Contraccezione ormonale:
evoluzione delle formulazioni
Francesco Maria Primiero
Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche
e Scienze Urologiche
Sapienza Università di Roma
Ospedale San Pietro Fatebenefratelli, Roma
10 giugno 1957: la FDA approva la commercializzazione di
Enovid per irregolarità mestruali, comprendenti amenorrea,
dismenorrea, menorragia, endometriosi, infertilità (the
“Rock rebound effect”).
F.M. Primiero, 2012
1960: la FDA approva la commercializzazione di Enovid
con indicazione contraccettiva.
F.M. Primiero, 2012
L’evoluzione chimica dei progestinici
Charles R. Darwin, 1809 - 1882
F.M. Primiero, 2012
C21 derivatives
Progesterone
Spirolactone
19 Nor derivatives
Dydrogesterone
Pregnanes
Norpregnanes
Gonanes
Estranes
Norgestrel
Norethisterone
Levonorgestrel
Nomegestrol ac.
Nestorone
Trimegestone
Ethinodiol d.
Lynestrenol
Dienogest
Medroxyprogesterone ac.
Chlormadinone ac.
Drospirenone
Norgestrienone
Norgestimate
Desogestrel
Cyproterone ac.
Megestrolo ac.
Medrogestone
Gestodene
C21 derivatives
Progesterone
Spirolactone
19 Nor derivatives
Dydrogesterone
Pregnanes
Norpregnanes
Gonanes
Estranes
Norgestrel
Norethisterone
Levonorgestrel
Nomegestrol ac.
Nestorone
Trimegestone
Ethinodiol d.
Lynestrenol
Dienogest
Medroxyprogesterone ac.
Chlormadinone ac.
Drospirenone
Norgestrienone
Norgestimate
Desogestrel
Cyproterone ac.
Megestrolo ac.
Medrogestone
Gestodene
C21 derivatives
Progesterone
Spirolactone
19 Nor derivatives
Dydrogesterone
Pregnanes
Norpregnanes
Gonanes
Estranes
Norgestrel
Norethisterone
Levonorgestrel
Nomegestrol ac.
Nestorone
Trimegestone
Ethinodiol d.
Lynestrenol
Dienogest
Medroxyprogesterone ac.
Chlormadinone ac.
Drospirenone
Norgestrienone
Norgestimate
Desogestrel
Cyproterone ac.
Megestrolo ac.
Medrogestone
Gestodene
C21 derivatives
Progesterone
Spirolactone
19 Nor derivatives
Dydrogesterone
Pregnanes
Norpregnanes
Gonanes
Estranes
Norgestrel
Norethisterone
Levonorgestrel
Nomegestrol ac.
Nestorone
Trimegestone
Ethinodiol d.
Lynestrenol
Dienogest
Medroxyprogesterone ac.
Chlormadinone ac.
Drospirenone
Norgestrienone
Norgestimate
Desogestrel
Cyproterone ac.
Megestrolo ac.
Medrogestone
Gestodene
C21 derivatives
Progesterone
Spirolactone
19 Nor derivatives
Dydrogesterone
Pregnanes
Norpregnanes
Gonanes
Estranes
Norgestrel
Norethisterone
Levonorgestrel
Nomegestrol ac.
Nestorone
Trimegestone
Ethinodiol d.
Lynestrenol
Dienogest
Medroxyprogesterone ac.
Chlormadinone ac.
Drospirenone
Norgestrienone
Norgestimate
Desogestrel
Cyproterone ac.
Megestrolo ac.
Medrogestone
Gestodene
C21 derivatives
Progesterone
Spirolactone
19 Nor derivatives
Dydrogesterone
Pregnanes
Norpregnanes
Gonanes
Estranes
Norgestrel
Norethisterone
Levonorgestrel
Nomegestrol ac.
Nestorone
Trimegestone
Ethinodiol diac.
Lynestrenol
Dienogest
MAP
Chlormadinone ac.
Drospirenone
Norgestrienone
Norgestimate
Desogestrel
Cyproterone ac.
Megestrolo ac.
Medrogestone
Gestodene
C21 derivatives
Progesterone
Spirolactone
19 Nor derivatives
Dydrogesterone
Pregnanes
Norpregnanes
Gonanes
Estranes
Norgestrel
Norethisterone
Levonorgestrel
Nomegestrol ac.
Nestorone
Trimegestone
Ethinodiol diac.
Lynestrenol
Dienogest
MAP
Chlormadinone ac.
Drospirenone
Norgestrienone
Norgestimate
Desogestrel
Cyproterone ac.
Megestrolo ac.
Medrogestone
Gestodene
Profilo farmacologico dei progestinici
Antiestrogenic
Estrogenic
Androgenic
Anti-androgenic
Glucocorticoid
Anti-mineralocorticoid
Chlormadinone
acetate
+
-
-
+
+
-
Cyproterone
acetate
+
-
-
++
+
-
+/-
+/-
-
+
-
-
Drospirenone
+
-
-
+
-
++
Etonogestrel (3keto-desogestrel)
+
-
+
-
-
-
Gestodene
+
-
+
-
+/-
+
Levonorgestrel
+
-
+
-
-
-
Medroxyprogeste
rone acetate
+
-
+/-
-
+
-
Nomegestrol
acetate
+
-
-
+/-
-
-
Noresthisterone
+
+
+
-
-
-
Norgestimate
+
-
+
-
-
-
Progesterone
+
-
-
+/-
+
+
Progestins
Dienogest
F.M. Primiero, 2012
Attività antiandrogenica relativa di diversi progestinici
100
40
30
20
10
Ciproterone
acetato
Dienogest
Drospirenone
Clormadinone
acetato
Progesterone
Valutata col test di Hershberger (rodent seminal vesicle hypertrophy test)
F.M. Primiero, 2012
Attività antimineralcorticoide relativa
di diversi progestinici
800
100
35
Spironolactone
F.M. Primiero, 2012
Progesterone
20
Drospirenone
Gestodene
Losert et al, 1985
Ulteriori parametri di caratterizzazione
del progestinico
•
•
•
•
•
Emivita
Interazione con le proteine vettrici
Sensibilità agli enzimi catabolici
MOID (minimal ovulation inhibiting dose)
Isterotropismo
Emivita di diversi progestinici
50
46
45
40
40
42
37
35
30
24
25
20
20
21
16
15
11
10
5
5
0
Norethisterone
Dienogest
Norgestimate
Gestodene
Desogestrel
Levonorgestrel Chlormadinone Drospirenone
acetate
Cyproterone
acetate
Nomegestrol
acetate
Emivita del drospirenone e farmacocinetica interciclica
DRSP level
3 extra days of DRSP
28-day presence™
Cycle 2
Cycle 1
1 2 3 4 5 6 7
8
9 10 11 12 13
14
15 16 17 18 19 20
21
22 23
24
25 26 27
28
Days
DRSP T/2 = 30.9 – 32.5 hrs 1
1. Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:256–64
F.M. Primiero, 2012
Interazione dei progestinici con le proteine vettrici
• Effetti sulla sintesi epatica
• Affinità di legame
Attività uterotropica di diversi progestinici
17.0
18
Indice uterotropico†
16
14
12
10
8
6.8
6
4.0
4
2
0.3
0.7
1.0
1.2
4.0
4.4
1.5
0
F.M. Primiero, 2012
Oettel. Drugs of Today 1995; 31: 499–516; Dati in archivio
Variazione mediana nella MBL – dati pooled
E2V/DNG
Placebo
Variazione mediana dell’ MBL (mL)
0
–50
–62 mL
–100
–150
–200
–250
–300
–350
–400
–343 mL
P<0.0001
Range of half-lives of elimination for norethisterone
Number of subjects
20
16
12
8
4
0
4
(After Fotherby K, 1985))
6
8
10
Half-life (h)
12
Range of bioavailability (area under the serum
concentration – time curve) for norethisterone
Number of subjects
20
16
12
8
4
0
20
40
60
80
100
Progestinico
Il concetto di
minima dose
inibente stabilmente
l’ovulazione
Dose minima
inibente l’ovulazione
mg/die p.o.
Progesterone
300
Didrogesterone
>30
Medrogestone
10
Medrossiprogesterone
acetato
10
Clormadinone acetato
2
Ciproterone acetato
1
Noretisterone
0.5
Noretisterone acetato
0.5
Linestrenolo
2.0
Etinodiolo diacetato
2.0
Levonorgestrel
0.05
Desogestrel
0.06
Gestodene
0.03
Norgestimate
0.2
Dienogest
1.0
Drospirenone
2.0
Promegestone
0.5
Nomegestrolo acetato
5.0
Trimegestone
0.5
EP e tipo di estrogeno
Etinilestradiolo
(EE)
Estradiolo valerato
(E2V)
Estradiolo (E2)
Estrogeno di sintesi
Estrogeni naturali
Estradiolo
Etinilestradiolo
Donne con assenza di emorragia
da sospensione (%)
E2V/DNG:Assenza di emorragia da sospensione
50
E2V/DNTG®
EE/LNG
P<0.0001 per ogni ciclo
40
30
20
10
0
Media
1–7
F.M. Primiero, 2012
1
2
3
4
Ciclo
5
6
7
Ahrendt et al, 2009
E2/NOMAC: Assenza di emorragia da sospensione
5%
Bleeding frequency
22%
43%
9%
21%
F.M. Primiero, 2012
Ahrendt et al, 2009
La pillola come strumento di evoluzione
Riproduzione incessante
Ovulazione incessante
Pillola, ovvero la
gravidanza fittizia
F.M. Primiero, 2012
Risk of death among ever and never users of OCs*
Cause of death
Adjusted RR
95% CI
All causes
0.88
0.82 – 0.93
All cancers
0.85
0.78 – 0.93
All circulatory dis.
0.86
0.77 – 0.96
All digestive dis.
0.95
0.71 – 1.27
Violence (suicide)
1.26
0.73 – 2.18
All other dis.
0.84
0.74 – 0.97
* 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600
deaths.
F.M. Primiero, 2012
Hannaford PC et al, 2010
Risk of death among ever and never users of OCs*
Cancer
Adjusted RR
95% CI
Endometrium
0.43
0.21 – 0.88
Ovary
0.53
0.38 – 0.72
Main gynaecol.
0.63
0.49 – 0.82
CNS - pituitary
0.84
0.47 – 1.50
Site unknown
0.88
0.67 – 1.15
Other cancers
0.83
0.70 – 1.00
* 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600
deaths.
F.M. Primiero, 2012
Hannaford PC et al, 2010
Risk of death among ever and never users of OCs*
Cancer
Adjusted RR
95% CI
Colon/rectum
0.62
0.46 – 0.83
Gallbladder/liver
0.65
0.30 – 1.39
Lung
1.22
0.96 – 1.53
Melanoma
0.73
0.33 – 1.61
Breast
0.90
0.74 – 1.08
Invasive cervix
1.34
0.74 – 2.44
* 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600
deaths.
F.M. Primiero, 2012
Hannaford PC et al, 2010
Risk of death among ever and never users of OCs*
Circulatory dis.
Adjusted RR
95% CI
Ischaemic heart dis.
0.43
0.21 – 0.88
Other heart dis.
0.53
0.38 – 0.72
Cerebrovascular dis.
0.63
0.49 – 0.82
Other circulatory dis.
0.84
0.47 – 1.50
* 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600
deaths.
F.M. Primiero, 2012
Hannaford PC et al, 2010
F.M. Primiero, 2012
B
BO
U
EL RG
G
IU
M
XE
M
FR NL
P
ZE O AN
C RT CE
H
R UG
EP A
U L
G BL
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L
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L
SW AN
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ST
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A
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H
A
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A
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SL
A
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O
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D
K
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R
EP ALY
UB
ES LI
TO C
PO NIA
LI LA
TH N
U D
A
N
LA IA
G TVI
R
EE A
CE
C
LU
Diffusione della contraccezione ormonale in Italia
e nei paesi europei
50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Diffusione della contraccezione ormonale nelle diverse regioni
italiane
SARDEGNA
VALLE D'AOSTA
LIGURIA
PIEMONTE
LOMBARDIA
EMILIA ROMAGNA
TOSCANA
TRENTINO ALTO ADIGE
FRIULI VENEZIA GIULIA.
VENETO
TOTALE ITALIA
LAZIO
UMBRIA
MARCHE
ABRUZZO
SICILIA
PUGLIA
MOLISE
CALABRIA
BASILICATA
CAMPANIA
F.M. Primiero, 2012
30,3%
23,0%
20,1%
18,8%
18,6%
18,5%
18,0%
17,8%
16,6%
15,6%
16,2%
14,3%
14,0%
12,7%
11,7%
10,8%
9,1%
8,7%
8,6%
7,4%
7,2%
Diffusione della contraccezione ormonale in Italia
e nei principali paesi europei
44,5
29,7
B NL F P
F.M. Primiero, 2012
D DK GB
SF S A
IRL
E
I
GR
MEDIA
16,7
Indice di fecondità in Italia
e in alcuni paesi europei
1.96
1.73
1.67
1.65
1.41
F
F.M. Primiero, 2012
SF
S
B
D
1.39
I
Tasso di abortività volontaria in Italia
e in alcuni paesi europei
20,8
17.4
10.6
S
F.M. Primiero, 2012
F
SF
10.1
9.2
7.1
I
B
D
Diffusione della contraccezione ormonale, tasso di natalità e tasso di
abortività volontaria nelle diverse macro-regioni italiane
20
Contraccezione
ormonale (%)
10
Tasso di
natalità (‰)
0
rd
o
N
F.M. Primiero, 2012
ro
t
n
e
C
d
u
S
le
o
Is
Tasso di
abortività
indotta (‰)