I Mediatori chimici dell’infiammazione
CELLULE
PREFORMATI
DI NUOVA SINTESI

ISTAMINA

PROSTAGLANDINE

SEROTONINA

LEUCOTRIENI

ENZIMI
LISOSOMIALI

PAF

CITOCHINE

OSSIDO NITRICO
PLASMA
SIST. DEL COMPLEMENTO
SIST. DELLE CHININE
SIST. FIBRINOLITICO/COAGULAZIONE
Mediatori chimici dell’infiammazione
CE = cellula endoteliale
(Robbins Piccin)
Mastociti attorno ai vasi e nei tessuti interstiziali
Preparato di omento
(Robbins, Piccin)
ISTAMINA
(scoperta da Lewis)
•
•
•
Potente VASODILATATORE (azione VASOPERMEABILIZZANTE).
Presente in MAMMIFERI, RETTILI, UCCELLI.
Deriva dalla decarbossilazione dell’aa L-istidina da parte di istidinadecarbossilasi. L-istidina liberata anche dal dipeptide carnosina ad
opera dell’enzima carnosidasi.
•
•
Catabolismo rapidissimo nel sangue.
Sequestro in granuli  MASTOCITI, BASOFILI, EOSINOFILI,
PIASTRINE (coniglio).
Mastociti e Basofili detti anche
Effetti a livello locale: - PRURITO
cellule V perché rilasciano AMINE
- ERITEMA
VASOATTIVE
- EDEMA
Effetti a livello broncopolmonare: BRONCOCOSTRIZIONE
Effetti a livello sistemico: - SHOCK ANAFILATTICO
•
•
•
- CONTRAZIONE MUSC. SCHELETRICA
- CONTRAZIONE MUSC. VISCERALE
- AUMENTO FREQUENZA CARDIACA
- AUMENTO SECR. GHIANDOLE GASTRICHE
- AUMENTO SECR. GHIANDOLE ESOCRINE
- CHEMIOTATTICA PER GLI EOSINOFILI
Struttura chimica dell’istamina
Contenuta nei GRANULI METACROMATICI (membrana di 60 A)
1.
Rigonfiamento dei granuli con parziale solubilizzazione della matrice.
2.
Fusione della membrana del granulo con la membrana cellulare.
3.
Espulsione contenuto granulare.
Stimoli di varia natura
Traumi meccanici
Calore
Radiazioni
Veleno insetti e serpenti
Enz. proteolitici (es. tripsina)
Prot. compl. (C5a, C3a)
Ag. che interagiscono con IgE di
membrana
Tensioattivi
Ca2+ ionofori (A23187)
DEGRANULAZIONE
ISTAMINA
rilasciata dai MASTOCITI
azione
VASODILATANTE
VASOPERMEABILIZZANTE
 sul microcircolo  formazione EDEMA e formazione di ESSUDATO
Catabolismo dell’ ISTAMINA
I)
Inattivata dalle ISTAMINASI:
MAO = Monoaminoossidasi
DAO = Diaminossidasi
(mitocondri e microsomi)
(mitocondri e microsomi)
II) Inattivata dalle METILASI:
Trasformata in N-metil-istamina
escreta con le urine
III) Inattivata dalle ACETILASI:
Trasformata in acetil-istamina
escreta con le urine
SEROTONINA
• Detta anche 5-idrossitriptamina.
• Presente nei MAMMIFERI.
• Prevalentemente localizzata nel S.N.C. e S.N.P. (es. cellule
enterocromaffini del tratto gastrointestinale).
• Presente anche nei granuli densi delle piastrine.
• Deriva dal triptofano trasformato in 5-idrossi-triptofano da
fenilalanina-idrossilasi. Il 5-idrossi-triptofano viene trasformato in
5-idrossi-triptamina dall’enzima dopa-decarbossilasi.
• Catabolizzata da una aminossidasi.
• Effetti :
- ALGOGENO
- EDEMIGENO
VASODILATAZIONE INDOTTA DA
NO
MEDIATORE (istamina, bradichinina, prostaglandine)
L-Arg
ENDOTELIOCITA
induzione
iNOS
NO
L-Arg =
NO =
GC =
GTP =
cGMP =
Arginina
Ossido Nitrico
Guanilato Ciclasi
Guanosintrifosfato
Guanosinmonofosfato
ciclico
MIOCITA VASALE
(liscio periendoteliale)
DECONTRAZIONE
MIOCITA
GC
GTP
cGMP
DILATAZIONE
VASO EMATICO
L’aumento del cGMP nel miocito
determina la sua decontrazione
(Robbins, Piccin)
Mediatori dell’infiammazione
derivanti dall’ac. arachidonico
PROSTAGLANDINE e LEUCOTRIENI sono detti
EICOSANOIDI (20 atomi di carbonio)
 derivano dall’ossidazione dell’acido arachidonico
 scisso e liberato dalla membrana plasmatica ad opera
della fosfolipasi A2
Sono prodotti da MONOCITI e NEUTROFILI durante la fagocitosi
(Robbins, Piccin)
(Robbins Piccin)
Effetti delle prostaglandine
- Aumento della permeabilità vascolare
- Vasodilatazione
- Attivazione chemiotattica dei granulociti neutrofili
- Dolore
- Febbre (PGE2)
- Inibizione della liberazione di istamina
Sintesi TXA2 è elevata nelle piastrine, assente negli endoteliociti
EFFETTI DEGLI EICOSANOIDI NELL’INFIAMMAZIONE
METABOLITA
Trombossano A2
EFFETTO
Vasocostrizione
Leucotrieni C4 D4 E4
PGI2 PGE1 PGE2 PGD2
Vasodilatazione
Leucotrieni C4 D4 E4
Aum. Perm. Vascol.
Leucotriene B4 HETE lipossine
Chemiotassi
adesione leucocitaria
(Robbins, Piccin)
Le piastrine utilizzano LTA4 prodotto dai neutrofili per produrre LTC4
(Robbins, Piccin)
PROSTACICLINA (PGI2)
- inibitore dell’aggregazione piastrinica (come NO)
- potente vasodilatatore
IL-1, TNFa
Stimolano la
produzione di PGI2
VASODILATAZIONE
LPS
IL-1
NO
IL-6 (endotelio)
VASODILATAZIONE
IPOTENSIONE
SHOCK ENDOTOSSICO
INF-
amplifica la produzione di IL-1 dovuta ad agenti batterici
PAF
(Robbins, Piccin)
I MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE
MEDIATORE
ISTAMINA
SEROTONINA
BRADICHININA
ORIGINE
EFFETTI
Basofili, Mast-cellule,
Eosinofili, Piastrine
(coniglio)
VASOPERMEABILIZZANTE
VASODILATANTE
S.N.C, cellule
enterocromaffini,
granuli densi delle
Piastrine
VASOPERMEABILIZZANTE
CONTRATTURANTE
MUSCOLATURA LISCIA
ALGOGENA
Plasma
LENTA CONTRAZIONE
FIBROCELL. MUSCOLARE
LISCIA
MEDIATORE
SRS (LTD4)
“slow reactive
substance”
ORIGINE
Mast-cellule
EFFETTI
LENTA E PROLUNGATA
CONTRAZIONE DELLA
MUSCOLATURA LISCIA,
AUM. PERMEAB.
VASCOLARE, LIBERAZ.
PROSTAGLANDINE
PROSTAGLANDINE
(PGE2, PGF2a, PGD2)
Piastrine
VASODILATAZIONE
AUMENTO PERMEABILITA’
VASALE
PROSTACICLINA
(PGI2)
Cellule endoteliali
INIBISCE AGGREGAZIONE
PIASTRINICA
VASODILATAZIONE
TROMBOSSANI
(TXA2)
Piastrine
AGGREGAZIONE PIASTRINE
VASOCOSTRIZIONE
OSSIDO NITRICO
(NO)
Macrofagi, neutrofili,
endoteliociti, (astrociti,
neuroni), microglia
VASODILATAZIONE
INIBIZIONE AGGREGAZIONE
PIASTRINICA
Il sistema del complemento
(Robbins, Piccin)
I quattro sistemi attivati dal fattore XII della coagulazione
(fatt. di Hageman)
(Robbins, Piccin)