Le malattie allergiche: principi generali
Anafilassi
Asma bronchiale
Orticaria
Definizione di atopia
• Predisposizione a formare IgE verso comuni
“allergeni” ambientali: es pollini, muffe, acari,
alimenti (uova, crostacei, pesci, frutta )
• E’ importante fattore di rischio di sviluppare
malattie atopiche (IgE mediate): rinite, asma,
eczema atopico
• N.B. Mal. allergiche IgE indipendenti: dermatite
da contatto, polmonite da ipersensibilità
Fattori che influenzano lo sviluppo di atopia e
di infiammazione allergica Th2 mediata
Meccanismi immunologici e cellulari di
regolazione dell’espressione Th1 e Th2
Reazione allergica acuta e cronica
Dalla sintesi dele IgE all’interazione
allergene-IgE sulla cellula effettrice
Interazione IgE-allergene sulla cellula
effettrice e rilascio di mediatori
Dosaggio delle IgE specifiche
Parietaria
Graminacea
Calendario dei pollini
Calendario dei pollini
Funghi di importanza allergologica:
Alternaria, Cladosporium, Aspergillus
Acaro della polvere domestica
(Dermatophagoides pteronissinus)
Condizioni ideali di vita per gli acari della
polvere
• Temperatura 25 °C
• Umidità relativa > 55 %
• Superfici di crescita: cuscini, materassi, tappeti,
tappezzeria in stoffa, mobili imbottiti, moquette,
animali di pelouche
• N.B. Non sopravvivono ad altitudini > 1500 mt
Meccanismo di azione dell’immunoterapia
specifica (desensibilizzazione)
Definizione di Asma
• Patologia infiammatoria cronica delle vie aeree
• Molte cellule (linfociti, mastociti, eosinofili) e
mediatori giocano un ruolo chiave
• L’infiammazione cronica porta ad un
incremento della iperreattività delle vie aeree
con episodi ricorrenti di sibili, tosse e dispnea
• La bronco-ostruzione è diffusa, variabile, e
spesso, almeno in parte reversibile.
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Biopsia bronchiale di un
soggetto normale (A) e di
un paziente asmatico (B).
Notare:
a) alterazioni epiteliali
b)ispessimento della
membrana basale
c)congestione e
infiltrazione infiammatoria
della sottomucosa
Alterazioni istopatologiche dell’asma
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Reperto post-mortem di asmatico: notare il tappo di muco occludente
il lume bronchiale (a sx) e l’ispessimento della parete dei bronchi (dx)
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L’epitelio delle vie aeree come fonte di
mediatori dell’infiammazione
Ruolo delle molecole di costimolazione
nell’asma
Ruolo degli allergeni, dei T e dei B linfociti
nella patogenesi dell’asma
Interazione allergene-IgE specifiche sulle mast-cells e risposta
asmatica immediata (da rilascio di mediatori preformati)
e non-immediata, dopo 4-10 ore (da reclutamento cellulare)
Reazione immediata e non all’esposizione all’allergene in ambiente
senza e con ozono.
Reclutamento degli eosinofili dal midollo e loro insediamento
nelle vie aeree
Reclutamento degli
eosinofili nelle
vie aeree, da parte
dell’azione
combinata di
mast-cells e
Th2 linfociti.
(nell’esempio
l’ama è indotta
da allergene)
Patogenesi dell’asma
Fattori influenzanti il fenotipo linfocitario Th1 e Th2
(ipotesi dell’eccessivo igiene come favorente l’asma)
Eziopatogenesi dell’Asma
Fattori di rischio
(per lo sviluppo di asma)
INFIAMMAZIONE
Iperreattività
Broncocostrizione
bronchiale
Fattori di rischio
(per esacerbazioni)
Sintomi
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Ampie oscillazioni del PEF (> 20 %) in un caso di
asma bronchiale
DIAGNOSI DI ASMA
(malattia infiammatoria delle vie aeree sostenuta da eosinofili, mastociti, CD4+
Th2 linfociti)
• sintomi
• ostruzione variabile delle vie aeree
• esclusione di diagnosi alternative
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SINTOMI
(ricorrenti, acuti, cronici)
•
•
•
•
•
tosse
dispnea
sibilo toracico
costrizione toracica
“raffreddori-bronchiti” ricorrenti
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ANAMNESI
• Manifestazioni atopiche (rinite, dermatite)
• familiarità
• trigger sintomi:
» esercizio fisico
» freddo
» irritanti
» allergeni
» infezioni
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DIAGNOSI DI ASMA
Sintomi suggestivi
+
FEV-1 + 12 % dopo
salbutamolo 200 µg
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DIAGNOSI DI ASMA
Sintomi suggestivi
+
Spirometria normale
Test di provocazione bronchiale:
•
•
diretto: metacolina, istamina
indiretto: sforzo, ipertonica, nebbia
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Classificazione della gravità dell’asma
grave
Giorni
sintom.
sempre
Notti
sintom.
spesso
FEV-1
< 60 %
PEF
variabilità
> 30 %
moderata tutti
>5 / mese 60 – 80 % > 30 %
lieve
3–4/ mese > 80 %
20-30 %
 2 mese
< 20%
2-6 sett.
lieve
 1 sett.
intermitt.
> 80 %
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Terapia consigliata sulla base del livello di
gravità: asma intermittente
• Nessuna terapia “di fondo”
• Istruzioni sull’uso del salbutamolo spray al
bisogno (tecnica di inalazione e dosi)
• Ricerca dei
asmatico
fattori
scatenanti
l’attacco
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Terapia consigliata sulla base del livello di
gravità: asma lieve
• Corticosteroidi x inalazione in dosi basse o
DSCG 2-4 puff x 3-4 / die o nedocromil 2-4
puff x 2-4 /die
• Anti-leucotrieni (montelukast)
• teofillina a lento rilascio (teofillinemia 5-15
mcg/ml)
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Terapia consigliata sulla base del livello di
gravità: asma moderata
• 1- Corticosteroidi x inalazione in dosi medio alte oppure
• 2- CS x inalazione a dosi medie +
broncodilatatore (2-lunga azione o teofillina
a lento rilascio) o
• + Anti-leucotrieni (montelukast)
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Produzione dei leucotrieni dai fosfolipidi di
membrana
Ruolo dei leucotrieni nell’infiammazione asmatica
Effetti e siti d’azione dei cisteinil leucotrieni
Diminuito
trasporto
di muco
Aumentata
secrezione di muco
Proteine cationiche
(danno cellule epiteliali)
Epitelio delle
vie aeree
Aumentato rilascio
di tachichinine
Fibre sensitive C
Reclutamento
eosinofili
Vasi
sanguigni
cisteinil leucotrieni
Edema
Cellule infiammatorie
(es. mastociti, eosinofili)
Tratto da Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.
Muscolatura liscia
Contrazione e proliferazione
Test (non invasivi) per valutare più
direttamente l’infiammazione delle vie aeree
• Dosaggio ECP (risultato non immediato)
• Eosinofili nell’escreato indotto (richiede
tempo e risultato non immediato)
• Misura dell’ossido di azoto (NO)
nell’espirato
Sistema per la misura del monossido di azoto (NO) nell’aria espirata
Livelli di NO nell’aria espirata più elevati negli asmatici
rispetto a sani e fumatori
Definizione di anafilassi (AAAAI)
• Sindrome multisistemica, dovuta al rilascio di
mediatori da basofili e mast-cell
• Inizio acuto
• Gravità variabile da lieve e autolimitantesi a
mortale
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Sintomi e segni dell’anafilassi
•
•
•
•
sensazione di calore
flushing e prurito
orticaria e angioedema
sensazione di stare per
svenire
• tosse, dispnea, respiro
sibilante
• dolore addominale,
nausea, vomito,
diarrea
• sensazione di vie aeree
chiuse e dispnea
• incapacità a deglutire,
parlare
• disorientamento
• sudorazione
• aritmia cardiaca,
sincope, shock
• incontinenza
Frequenza delle manifestazioni cliniche
nell’anafilassi
• Segni e sintomi cutanei:
• Segni e sintomi respiratori:
• Segni e sintomi cardiovascolari:
• Segni e sintomi gastrointestinali:
100 %
75 %
30-50 %
25
%
Patogenesi dell’anafilassi
Classificazione fisiopatologica dell’anafilassi
• IgE mediata: cibi, farmaci, insetti
• Rilascio diretto dei mediatori da basofili/mastcell
(farmaci, esercizio, freddo, idiopatica)
• Alterazione del metabolismo ac arachidonico
(aspirina, FANS)
• Immunoaggregati (gammaglobuline, IgG antiIgA, destrano, albumina)
• Reazioni trasfusionali
• Attivazione del complemento non IC mediata
(mdc, protamina, membrana dialitica)
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Diagnosi differenziale dell’anafilassi:
sindrome vaso-vagale
•
•
•
•
•
Pallore vs flush, orticaria, angioedema, prurito
Sudorazione
Bradicardia vs tachicardia (eccezioni)
Nausea e vomito +++
Circostanze (prelievo, stazione eretta prolungata
in ambiente affollato e caldo, secondaria a
dolore fisico etc)
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Terapia immediata dell’anafilassi
• Valutazione segni vitali
• Adrenalina 0.3-0.5 ml i.m. ogni 10-20 min
(nei bambini 0.1-0.3 ml , o 0.01 mcg/Kg)
• Posizione supina, gambe sollevate
• O2
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Terapia dell’anafilassi
(in base alla valutazione clinica)
• Liquidi e.v. : fisiologica 1 l nei primi 20 min
• Antistaminici (anti-H1 + anti-H2)
• Salbutamolo 2.5/5 mg in aerosol ogni 20-30 min (se
broncospasmo ++)
• Metilprednisolone 50 mg ogni 6 ore (4 dosi)
• SE IPOTENSIONE GRAVE: adrenalina e.v. 10 ml della
sol. 1:100.000 (10 mcg/ml) in 5-10 min oppure 1-2
ml ogni 5-20 min della sol. 1: 10.000 (100 mcg/ml)
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Orticaria
Dermografismo
Angioedema del labbro superiore
Angioedema
Classificazione patogenetica dell’orticaria
• 1- IgE dipendente: sensibilizzazione verso
allergeni specifici ( cibi, farmaci, veleno di
imenotteri, farmaci, elminti, pollini)
• Fisica: dermografismo, da freddo, solare,
colinergica, vibratoria
• Complemento-mediata: vasculite , malattia da
siero, reazione a trasfusione (deficit di IgA),
angioedema ereditario e acquisito
• Non immunologica: sostanze rilascianti mediatori
(oppiacei, mdc ), FANS
• Idiopatica
Caratteristiche cliniche dell’orticaria
vasculitica
• Gli elementi durano > 48 h
• E’ presente bruciore-dolore (tipo puntura),
specialmente al momento della comparsa
• Regredisce lasciando esiti pigmentari
• Possono essere presenti segni e sintomi di
patologie associate (es. connettiviti,
crioglobulinemia)
Biopsia di orticaria vasculitica: piccola vena
distrutta da infiltrato neutrofilo con leucociti
frammentati (leucocitoclastica)
Biopsia di orticaria cronica: parete vasale
integra con infiltrato non necrotizzante di
mononucleati
L’ipersensibilità immediata come risposta
immunologica afferente a difesa dell’ospite
•
•
•
•
Cattura IgE mediata dell’antigene
Processing IgE mediato dell’antigene
Presentazione IgE mediata dell’antigene
Immunodeviazione verso una risposta di tipo Th2
mediata dal rilascio di citochine nel corso di
risposta immunologica innata
• Immunodeviazione verso una risposta di tipo Th2
mediata dal rilascio di citochine nel corso di
risposte immunologiche IgE mediate
La cattura e la presentazione dell’antigene IgE
mediate sono 100-1000 volte più efficienti
L’ipersensibilità immediata come risposta
immunologica efferente a difesa dell’ospite
(vedi parassitosi)
• Attivazione mast-cell e basofili da meccanismi
dell’immunità innata (defensine, complemento)
• Attivazione mast-cell e basofili da parte di IgE
• Citotossicità cellulare anticorpo dipendente (IgE
mediata) e rilascio di molecole infiammatorie da
macrofagi, eosinofili, neutrofili
• Induzione di T linfociti CD4 + Th2
Risposta immunologica efferente di tipo
allergico