anche in
fratelli con HLA
compatibile.
• Linfociti T maturi
nel tessuto del
donatore (midollo)
riconoscono il nuovo
ospite come
estraneo.
Implicazioni Cliniche:
Voi e vostra madre?
• Il feto è fondamentalmente analogo ad un
allotrapianto.
• Un tempo si pensava che la placenta fosse
immunologicamente inerte.
– Cellule del trofoblasto esprimono MHC I.
• Studi su modelli murini hanno dimostrato che la
placenta sintetizza molecole degradanti che sopprimono
l’attività dei linfociti T.
– Topi wild-type trattati con inibitori specifici abortiscono.
– Topi SCID trattati con inibitori specifici non abortiscono.
Implicazioni Cliniche:
Altre patologie
• Sindrome dei linfociti nudi:
– Autosomica recessiva;
– Non esprimono MHC II;
– Trapianto di midollo, staminali ematopoietiche.
• Goodpasture’s Syndrome:
– Accumulo di anticorpi nella membrana basale del glomerulo
renale e degli alveoli polmonari;
– Glomerulonefrite e sanguinamenti polmonari.
• Toxic Shock Syndrome (TSST-1 superantigen)
– Causata da legame diretto antigene a MHC II;
– Attivazzione massiccia dei CD4 e produzione di citochine,
porta ad immunosoppressione.
Organi del Sistema Immunitario
Tonsille ed
Adenoidi
Timo
Linfonodi
Milza
Placche
del Peyer
Appendice
Midollo
Linfonodi
Linfatico
Midollo Osseo
• Fonte di tutte le
componenti cellulari
del sistema
immunitario
Timo
Funzioni del Timo
• Organo linfoide primario,
deputato alla produzione
di linfociti T
immunocompetenti.
• Posizionato sopra lo
sterno.
• Involve dopo la pubertà.
Timociti (cellule tonde)
in mezzo a cellule epiteliali
Morfologia
del Timo
• Corticale
– Strato “scuro”
esterno.
– Contiene linfociti T
immature.
• Midollare
– Maggioranza di
cellule endoteliali.
– Linfociti T maturi.
– Dendriti e
macrofagi.
– Corpuscoli di
Hassall.
Disposizione delle cellule
Capsula
Trabecole
Corteccia
Epiteliali
corticali
Epitelio
Timociti
Giunzione
corticomidollare
Medulla
Corpuscoli
di Hassall
Epiteliali
midollari
Cellule
dendritiche
Macrofagi
Corticale
Meno maturi
• Linfociti T immaturi ed in
maturazione;
– A volte si osservano Linfociti B.
• Corticale esterna presenta
linfociti più grossi;
– Linfoblasti;
– Si dividono per mitosi.
• Cellule che non maturano
correttamente eliminate:
– Apoptosi;
– Macrofagi.
Più maturi
Midollare
• Linfociti T
• Cellule epiteliali
– Nuclei pallidi.
– Citoplasma eosinofilo.
– Abbondante membrana basale.
• Corpuscoli di Hassall
– Compaiono nella vita fetale.
– Aumentano di numero e
dimensione.
– Cellule epiteliali cheratinizzate.
– Fenomeno degenerativo.
Linfonodi
Funzione dei Linfonodi
• Posizionati
strategicamente in tutto
il corpo, di solito disposti
in gruppi.
• Ricevono e filtrano
antigeni ed altre cellule.
– Dal sangue e dalla linfa.
• Pieni di Linfociti B e T
che attaccano gli antigene
trasportati dalla linfa.
• Cellule epiteliali.
• Istiociti mobili.
capsula
corticale
paracorticale
midollare
Follicoli linfatici
•
•
•
Nella porzione esterna della
corteccia dei Linfonodi, i
Linfociti formano un numero
variabile di follicoli.
Primari
– Completamente “scuri”
– Contengono solo linfociti B
Secondari
– Mantello
• Zona marginale, più
pallida, costituito di
piccoli Linfociti B a
riposo.
– Centro germinativo
• Plasmacellule
• Cellule dendritiche
follicolari
– APC
• Macrofagi specializzati.
Paracorticale e Midollare
• Paracorticale
– Linfociti T (tutti i tipi).
– APC (antigen presenting cell)
• Cellule dendritiche stellate
– Venule post-capillari.
• Midollare
– Cordoni midollari;
• Plasmacellule, linfociti B;
• Linfociti T helper, cellule della
memoria;
• Macrofagi.
– Seni midollari;
• Macrofagi.
– Trabecole
• Estensioni dalla capsula.
Venule post-capillari
• Venule post-capillari
hanno endotelio più
sottile.
• Attraggono
specificamente i
linfociti.
– Addressine, molecole
specializzate sulla
membrana.
• Mobilitano dal sangue
ai linfonodi.
• Nella paracorticale.
Vena
splenica
Milza
Polpa rossa
Vena
Arteria
Arteria
splenica
Molti vasi sanguigni e sinusoidi
Polpa bianca
Sinusoidi
Trabecole
Funzioni della Milza
• Polpa Bianca
– Tessuto linfoide che si attiva in risposta agli
antigeni circolanti.
– Colore rosa.
• Polpa Rossa
– Rimuove gli eritrociti "vecchi”.
– Sinusoidi.
– Macrofagi.
Morfologia della Milza
• PALS
– Guaine linfoidi
periarteriolari.
– Ricche di
linfociti T.
• Follicoli
secondari
– Morfologia
classica dei
tessuti linfoidi.
•Sinusoidi splenici;
• Ricchi di Macrofagi,
•Fagocitano i detriti e gli
eritrociti vecchi.
Fibre reticolari
• Morfologia classica
degli organi linfoidi.
• Capsula
– Sottile ma piuttosto
densa.
• Trabecole
– Corte,
– Si estendono nel
parenchima.
Polpa Bianca
Polpa Rossa
• AS, Arteria Splenica.
• C, Arteria Centrale.
• PALS, Rivestimento Periarteriolare Linfoide.
•
•
•
•
AP, Arteriole Pennicillari.
CR, Capillari Rivestiti.
PR, Polpa Rossa.
S, Seni Venosi.
Tonsille, Adenoidi
•Tonsille, adenoidi
– Masse di tessuto
linfatico nella nasofaringe,
– Filtrano i patogeni che
entrano dal naso e
dalla bocca,
– Presenza di follicoli
secondari.
Appendice
• Massa di tessuto linfoide
che pende al fondo del colon
ascendente;
• Linfociti B e T.
Tessuto linfoide associato alle
mucose.
• Mucose degli
apparati:
– Gastro-intestinale;
– Respiratorio;
– Urinario.
• Cellule mobili.
• Aggregati diffusi di
cellule.
GALT
• Tessuto linfoide associato all’intestino.
• Placche del Peyer, Intestino tenue (Ileo).
– Cellule M, con micropieghe, catturano antigeni e li
trasferiscono ai macrofagi.