International Clinical Trials’ Day
Fatti, problemi e difficoltà nella
ricerca clinica al femminile:
La Cardiologia
Maria Grazia Franzosi
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare
Istituto Mario Negri - Milano
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21 Maggio 2008
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Milano,
www.marionegri.it
21 Maggio, 2008
Ricerca clinica al femminile in campo
cardiovascolare
 Cosa fanno le donne per la ricerca clinica
 Cosa fa la ricerca clinica per le donne
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21 Maggio 2008
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Cosa fanno le donne per la ricerca clinica
Personale dell’Istituto Mario Negri al 1 marzo 2008
700
650
600
550
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Donne
Uomini
MI
BG
NegriSud
Totale
Capi Lab
Fonte: IRFMN, 2008
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21 Maggio 2008
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Cosa fanno le donne per la ricerca clinica
Ruoli Universitari in Materie Farmacologiche – BIO/14
400
350
300
250
Donne
Uomini
200
150
100
50
0
Ordinari
Associati
Ricercatori
Totale
Fonte: Società Italiana di Farmacologia, 2008
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21 Maggio 2008
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Cosa fanno le donne per la ricerca clinica
Cardiologi in 867 strutture cliniche italiane
7000
6500
6000
5500
5000
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
Donne
Uomini
25%
5%
totali
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21 Maggio 2008
apicali
Fonte: Centro Studi ANMCO, 2008
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Cosa fanno le donne per la ricerca clinica
Medici di MMG e Cardiologi nei nostri studi
700
650
600
550
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Donne
Uomini
R&P
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21 Maggio 2008
GISSI-HF/GISSI-AF
Fonte: Dip.CV, IRFMN, 2008
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Cosa fanno le donne per la ricerca clinica
 Le donne per la ricerca clinica fanno……molto!
 Se si aggiusta per età fanno ancora di più;
 Ma i livelli apicali…..sono ancora dei….. “signori”.
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21 Maggio 2008
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Cosa fa la ricerca clinica per le donne in
campo cardiovascolare
 L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio
 La realtà: cosa succede nei trials? Le donne
sono realmente sottorappresentate?
 Le conseguenze: la rappresentatività clinica e
la potenza statistica
 I possibili rimedi
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21 Maggio 2008
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Andamento della mortalità per malattie
ischemiche e cerebrovascolari, 1990-2020
Aumento percentuale
140
120
100
80
Mondo
Paesi sviluppati
Paesi emergenti
60
40
20
0
Uomini
Donne
mortalità ischemica
Uomini
Donne
mortalità cerebrovascolare
Murray & Lopez, The Global Burden of Disease, 1996
Incidenza annuale di primo IMA per sesso
ed età
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21 Maggio 2008
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S Bairey Merz et al, JACC 2006
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21 Maggio 2008
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Età media al primo infarto nelle donne e negli
uomini
70
Mean age, years
65
60
55
50
45
40
O
ll
ra
e
v
es
W
rn
te
e
op
r
Eu
ra
nt
e
C
l/
st
Ea
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M
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ut
So
h
ica
er
Am
/M
o
ic
ex
rth
No
ica
er
Am
Region
Women
Men
INTERHEART Study, Lancet 2004, Eur Heart J 2008
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21 Maggio 2008
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21 Maggio 2008 Fattori
INTERHEART:
di
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associati all’infarto
nella donna e nell’uomo
L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio
Sommario
 Le malattie CV sono la prima causa di morte nel mondo e sono in
aumento sia nelle donne che negli uomini;
 L’aumento è molto maggiore nei paesi del Sud del Mondo;
 L’infarto colpisce le donne circa 8-10 anni più tardi;
 Nelle donne giovani la mortalità dopo infarto è maggiore che negli
uomini di pari età;
 I fattori di rischio sono per la maggior parte noti e modificabili;
 Il peso dei fattori di rischio varia tra i sessi.
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21 Maggio 2008
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Sono le donne realmente sottorappresentate?
Se sì, quali sono le conseguenze?
 L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio
 La realtà: cosa succede nei trials? Le donne
sono realmente sottorappresentate?
 Le conseguenze: la rappresentatività clinica e
la potenza statistica
 I possibili rimedi
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Donne nei Clinical Trials: la rappresentatività clinica
Trial
Patologia
Pazienti
totali
%
Donne
Infarto
11 711
25
Lancet 1986;1:397-402
Infarto
Infarto
Infarto
Post-infarto
Infarto
Post-infarto
Prev.Primaria
Post-infarto
Scompenso
SCA
SCA
Scompenso
Fibrillazione atriale
17 187
12 490
18 023
4 444
58 050
1 556
12 521
11 324
2 647
12 562
20 068
7 057
1 442
23
20
22
19
26
27
39
15
19
39
38
23
38
Lancet 1988;2:349-360
GISSI-1
ISIS-2
GISSI-2
GISSI-3
4S
ISIS-4
SMILE
R&P
GISSI-Prev
CIBIS-2
CURE
OASIS-5
GISSI-HF
GISSI-AF
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21 Maggio 2008
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Referenza
Lancet 1990;336:65-71
Lancet 1994;343:1115-22
Lancet 1994;334:1383-89
Lancet 1995;345:669-85
NEJM 1995;332:80-85
www.rischioeprevenzione.it
Lancet 1999;354:447-52
Lancet 1999;353:9-13
NEJM 2001;345:494-502
NEJM 2006;354:1464-76
Eur J Heart Fail 2004;6:635-641
J Cardiovasc Med 2006;7:29-38
GISSI: Differenza tra i pazienti con infarto
partecipanti agli studi e nella pratica clinica
GISSI-2 Total N of pts admitted to CCUs
38,086
pts randomized = 12,490
Women = 20%
pts>70 yrs = 22.5%
in-hospital mortality = 8.8%
pts non-randomized = 25,596
Women = 29.5%
pts>70 yrs = 40.5%
in-hospital mortality = 11.3%
GISSI-3 Total N of pts admitted to CCUs
43,047
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pts randomized = 19,394
Women = 22%
pts>70 yrs = 27%
in-hospital mortality = 5.6%
pts non-randomized = 23,653
Women = 31.4%
pts>70 yrs = 41.4%
in-hospital mortality = 12%
BRING-UP: Differenze tra i pazienti con scompenso
inclusi nei trials e quelli della pratica clinica
Variabile
Trial
Pratica
clinica
Età media
sesso M:F
EF >40%
Fibrillazione atriale
Disfunzione renale grave
Comorbidità
Dose farmaci
Compliance
Durata del trattamento
Mortalità a 1 anno
57-64
4:1
esclusi
20%
esclusi
esclusi
piena
alta
1-3 anni
9-12%
70-75
1:1
>40%
40%
20-30%
frequenti
basso
bassa
a vita
25-30%
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Sono le donne realmente sottorappresentate?
Se sì, quali sono le conseguenze?
 L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio
 La realtà: cosa succede nei trials? Le donne
sono realmente sottorappresentate?
 Le conseguenze: la rappresentatività clinica e
la potenza statistica
 I possibili rimedi
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Differenze specifiche tra i sessi negli
effetti del trattamento
La potenza statistica
 Per determinare in modo affidabile se un
intervento o una terapia ha un diverso effetto
nelle donne rispetto agli uomini, un trial
clinico deve includere un numero di donne
tale da assicurare allo studio una potenza
statistica sufficiente a valutare separatamente
l’effetto dell’intervento in ciascuno dei sessi e
per paragonare l’entità di tale effetto tra i
sessi.
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Studio CURE - Efficacia di Clopidogrel in
vari sottogruppi
Percentage of Patients with Event
Characteristic
No. of
Patients
Overall
Associated MI
No associated MI
Male sex
Female sex
12562
3283
9279
7726
4836
9.3
11.3
8.6
9.1
9.5
11.4
13.7
10.6
11.9
10.7
6354
6208
6275
6287
3176
9386
2840
9722
5.4
13.3
11.5
7.0
10.7
8.8
14.2
7.9
7.6
15.3
14.3
8.6
13.0
10.9
16.7
9.9
4187
4185
4184
2246
10316
4577
7985
5.1
6.5
16.3
8.4
9.5
11.5
8.1
6.7
9.4
18.0
14.4
10.7
13.9
10.0
65 yr old
> 65 yr old
ST-segment deviation
No ST-segment deviation
Enzymes elevated at entry
Enzymes not elevated at entry
Diabetes
No diabetes
Low risk
Intermediate risk
High risk
History of revascularization
No history of revascularization
Revascularization after randomization
No revascularization after randomization
* In combination with standard therapy
N Engl J Med. 2001;345:494-502.
Clopidogr
el + ASA*
Placebo
+ ASA*
0.4
0.6
Clopidogrel
Better
0.8
1.0
RR (95% CI)
1.2
Placebo
Better
CURE: differenze tra i sessi nella gestione
delle SCA e nella prognosi
JACC 2005;46:1845
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I problemi di genere non sono ovvii e
richiedono valutazioni specifiche
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Levin RI et al NEJM 2005
I problemi di genere non sono ovvii e
richiedono valutazioni specifiche
 Nel Physicians’ Health Study – più di 22.000 uomini l’aspirina si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio
di infarto miocardico (44% di riduzione del rischio, RR
0.56; 95%CI 0.45-0.70), ma non il rischio di ictus.
 Nel Women’s Health Study – quasi 40.000 donne l’aspirina non si è dimostrata efficace nel ridurre il
rischio di infarto miocardico, ma ha ridotto
significativamente il rischio di ictus (RR 0.83, 95%CI
0.69-0.99).
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I problemi di genere non sono ovvii e
richiedono valutazioni specifiche
P Ridker et al. NEJM 352;13,1293-04
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Sono le donne realmente sottorappresentate?
Se sì, quali sono le conseguenze?
 L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio
 La realtà: cosa succede nei trials? Le donne
sono realmente sottorappresentate?
 Le conseguenze: la rappresentatività clinica e
la potenza statistica
 I possibili rimedi
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Le azioni intraprese negli USA (1)
• La necessità di includere un più ampio numero di
donne nei trials clinici è stata inizialmente riconosciuta
a livello federale nel 1985 con la raccomandazione
della Task Force on Women’s Health Issues di prestare
maggior attenzione alla ricerca sulla salute delle
donne.
• Nel 1990 l’NIH ha introdotto la regola che tutti gli
studi clinici per cui viene richiesto un finanziamento
devono prevedere un disegno con una composizione
per sesso che sia “adeguata alla incidenza/prevalenza
nota della malattia o condizione in studio”.
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Le azioni intraprese negli USA (2)
• Nei primi anni ’90 è stata lanciata la Women’s Health
Initiative (WHI), che prevedeva di includere più di
160.000 donne da seguire per 15 anni, con un
investimento di 1 bilione di dollari.
• Nel 1993 l’NIH Revitalization Act ha imposto l’inclusione
di donne in ogni trial relativo a malattie che colpiscono il
sesso femminile per:
“……assicurare che il trial sia disegnato e condotto in
maniera adeguata ad analizzare se le variabili in studio
abbiano influenze differenti tra i sessi.”
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E l’Europa?
J. Epidemiol. Community Health 2006;60;911
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21 Maggio 2008
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I reports dei clinical trials dovrebbero includere
alcune informazioni minime di genere
1.
Distribuzione per sesso che rispecchi la popolazione di
pazienti che riceveranno probabilmente il trattamento.
2.
Analisi di sottogruppi per sesso per consentire le metaanalisi.
3.
Analisi delle interazioni per permettere la
determinazione di eventuali differenze per sesso.
4.
Definizione nella discussione dei limiti relativi alla
generalizzabilità dei risultati alla popolazione generale
e alle eventuali differenze di risposta negli uomini e
nelle donne.
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21 Maggio 2008
J. Epidemiol. Community Health 2006;60;911
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E l’Italia?
Bando AIFA 2007 per la ricerca indipendente sui farmaci:
Area 2. Confronto fra farmaci e fra strategie terapeutiche
per patologie e condizioni cliniche ad elevato impatto per la
salute pubblica e per il SSN.
– Tematica 4. Studi controllati di confronto fra strategie
farmacologiche nella popolazione femminile relativi
all'infarto del miocardio e allo scompenso cardiaco.
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Conclusioni: cosa può fare la ricerca
clinica per le donne
 Le malattie CV sono la prima causa di morbidità e
mortalità anche nelle donne.
 E’ essenziale valutare se esistono risposte alle
terapie differenti tra i sessi.
 E’ necessaria una corretta rappresentatività
femminile nei trial incentivando la partecipazione
delle donne agli studi clinici sulle malattie CV con
progetti specifici.
 La percezione delle malattie CV e dei relativi fattori
di rischio nelle donne va modificata con azioni
culturali.
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21 Maggio 2008
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21 Maggio 2008
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