Teorie neurologiche classiche
Localizzazionismo
Frenologia di Franz Gall
Paul Broca 1861 caso Tan, afasia motoria, corteccia frontale sx
C. Wernicke (1848-1904) afasia sensoriale, corteccia temporale sx
D. Ferrier (1843-1928)
Olismo
P. Flourens (1794-1867)
K. Goldstein (1878-1965)
K.S. Lashley (1890-1958)
-azione di massa (estensione della lesione)
-equipotenzialità e funzionamento vicariante
Neurofisiologi
John Hughlings Jackson (1835-1911)
Organizzazione gerarchica del sistema nervoso
Teoria dell’evoluzione e dissoluzione
Charles S. Sherrington (1857-1952)
1897 concetto di sinapsi biochimica
Integrazione fra eccitazione e inibizione
Donald O. Hebb (1904-1985)
Sistema nervoso concettuale
Teoria connessionistica del quadro di controllo
Nella corteccia cerebrale si formano “assemblee cellulari” o gruppi di
neuroni attivati contemporaneamente
L’eccitazione si diffonde in “sequenza di fase” temporale integrando
i gruppi neuronali fra loro
Donald O. Hebb (1904-1985)
Neurons that FIRE together, WIRE together
Teoria del quadro di controllo
Donald Hebb (1949)
Idea che i neuroni si raggruppino fra loro per svolgere funzioni
integrate e complesse:
l'attivazione contemporanea di neuroni forma assemblee cellulari e
l'integrazione tra i gruppi attivati in sequenza di fase temporale
sarebbe la base dei processi psichici.
Ipotesi della doppia traccia di memoria, funzionale e strutturale, che
corrisponde alla MBT e alla MLT.
Algoritmo di retroazione dell’errore:
La macchina connessionista non ha bisogno di regole, ma in presenza
di un input e della risposta desiderata, arriva da sola a estrapolarne la
relazione, modificando i pesi delle connessioni. La macchina (o rete)
impara in base alla regola di Hebb che “quando l’unità A e l’unità B
sono eccitate insieme, questo aumenta la forza delle loro connessioni
reciproche”, che possono essere eccitatorie o inibitorie.
Il neuroconnessionismo di Donald Hebb (1949) è una
teoria del sistema nervoso formulata concettualmente,
che ha ispirato la ricerca neurobiologica successiva
1) Neuroni attivati contemporaneamente formano cell assemblies
o gruppi neuronali (circuiti chiusi facilitati)
2) Gruppi neuronali che scaricano in sequenza di fase, in modo
integrato, sono la base dei processi neuropsicologici
La teoria di Hebb propone un sistema nervoso
concettuale, che ammette attività centrali autonome o
processi interni, alla base dell’apprendimento. L’idea
3) di circuiti riverberanti, tra neuroni che continuano a
scaricare in assenza di stimoli, è criticata da Kandel.
BIOLOGIA DELLA MEMORIA E PSICOANALISI
Eric R. Kandel (n.1929), ebreo viennese
rifugiato in USA, con formazione psicoanalitica,
si pone il problema della memoria inconscia. Ha
ricevuto il Nobel nel 2000 per la ricerca sulle basi
cellulari dell’apprendimento e della memoria
nell’Aplysia Californica o lumaca di mare,
mollusco con un cervello di 20.000 neuroni.
Kandel ER, Schwartz JH,
Jessell (eds.) Principles of
Neural Science
2006 In search of memory.
The emergence of a new
science of mind
The age of insight: The quest
to understand theinconscious
in art, mind and brain
Evidenze
Eric Kandel ha studiato
l’APPRENDIMENTO NON
ASSOCIATIVO del riflesso di
ritrazione della branchia e il suo
CONDIZIONAMENTO
CLASSICO
L’ABITUAZIONE (risposta più debole) a stimoli ripetuti si accompagna alla
riduzione della quantità di neurotrasmettitore secreto dai neuroni sensoriali per
controllare il motoneurone.
La SENSIBILIZZAZIONE in seguito a stimolo intenso (se applicato una volta a
BT, se più volte a LT), che consiste nel dare una risposta particolarmente forte a
stimoli cutanei, dipende dall’attivazione dell’interneurone modulatore (facilitante,
che rilascia serotonina) e all’aumento del neurotrasmettitore.
Abbinando lo stimolo incondizionato per il riflesso di ritrazione della branchia
(shock elettrico alla coda) allo stimolo neutro (leggera pressione del sifone), si
ottiene un CONDIZIONAMENTO SPECIFICO e una risposta forte per la zona
cutanea i cui neuroni sensoriali hanno appena prodotto potenziali d’azione, che si
attivano di più.
Il lavoro di Kandel riguarda tre aspetti principali, differenti
quanto a livello di analisi e tecniche impiegate:
-la RICERCA ELETTROFISIOLOGICA sull’Aplysia, in
vivo e in colture di sistemi neuronali semplici;
-la ricerca BIOCHIMICA sulle proteine implicate nei
processi di facilitazione neuronale a breve termine e poi di
potenziamento a lungo termine, con modificazione
strutturale delle connessioni tra neuroni e sintesi di nuove
proteine;
-il livello della GENETICA MOLECOLARE, inteso a
spiegare la selettività sinaptica del consolidamento in
memoria attraverso la variazione dell’espressione genica.
Il libro di Kandel del 2006 è una autobiografia, intellettuale ma
anche personale. L’interesse per la memoria è collegato alle
esperienze infantili a Vienna, ricordate vividamente. Il testo
coniuga lo stile narrativo con un’esposizione divulgativa della
storia della biologia e delle neuroscienze, tracciata per lo più
ripercorrendo l’assegnazione dei premi Nobel per la medicina.
Biologia della cellula nervosa
1839 teoria della cellula di M.J. Schleiden e T. Schwann
-Dottrina del neurone
-Ipotesi ionica
-Teoria chimica delle trasmissione sinaptica
I premi Nobel per la medicina citati da Kandel (2006)
Nel 1906 agli anatomisti Golgi e Cajal
Camillo Golgi (1843-1926), istologo
dell’Università di Pavia, inventa il
metodo di impregnazione all’argento
(“reazione nera”), che colora
selettivamente le fibre nervose, e ipotizza
una rete nervosa diffusa di cellule di
forma irregolare circondate da estensioni
sottili, chiamate “processi”.
Santiago Ramòn y Cajal (1852-1934) usa il metodo di
Golgi nei neonati e formula la DOTTRINA DEL
NEURONE, distinguendo il CORPO CELLULARE, gli
ASSONI e i DENDRITI: con un “balzo immaginativo”,
a partire da immagini statiche di cellule nervose morte
inferì le proprietà dei neuroni vivi: i principi di
specificità della connessione e di polarizzazione
dinamica. Distingue neuroni sensoriali, motoneuroni e
interneuroni.
I premi Nobel per la medicina citati da Kandel (2006)
1932: Sherrington e Adrian
Charles Sherrington (1857-1962) chiama sinapsi (da
synaptein= legare insieme) lo spazio vuoto (fessura sinaptica)
in cui le terminazioni presinaptiche dell’assone di un neurone
comunicano con i dendriti di un altro neurone. Studiando il
midollo spinale dei gatti, scopre che i neuroni possono essere
eccitati ma anche inibiti e pubblica nel 1947 The integrative
action of nervous system.
Edgar Douglas Adrian (1889-1977) inventa metodi per
rilevare e amplificare i potenziali d’azione dei neuroni
sensoriali cutanei, mostrando la caratteristica “tutto o niente”
dei potenziali (che fanno un secco “bang!” da un
altoparlante!): l’intensità dipende dalla frequenza e ogni
categoria di sensazione è trasmessa lungo vie specifiche.
1902 Julius Bernstein formula l’ipotesi della membrana che circonda l’assone e
determina il potenziale di membrana a riposo, cioè la differenza di voltaggio di
circa 70millivolt tra la carica negativa interna alla cellula e quella positiva
esterna. Il fluido extracellulare è ricco di ioni, atomi dotati di carica elettrica, ed
è salato, per elevata concentrazione di ioni sodio (Na+) a carica positiva; il
citoplasma della cellula contiene proteine a carica negativa e ioni potassio
(K+), positivi. Ipotesi dei canali ionici (poi voltaggio-indipendenti), che in stato
di riposo consentono agli ioni potassio di fluire secondo il gradiente di
concentrazione, dall’interno all’esterno della cellula.
Nel 1963 Nobel per la Medicina a Hodgkin e Huxley (e Eccles)
Alan Hodgkin(1914-19989 e Andrew Huxley
(N.1917) studiano l’assone gigante del
calamaro (con diametro di 1 millimetro) e
registrano il potenziale d’azione sia all’interno
sia all’esterno della cellula, trovando una
differenza di 110millivolt, e ipotizzano un
secondo tipo di canali ionici, che funzionano
come porte o cancelli ad apertura e chiusura
rapida, i canali voltaggio-dipendenti del sodio
e del potassio, che sono delle proteine.
La controversia zuppa-scintilla
La TEORIA CHIMICA DELLA TRASMISSIONE SINAPTICA è dovuta al
farmacologo H. Dale e al fisiologo O. Loewi (premio Nobel 1936) che negli anni
venti-trenta, lavorando sui segnali del SN autonomo al cuore e alle ghiandole,
scoprono il rilascio di sostanze chimiche (i neurotrasmettitori acetilcolina, che
rallenta il cuore, e adrenalina, che lo accelera) nella fessura sinaptica.
Gli elettrofisiologi come J.C.Eccles (1903-1997) e H. Grundfest (1904-1983),
professore di Kandel alla Columbia University, continuano a sostenere la TEORIA
DELLA TRASMISSIONE ELETTRICA nel SN centrale. Eccles evidenzia il
potenziale sinaptico nelle cellule muscolari (distinto dal potenziale d’azione) e nel
laboratorio di Sidney, nel 1939, si uniscono a lui Bernard Katz (1911-2002), poi
studioso della trasmissione chimica dell’eccitazione sinaptica, e Stephen Kuffler
(1918-1980), che presto si convertono alla “zuppa”.
La trasmissione elettrica (continuità strutturale nella glia) è rapida
e sincrona mentre quella chimica amplifica il segnale.
J.C.Eccles
(1903-1997)
Nel 1946, in Nuova Zelanda, Eccles incontra il filosofo della
scienza Karl Popper, che lo convince dell’importanza del conflitto
tra ipotesi opposte e del valore del metodo scientifico che sta nella
capacità di confutare le ipotesi erronee, mentre “essere sul fronte
sbagliato di un’interpretazione non aveva la minima importanza”.
Karl Popper
(1902-1994)
In seguito Dale e Feldberg scoprono che l’acetilcolina è rilasciata
anche da neuroni motori del midollo spinale per eccitare i muscoli
scheletrici e Katz dimostra che essa dà luogo al potenziale sinaptico:
il recettore dell’acetilcolina è una proteina che lega la sostanza e
provoca l’apertura rapida di canali ionici sodio-potassio dipendenti
da trasmettitore chimico, traducendo i segnali chimici dai
motoneuroni in segnali elettrici ai muscoli.
Eccles nel 1951 confuta la sua stessa ipotesi elettrica, ottenendo
registrazioni intracellulari dai neuroni motori che confermano la
scoperta di Katz, secondo il quale la trasmissione sinaptica
eccitatoria è mediata chimicamente (oggi sappiamo che il principale
trasmettitore è l’amminoacido glutammato), e la estende
all’inibizione sinaptica (studiando il midollo spinale): il principale
neurotrasmettitore è l’amminoacido GABA (acido gammaamminobutirrico) e molte sostanze tranquillanti (benzodiazepine,
barbiturici alcol e anestetici) si legano ai recettori del GABA.
Il potenziale d’azione neuronale (elettrofisiologia)
Il libro di Kandel (2006) è comunicativamente efficace perché, oltre a esporre
concetti della neurobiologia, di cui traccia una storia a livello divulgativo,
presenta aspetti tipici della NARRAZIONE AUTOBIOGRAFICA, mostrandoci
come l’autore ha trovato la propria vocazione, individuando e precisando
l’oggetto di ricerca.
Per esempio, a proposito di Grundfest, racconta le sue difficoltà con la
commissione McCarthy e commenta che per lui fu una fortuna che perdesse i
finanziamenti perché ebbe più tempo da dedicare alla didattica.
Quanto a Stephen Kuffler, colpisce la fantasia dell’autore, il quale da giovane
voleva fare lo psicoanalista, la coincidenza che lavorasse sui gamberi, perché
delle cellule nervose dei gamberi si occupava uno dei primi articoli scientifici di
Freud pubblicato nel 1882!
Kandel capisce l’importanza di individuare un sistema anatomicamente
semplice, un animale invertebrato, sul quale studiare la biologia della memoria.
Impara da Stanley Crain a costruire e impiantare microelettrodi di vetro sul
grande assone del gambero, che controlla la coda e quindi la fuga dell’animale.
Altro elemento autobiografico, Kandel testimonia
“l’importanza della relazione fra allievo e insegnante
nello sviluppo intellettuale di una persona”.
Dal 1957 al 1960 Kandel lavora nel Laboratorio del NIMH
con Wade Marshall (1907-1972) il quale dimostra la
rappresentazione su base spaziale del tatto nel cervello.
La corteccia cerebrale (100 miliardi di neuroni, 100.000
miliardi di connessioni sinaptiche) viene mappata (a
partire dai lavori di Philip Bard sulle scimmie),
individuando le aree di proiezione sensoriale delle parti del
corpo umano nel lobo parietale (parti vicine in aree
adiacenti) e poi quelle di proiezione visiva nel lobo
occipitale e delle frequenze sonore nel lobo temporale.
In seguito a un attacco acuto di paranoia psicotica dovuto a
esaurimento, Marshall interrompe il lavoro di ricerca e una
volta guarito diventa un organizzatore.
La strategia riduzionista
Lavorando con Alden Spencer (1931-1977) sull’ippocampo del gatto,
Kandel riesce a registrare potenziali d’azione dalle cellule piramidali.
Con la fortuna dei principianti, i due giovani ricercatori nel 1961 fanno la
scoperta che, diversamente da quanto si pensava, e cioè che i dendriti
non potessero essere eccitati, i potenziali d’azione nelle cellule piramidali
dell’ippocampo possono iniziare anche nei dendriti, in risposta alla
stimolazione della via perforante da parte della corteccia entorinale.
Kandel si convince sempre più della necessità di adottare la STRATEGIA
RIDUZIONISTA del lavoro sul NEURONE SINGOLO, nell’animale più
semplice possibile. Poiché certe forme di apprendimento sono comuni a
tutti gli animali, si dedica allo studio degli invertebrati, anche se la
comunità scientifica riteneva che non potesse dire molto sul cervello dei
mammiferi.
Nel ganglio addominale dell’Aplysia “molte cellule sono uniche e riconoscibili in
base alla collocazione, pigmentazione e dimensione. Una di queste cellule era la
R2”. A Parigi tra il 1962 e il 1963, nel laboratorio di Ladislav Tauc (1925-1999)
Kandel studia su questo specifico neurone i correlati dell’apprendimento dei tre
schemi di stimolazione basati sulla ricerca di Pavlov sui cani:
ABITUAZIONE (l’animale impara a riconoscere l’innocuità di uno stimolo ripetuto più
volte, all’inizio ha una reazione difensiva che si attenua). Kandel applica per 10 volte uno
stimolo elettrico a un fascio di assoni afferente a R2: il potenziale sinaptico diminuisce
fino a 20 volte (depressione omosinaptica)
SENSIBILIZZAZIONE (è una forma di apprendimento della paura, insegna all’animale,
dopo uno stimolo minaccioso, a prestare attenzione e reagire più intensamente a tutti gli
stimoli). Si applica una o due volte uno stimolo debole, poi, per 5 volte, uno stimolo forte a
un’altra via; aumenta la risposta sinaptica alla stimolazione della prima via (facilitazione
eterosinaptica);
CONDIZIONAMENTO CLASSICO avversativo (associare uno stimolo sgradevole a uno
stimolo neutro, che lo precede e rende prevedibile). L’abbinamento di uno stimolo debole a
una via nervosa e uno forte a un’altra accresce la risposta, molto più che nella
sensibilizzazione.
La forza sinaptica non è prefissata, ma può essere rafforzata o indebolita, per
molti minuti, da differenti schemi di stimolazione: PLASTICITÀ SINAPTICA
Dalla grande cellula R2 dell’Aplysia (diametro 1 millimetro, visibile al
microscopio ottico) si può registrare per 5-10 ore, il che facilita gli esperimenti.
Nel 1963 Kandel rientra al MMHC di Harvard, dove trova Stephen Kuffler, che
costituisce il miglior gruppo di neuroscienziati degli USA, tra i quali Hubel e
Wiesel (Nobel 1963) e fonda il primo dipartimento unificato di neurobiologia, che
unisce lo studio elettrofisiologico del SN alla biochimica e alla biologia cellulare.
Nel 1965, terminato il training, Kandel decide di non fare lo psicoanalista, ma di
dedicarsi a tempo pieno alla ricerca biologica alla Medical School della New York
University, dove fonda la divisione di neurologia con A. Spencer e il biochimico
J.H. Schwartz (n.1932).
Nel 1967 dichiara di voler studiare la neurologia cellulare del comportamento e
dell’apprendimento. Individua nel repertorio comportamentale dell’Aplysia
(animale ermafrodita, che forma catene di accoppiamento e si muove estendendo
la parte anteriore del piede e portandosi dietro il resto del corpo) il
comportamento di ritrazione della branchia, il più semplice tra quelli controllati
dal ganglio addominale (2000 cellule). La branchia è un organo esterno che
l’animale usa per la respirazione, situato nella cavità del mantello, in una piega
della pelle che termina con il sifone, che espelle acqua e detriti: un contatto
leggero sul sifone produce la ritrazione difensiva della branchia, che può essere
modificata per abituazione e per sensibilizzazione.
La strategia riduzionista è particolarmente adatta all’Aplysia,
animale invertebrato dotato di un’architettura neurale
“incredibilmente precisa”, dotata di “specificità e invarianza” nei
diversi esemplari: molti dei suoi neuroni sono unici e
distinguibili, e Kandel fa una mappatura delle connessioni
sinaptiche: inserendo un microelettrodo in una cellula bersaglio e
stimolando potenziali d’azione in altre cellule, una alla volta,
individua le cellule presinaptiche e scopre il circuito neurale che
controlla il comportamento.
Già alla fine degli anni sessanta, Kandel ha individuato i 6
motoneuroni del riflesso di ritrazione della branchia, stimolabili
direttamente da 6 dei 24 neuroni sensoriali della pelle del sifone
e, indirettamente, attraverso degli interneuroni. Nei diversi
esemplari, le stesse cellule formavano sempre le stesse
connessioni reciproche.
L’invarianza delle connessioni fa ipotizzare l’invarianza delle
loro funzioni ed è preliminare alla questione: che accade in un
cervello che apprende?
Il successo del gruppo di Kandel influenza anche gli studiosi dei
vertebrati, anche se in organismi complessi l’ipotesi
dell’invarianza non tiene. In particolare, G. Edelman prende le
mosse proprio dalla considerazione che il genotipo umano non
può specificare il numero di connessioni sinaptiche di un cervello
così complesso (30 miliardi di cellule e un milione di miliardi di
connessioni) e ipotizza un processo di selezione esperienziale.
Kandel scrive che l’idea “che le sinapsi potessero essere rafforzate
dall’apprendimento e quindi contribuire all’immagazzinamento
mnemonico” non godeva affatto di una condivisione generalizzata.
Riscuoteva credito l’idea “che la memoria fosse mantenuta per
mezzo di cambiamenti dinamici e continuativi all’interno di un
ristretto gruppo di neuroni autoeccitatori” (Lorente de No’, circuiti
riverberanti di Hebb per la memoria a BT). Sulla scia di Lashley
(cfr. Alla ricerca dell’engramma) e dei gestaltisti, dominava l’idea
che “nessun neurone isolato si è dimostrato in grado di
immagazzinare informazioni nella concezione usuale di memoria”.
Kandel sostiene invece che l’apprendimento consiste in variazioni
fisiche delle sinapsi in circuiti neurali fissi e nel 1970 pubblica la
dimostrazione sull’Aplysia in tre articoli su Science. I processi
genetici e evolutivi determinano le connessioni tra i neuroni, ma
l’efficacia a lungo termine delle connessioni sinaptiche è regolata
dall’esperienza che le seleziona e ne modifica la forza.
Nel 1971, con Tom Carew, Kandel studia la
memoria a lungo termine che si ottiene nell’Aplysia
alternando l’apprendimento a periodi di riposo che
favoriscono il consolidamento: 10 stimoli al giorno
per 4 giorni producono abituazione che dura
settimane.
Nel 1983 ottengono il condizionamento classico del
riflesso.
“l’architettura del cervello di ogni persona è unica.
Anche due gemelli identici con geni identici hanno
due cervelli differenti per via delle loro diverse
esperienze di vita”.
L’omuncolo sensoriale (mappa sensoriale del corpo
rappresentata nella corteccia somato-sensoriale del lobo
parietale) secondo Wilder Penfield e l’omuncolo motorio
M.Merzenich trova variazioni delle mappe corticali tra una scimmia e
l’altra e in seguito a apprendimento; T. Ebert confronta immagini
cerebrali di musicisti (violinisti) e non musicisti e trova
rappresentazioni diverse delle dita della mano sinistra.
Il neurochirurgo Wilder Penfield (1891-1976) operò più di mille pazienti affetti
da epilessia focale resistente, senza anestesia perché il cervello non contiene
recettori del dolore. Usava una lieve stimolazione elettrica della corteccia per
accertare le funzioni dei tessuti da rimuovere e ridurre al minimo i danni.
Lo psicoanalista Kubie registrò quello che i pazienti dicevano, e si convinse che
il lobo temporale immagazzinasse l’inconscio preconscio. Penfield individuò la
corteccia temporale come localizzazione della memoria.
Si pensò poi che la stimolazione suscitasse “aure” epilettiche, fenomeni
allucinatori, e poiché i resoconti contenevano elementi di fantasia, che fossero
simili ai sogni più che ai ricordi.
I due tipi di recettori di Sutherland
16-2 I recettori ionotropici producono alterazioni che durano
millisecondi, quelli metabotropici effetti che durano fino a
minuti e si diffondono in tutta la cellula
MBT (BIOCHIMICA)
MBT
Divagazioni filosofiche
Secondo Kandel, si conciliano due visioni filosofiche della
mente:
L’anatomia del circuito neurale corrisponde alla conoscenza a
priori di Kant, mentre le variazioni nella forza delle
connessioni riflettono l’influenza dell’esperienza e, secondo
l’idea di Locke che la pratica porta alla perfezione, la loro
persistenza è alla base della memoria.
Una sinapsi chimica può essere modificata in due modi, a seconda
di quale dei due circuiti neurali viene attivato dall’apprendimento:
un CIRCUITO MEDIATORE (che produce direttamente
apprendimento del comportamento motorio, con il mediatore
chimico glutammato) o un CIRCUITO MODULATORE (che lo
regola indirettamente, attraverso gli interneuroni e il
neurotrasmettitore serotonina). Kandel paragona il primo allo
studente kantiano e il secondo all’insegnante lockiano.
Attraverso la riflessione sulle proteine che regolano l’espressione
dei geni, viene riformulata “in termini molecolari la domanda
concernente il modo in cui la memoria a breve termine viene
convertita in memoria a lungo termine” (p. 609)
Le variazioni a lungo termine richiedono la sintesi di nuove
proteine: 1971, ipotesi che sia implicato l’AMP
(adenosinmonofosfato) ciclico, secondo messaggero coinvolto nella
trasduzione del segnale all’interno delle cellule viventi in risposta
all’adrenalina, che non può attraversare la membrana cellulare.
Allora l’AMP attiva la proteinchinasi A, che regola il passaggio di
calcio attraverso i canali ionici, oppure porta alla degradazione del
glicogeno e all’aumento del glucosio.
Francois Jacob: la vita usa sempre gli stessi mattoni
La tecnica di coltura neuronale
Neuroni di Aplysia allevati in coltura neuronale. Usati in
lavori sulla morfologia, formazione delle sinapsi, proprietà
elettriche (neurofisiologia) e espressione genica
Il consolidamento
Domanda: Il processo di consolidamento a lungo termine
avviene nella stessa localizzazione della facilitazione a breve
termine - la connessione fra le cellule sensoriali e quelle
motorie - o è necessaria una nuova sede? Dei meccanismi
cellulari della memoria a lungo termine, che costituisce la base
fisiologica dell’individualità, non si sapeva nulla.
Kandel cita Ebbinghaus, William James e la distinzione
memoria primaria-secondaria, per ricostruire la genesi
dell’idea di CONSOLIDAMENTO mnemonico, quello che
manca nell’amnesia classica.
Kandel studia la memoria implicita e trova che nell’Aplysia la
localizzazione della memoria a BT e a LT è la stessa, ma i
meccanismi no: a LT avvengono cambiamenti anatomici
strutturali con modificazioni del numero delle sinapsi nel
circuito neurale.
La struttura cerebrale principale coinvolta nella memoria è
l'IPPOCAMPO: nelle cellule dell'ippocampo è stato verificato,
in vivo, il processo di potenziamento a lungo termine.
Il danno selettivo all'ippocampo causa amnesia anterograda
(famoso è il caso del paziente H.M. (Henri Molaison) di B.
Milner, che subì l'asportazione dei lobi temporali, e quindi
dell'ippocampo, bilateralmente, e riportò un grave deficit di
memoria esplicita per i fatti successivi all'intervento per il resto
della sua vita).
L'ippocampo e le corteccie circostanti (corteccia entorinale e
paraentorinale) svolgono un ruolo nel processo di
memorizzazione: lesioni anche molto gravi in queste aree
causano amnesia anterograda (per il ricordo cosciente delle
nuove esperienze), ma non retrograda (ovvero, della memoria già
immagazzinata, che deve essere registrata altrove, probabilmente
nelle aree associative delle cortecce prefrontale e frontale).
Basi cellulari dell’apprendimento e della memoria
La stimolazione elettrica ad alta
frequenza di sinapsi ippocampali
produce un aumento dell’intensità
delle risposte sinaptiche che si
mantiene per giorni o settimane.
Il potenziamento a Lungo Termine
(LTP) richiede un recettore NMDA
(legame del glutammato
presinaptico e forte
depolarizzazione della membrana
post-sinaptica) con afflusso di ioni
calcio e un aumento del potenziale
post-sinaptico eccitatorio.
Potenziamento a Lungo termine
Long term Potentiation (LTP)
T.V.P. Bliss, T. Lømo , 1973.
La ripetuta stimolazione elettrica di un assone incrementa a lungo termine i potenziali
post-sinaptici. L'incremento della risposta postsinaptica a uno stimolo costante, fa
pensare a un meccanismo di fissazione mnestica che poggia dapprima su
ALTERAZIONI MOLECOLARI TEMPORANEE poi, in un secondo tempo, su
ALTERAZIONI STRUTTURALI, cioè modificazioni della forma e selezione per la
sopravvivenza di spine dendritiche, con aumento delle ramificazioni che collegano i
neuroni fra loro, del numero delle sinapsi, con conseguente formazione di nuovi
circuiti nervosi.
Evidenze dalla registrazione dell'attività elettrica di singole cellule nervose, ad opera
di Erich Kandel sulla sensibilizzazione e l'apprendimento negli invertebrati (Aplysia).
Neurobiologia della memoria
il Potenziamento a Breve termine è quello coinvolto nella
nella memoria a breve termine o di lavoro, e consiste in una
alterazione temporanea delle sinapsi coinvolte, che vengono
ipersensibilizzate tramite la sintesi di nuovi recettori di
membrana.
il Potenziamento a Lungo Termine richiede più tempo e
coinvolge anche vie metaboliche differenti, che finiscono con
l'attivare proteine capaci di modificare l'espressione genica, e
rinforzano in maniera molto più duratura le sinapsi.
E’ responsabile del consolidamento dell’apprendimento e dei
ricordi
La biochimica dei vari tipi di processi, studiata in sezioni di
ippocampo che continuano a funzionare per ore, consentirono di
individuare le molecole chiave del LTP: l’amminoacido
GLUTAMMATO, principale trasmettitore eccitatorio che agisce
sui recettori ionotropici AMPA e NMDA. Stimolando un neurone
presinaptico, il recettore AMPA genera un potenziale sinaptico
che depolarizza la membrana cellulare e induce l’apertura di un
canale ionico nel recettore NMDA, consentendo al calcio di
entrare nella cellula. Il flusso degli ioni calcio nella cellula
postsinaptica agisce come un SECONDO MESSAGGERO,
innescando un potenziamento a lungo termine. Quindi il recettore
NMDA può tradurre il segnale elettrico del potenziale sinaptico
in un segnale biochimico.
Inoltre il recettore NMDA agisce come un RILEVATORE DI
COINCIDENZA, fra due eventi neurali, uno presinaptico e uno
postsinaptico, come previsto da D.Hebb nel 1949, e potrebbe
costituire la BASE DEL PROCESSO ASSOCIATIVO
DUREVOLE.
Il livello biochimico presenta due problemi:
1)la mancanza di specificità della stimolazione e
2) la persistenza del cambiamento legato a sostanze
degradabili con il tempo.
1)Marcatura sinaptica (1986) Le singole sinapsi possono
essere modificate in modo indipendente. A tutte le sinapsi
sono inviate nuove proteine, ma solo quelle stimolate con
la serotonina le usano per dare avvio alla crescita di
terminazioni assonali, con processo di sintesi proteica
locale.
2) Scoperta della proteina Cpeb, con i caratteri del prione.
Può assumere due forme, una dominante e una recessiva,
e quella resa dominante dalla serotonina è una molecola
autoperpetuantesi, che può spiegare il mantenimento del
ricordo a LT “malgrado la costante degradazione delle
proteine e il loro scambio continuo” (p.644)
ANNI OTTANTA:BIOLOGIA MOLECOLARE E GENETICA
Qual è l’interruttore del consolidamento nella memoria a lungo
termine?
Il progetto di Kandel di applicare la biologia molecolare alla memoria inizia
con la dimostrazione che, in colture neuronali di neurone sensoriale,
motoneurone e interneurone modulatore, iniezioni di SEROTONINA
producono rafforzamento delle sinapsi e crescita di nuove connessioni
sinaptiche, il che implica la sintesi di nuove proteine.
Nelle colture di Aplysia la serotonina eccita come la sensibilizzazione e
l’iniezione di AMP ciclico rafforza la sinapsi anche a lungo termine.
La proteinchinasi A si sposta nel nucleo della cellula, dove attiva i geni
(mediante MAP chinasi, mitogen-activated-protein) mediante CREB, proteina
regolatrice che si lega al fattore di risposta AMP ciclico, che è un promotore.
Bloccando l’azione di CREB in coltura si impedisce il rafforzamento a lungo
termine, ma non la facilitazione a breve termine. Basta un’iniezione di CREB a
attivarlo. Creb 1 attiva e Creb 2 sopprime l’espressione genica e insieme
integrano azioni opposte, sono gli interruttori della memoria a lungo termine.
La struttura a doppia elica del DNA
(acido desossiribonucleico)
(J. Watson, F. Crick, Nature, 1953)
Il codice genetico
1961 James Watson e Francis Crick decifrano il codice genetico, un "alfabeto" di
quattro lettere corrispondenti ad altrettante basi azotate - adenina, guanina,
citosina e timina. Il codice genetico è composto dalla loro organizzazione in
triplette, per ordinare la fabbricazione di ognuno dei 20 amminoacidi, cioè i
"mattoni fondamentali" che formano le proteine. Le possibili combinazioni sono
64, ma la base in terza posizione è spesso trascurabile, quindi ci sono almeno tre
modi diversi di specificare il medesimo amminoacido.
Nella sintesi proteica, molecola intermedia nel processo di trascrizione genica è
l’RNA (acido ribonucleico) messaggero (dove la timina è sostituita dall’uracile)
G. Edelman ne ricava la proprietà della “degenerazione”(degeneracy) nel S N.
Il meccanismo molecolare per la regolazione dei geni (J. Monod
e F. Jacob)
Ogni cellula contiene tutti i geni, ma un mix esclusivo di proteine, quindi
alcuni geni sono accesi e altri spenti, alcuni sono sempre espressi, altri lo
divengono in risposta a segnali provenienti dall’intero del corpo o
dall’ambiente.
Distinzione fra GENI EFFETTORI, che codificano per proteine effettrici
come gli enzimi e i canali ionici, che mediano specifiche funzioni cellulari; e
GENI REGOLATORI codificano per proteine regolatrici, che accendono o
spengono i geni effettori. Ogni gene effettore ha nel proprio DNA una regione
di controllo o SITO PROMOTORE al quale si legano le proteine regolatrici,
separando i due filamenti di DNA e copiandolo nel RNA messaggero
(processo di trascrizione) che porta istruzioni per la sintesi proteica al
citoplasma, dove i ribosomi lo traducono in proteina.
Monod e Jacob scoprirono anche i primi regolatori della trascrizione: GENI
REPRESSORI, che codificano per proteine regolatrici che spengono i geni,
cfr. ricerche sull’Escherichia coli e la disponibilità di lattosio nell’ambiente, e
poi individuazione di geni attivatori).
Nobel 1965 per «le scoperte riguardanti il controllo genetico della
sintesi di virus ed enzimi».
Francois Jacob
(1920-2013)
Jacques Monod
(1910-1976)
1970 Il caso e la necessità
1992 Lo studio dei neuroni dell’ippocampo in topi geneticamente
modificati ha permesso a Kandel di verificare sull’animale integro
il ruolo del LTP nell’apprendimento di mappe spaziali.
Con la GENETICA INVERSA, si introduce o rimuove dal
genoma di un topo uno specifico gene per esaminare gli effetti
sulle variazioni sinaptiche e sull’apprendimento.
I topi privi del gene che codifica per una proteina chiave del
potenziamento a LT non imparano la strategia spaziale che
richiede l’ippocampo, cioè a scegliere il buco allineato con un
segno nella parete che conduce al cibo.
Due forme di attenzione: involontaria e volontaria (W .James)
Nella memoria implicita l’attenzione è bottom up: in quella esplicita
top-down.
“Il fattore determinante che distingue la memoria implicita da quella
esplicita è la maniera in cui viene utilizzato il segnale attenzionale di
salienza”, se è percepito consapevolmente o meno (quindi anche dal
topo!).
Nella fase avanzata del potenziamento a lungo termine
incidono gli interneuroni modulatori, che nei topi rilasciano
dopamina (neurotrasmettitore solitamente implicato
nell’attenzione e nelle azioni di rafforzamento); questa fa
aumentare l’AMP ciclico nella cellula postsinaptica,
rendendo operante la proteinchinasi A e altre proteine
chinasi, inducendo l’attivazione di CREB e l’accensione dei
geni effettori. La memoria esplicita nel cervello dei
mammiferi richiede numerosi regolatori genetici oltre a
CREB.
Gerald M. Edelman (1929-2014)
premio Nobel 1972 per le sue ricerche
di immunologia sugli anticorpi.
Teoria della Selezione dei Gruppi Neuronali (TSGN)
(1987) Darwinismo neurale, Einaudi, Torino 1995.
(1988) Topobiologia : introduzione all'embriologia molecolare, Bollati
Boringhieri, Torino 1993. La rete neuronale del cervello del neonato si
stabilisce con lo sviluppo embrionale, riducendo il numero delle sinapsi attive.
(1990) Il presente ricordato : una teoria biologica della coscienza, Rizzoli,
Milano 1991.
(1992) Sulla materia della mente, Adelphi Milano 1993.
Con G.Tononi (2000) Un universo di coscienza, Einaudi, Torino 2001.
(2004) Più grande del cielo. Lo straordinario dono fenomenico della
coscienza. Einaudi, Torino 2004.
(2006) Seconda natura. Scienza del cervello e conoscenza umana, Cortina,
Milano 2007.
Teoria della Selezione dei Gruppi Neuronali (TSGN)
Darwinismo neurale
1) selezione nello sviluppo (formazione di un repertorio primario
di gruppi neuronali estremamente diversi fra loro,
neuroanatomia)
2) selezione con l’esperienza (formazione di un repertorio
secondario di circuiti neurali preferenziali come risultato di
variazioni nella forza delle connessioni e delle sinapsi)
3) processo di segnali rientranti (lungo connessioni reciproche
all’interno o tra gruppi neuronali distribuiti o mappe, per
assicurare la correlazione spazio-temporale di eventi neurali
selezionati)
Edelman e Tononi, cap.9 Il presente ricordato
COSCIENZA
PRI MARIA
Capacità di costruire
scene mentali
COSCIENZA SECONDARIA
di ordine superiore
Senso del sé e capacità di
costruire scene passate e future
Capacità semantica e linguistica
REQUISITI:
1) categorizzazione percettiva
2) sviluppo dei concetti
3) memoria categoriale che risponde al valore
4) rientro
1) CATEGORIZZAZIONE PERCETTIVA
“Capacità di suddividere il mondo dei segnali in categorie utili a una
specie in un ambiente che obbedisce a leggi fisiche, ma che non
contiene tali categorie” (p.123). Nei vertebrati superiori è il risultato di
segnali rientranti tra le diverse aree del cervello incluse nei mappaggi
globali e avviene simultaneamente per diverse modalità sensoriali
2) SVILUPPO DEI CONCETTI
“Capacità di combinare diverse categorizzazioni percettive correlate
a una scena o a un oggetto e di costruire un ‘universale’ che rifletta
l’astrazione di un carattere comune dopo una serie di tali percetti”
(p.124). Le mappe di ordine superiore del cervello di un gatto
producono il segnale in uscita “movimento in avanti di un oggetto”
verso il corpo del gatto.
3) MEMORIA VALORE-CATEGORIA
Il SN selettivo non è preprogrammato da istruzioni, ma sono sufficienti
vincoli di valore (di sopravvivenza e “affettivi”) per sviluppare risposte
categoriali adattative.
Esempio di memoria valore-categoria: un ricordo flashbulb
“L’assassinio del presidente Kennedy fu accompagnato da un forte impatto emotivo.
Molte persone riferiscono infatti di ricordarsi esattamente cosa stavano facendo e
dove si trovavano nel momento in cui udirono la notizia” (p.125)
4) RIENTRO (reentry): meccanismo integrativo dei cervelli
superiori, principio della TSGN (Teoria Selezione Gruppi
Neuronali).
Processo di segnalazione dinamica in parallelo e ricorsivo lungo
connessioni anatomiche, per lo più reciproche, tra mappe cerebrali,
aree bersaglio che il rientro modifica e da cui è modificato.
Problema del legame
BINDING PROBLEM
Integrazione delle risposte neuronali di mappe separate e con
diverse funzioni (p. es. specializzate in differenti sottomodalità
visive: colore, forma, movimento e a livello superiore tra mappe
distribuite per le varie modalità sensoriali), senza che ci sia una
mappa di ordine superiore a controllare e coordinare, in una scena
percettiva coerente. Grazie al rientro, che non è semplice feedback,
ma attività lungo connessioni reciproche complesse anche in
assenza di stimoli esterni, si stabilisce una sincronia tra le attività
di gruppi neuronali anche molto distanziati nelle diverse mappe.
Il segnale in uscita è coerente, senza che un livello superiore guidi
il processo: analogia con un quartetto d’archi che, senza partitura
né direttore, improvvisa coordinandosi, come in una session jazz.
Il presente ricordato
Connessioni talamo-corticali tra segnali del mondo esterno
categorizzati percettivamente e stati interni creano la scena
cosciente, che viene categorizzata concettualmente associandola
a significati “affettivi” dovuti all’adattamento (memoria valorecategoria) e connessa grazie a circuiti rientranti con i “valori” di
oggetti ed eventi in funzione della propria storia individuale
contingente di comportamenti adattativi (coscienza primaria
con valore di sopravvivenza).
I “valori” dipendono dalle connessioni a ventaglio di un
numero relativamente modesto di cellule nervose dei nuclei
del tronco cerebrale e dell’ippocampo che si irraggiano per
tutta la corteccia cerebrale, connettendo fra loro una quantità
enorme di neuroni con effetti neuromodulatori (p.55)
La coscienza secondaria
di ordine superiore
Emerge nella specie umana grazie al linguaggio e alle connessioni
rientranti con i centri concettuali (autoelevazione (bootstrapping)
semantica che collega simboli e concetti) che consentono
RICATEGORIZZAZIONE (i significati possono cambiare di
continuo e cambiano) e conferisce continuità e coerenza al sé. Grazie
al rientro in un sistema degenerato * si ottiene continuità nonostante
le continue variazioni, interne ed esterne.
*Per degenerazione (degeneracy) s’intende che nei sistemi selettivi
“esistono molti differenti modi, non necessariamente identici in senso
strutturale, mediante i quali si può manifestare un segnale in uscita”
(p.103)
Complessità della biochimica della memoria
Baddeley dice che il riduzionismo biologico nel campo
della memoria è come se volessimo spiegare la
costruzione di una certa cattedrale, con la sua storia e il
suo stile, a partire dalla struttura atomica dei mattoni e
delle pietre con cui è costruita.
Plasticità cerebrale e memoria
Edelman formula l’ipotesi di una MEMORIA DINAMICA,
grazie alla riorganizzazione neuronale a seguito delle
nuove esperienze e al meccanismo del rientro.
Dal punto di vista strutturale, ci sono evidenze di
neurogenesi ippocampale nell’adulto.
La MEMORIA NON RAPPRESENTAZIONALE
(Edelman e Tononi, 2000, cap.8)
La memoria non implica attività simbolica né ricorre ad alcun “sistema di
archiviazione codificato o replicativo” (p.112), è la capacità di ri-creare un
atto dopo un certo tempo, è una forma di ricategorizzazione costruttiva di
un’esperienza in corso. Un ricordo non è una rappresentazione ma
“rispecchia il modo in cui un cervello ha modificato la propria dinamica per
consentire la ripetizione di una prestazione” (p.113).
La memoria biologica è la capacità di un sistema dinamico, plasmato dalla
selezione naturale e che manifesta DEGENERAZIONE (cioè ha molti modi di
produrre un certo segnale in uscita), di ripetere o eliminare un atto mentale o
fisico. È robusta (consente vicarianza e riabilitazione a seguito di lesioni)
perché un ricordo non dipende dai circuiti neuronali che di volta in volta si
attivano quando viene recuperato e “non va identificato con un unico e
specifico insieme di variazioni sinaptiche” (p.116).
Per usare una metafora alpina, “la memoria assomiglia
più alla fusione e al ricongelamento di un ghiacciaio
piuttosto che a un’iscrizione su di una roccia” (p.111).
La MEMORIA non e un’ISCRIZIONE su una ROCCIA
Non ha a che fare con sistemi di segnali del tipo dei segni e
simboli, che hanno relazione stabile di corrispondenza
biunivoca con i significati, e quindi il ricordo non è replicabile
facendo ricorso a un codice, a regole di corrispondenza fisse,
ma è costruttiva e creativa….
È una traccia, ma non su di un supporto immodificabile, che
implicherebbe fissità della traccia stessa, nel senso della sua
conservazione nella forma in cui è stata impressa, e semmai
attenuazione per consunzione o disuso; è soggetta invece a
trasformazioni dovute alla natura del supporto materiale
(l’hardware neuronale, biologico) e ai meccanismi di base per
cui il suo stesso funzionamento produce modificazioni del
sistema nervoso, in cui consiste, appunto, la memoria….
La teoria di Edelman è verificata empiricamente tramite simulazione,
cioè costruendo modelli del sistema nervoso funzionanti secondo le
previsioni. Ai robot non vengono fornite istruzioni che ne
programmino il comportamento, ma solo vincoli di valore (come in
un organismo fototropico, la “bontà” della luce), in base ai quali
apprendono autonomamente, come le macchine connessioniste.
La serie Darwin inizia nel 1981 con programmi software. Dal 1992
(Darwin IV) diventano BBD (Brain Based Device) con un corpo
fisico in movimento nell’ambiente, quindi veri e propri robot.
Darwin III impara a
controllare un braccio
virtuale per cacciare
via oggetti nocivi.
Darwin VII-VIII-IX
Darwin XI
Darwin X