!5° Convegno Gruppo di Studio di Dialisi Peritoneale
Bari 18-20 Marzo 2010
CONTROVERSIA
L’USO DEL BICARBONATO IN DIALISI PERITONEALE
PROS
UU.OO. di Nefrologia e Dialisi
OSPEDALE DELL’ANGELO e SS. GIOVANNI e PAOLO
MESTRE-VENEZIA
LE ORIGINI
Feriani M, Biasioli S, Borin D, et al Bicarbonate solution for
Peritoneal dialysis: a reality. International Journal of Artificial
Organs 1985; 8: 57-8
Acid compartment
Partition
wall
Breakable
valve
INDICAZIONI
Utilizzare il tampone fisiologico
Migliorare l’Equilibrio acido-base
Bicarbonate compartment
FUNZIONI CELLULARI INIBITE DALLE
SOLUZIONI CONVENZIONALI
Mononucleati
Polimorfonucleati
Produzione superossido
Sintesi citochine
Fagocitosi
Espressione mRNA citochine
Chemotassi
Vitalità
Killing batterico
pH intracellulare
Respirazione
Cellule Mesoteliali
Polimerizzazione
Livelli cellulari ATP
Vitalità
Livelli ATP intracellulari
Sintesi citochine
Vitalità
Fibroblasti
Livelli ATP
Rilascio LDH
Bioincompatibility of current PD fluids
 Unphysiological composition:
– acidic pH (pH 5.2 - 5.5)
– high glucose concentration (13.6 - 42.5
g/L)
Acute toxicity
– hyperosmolality (~360 - 511 mOs/kg)
– High lactate concentration (35-40
mmol/L)
 Heat sterilisation of glucose gives
rise to glucose degradation
products (GDP) which in turn may
increase
AGE formation
Acute and Chronic toxicity
SOLUZIONI “BIOCOMPATIBILI”
Physioneal
Bic 25
Unica
Lat 40
Balance
Bicavera
Lat 35
Bic 34
Lat 15
pH ~ 7.3
pH ~ 6.3
pH ~ 6.8
pH ~ 7.4
pH glucosio
4.2
pH glucosio
3.1
pH glucosio
3.1
pH glucosio
2.5
rr07
3-deoxyglucosone [µmol/L]
CARBONYL COMPOUND GENERATION IS pH RELATED
140
O
120
O
100
HO
80
OH
60
OH
40
3-deoxyglucosone
20
0
2
3
4
pH
5
6
GDP’s CONTENT IN COMMERCIAL FLUIDS
Formaldehyde
3,4-DGE
3-DG
Acetaldehyde
Erixon et al. PDI 26: 490 2006
Deoxyglucosone (3-DG) con diverse soluzioni
3-DG is known to be a very potent promoter of AGE formation
3-DG mol/L
300
Physioneal
250
200
All dualchambered PDF,
gluc. 3.86/4.25%
150
100
50
0
1
2
3
BICAVERA
4
1 Dawnay et al, ASN 1999, Abstact 1583
2 Schalkwijk et al, ASN 1999, Abstract 1629
3 Wieslander et al, Perit Dial Int 1999, 19(S1):86
4 Tauer et al, Perit Dial Int 2000, 20(1):142
RAPPORTO DIALISATO/PLASMA PER I TAMPONI
Bicarbonatemia 28.7 mmol/l
Lattatemia 4 mmo/l
4
3
2
Bic 34
Bic 39
1
Bic 25
Lac 15
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DELLE
SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI
pH
Lattato
GDP’s
Standard
+++
+++
+++
Unica
++/-
+++
-
Balance
+/-
+++
-
Bicavera
-
-
-
Physioneal
-
+
++
STUDI CLINICI SULLE SOLUZIONI
BIOCOMPATIBILI
•
•
•
•
Preservazione della membrana peritoneale
Funzione renale residua
Peritonite
Markers surrogati
riduzione AGE’s circolanti
riduzione infiammazione
• Outcomes
Sopravvivenza del paziente
RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS
Relative contribution of residual renal function to PD survival
Reference
n
1 ml/min
Diaz-Buxo et al.
Szeto et al.
Rocco et al.
Bargman et al.
Termorshuizen et al.
2686
270
1512
601
413
CCr
GFR
CCr
GFR
GFR
Reduction RR (%)
12
35
40
12
12
PERCHE’ LA SOLUZIONE DIALITICA DOVREBBE
RALLENTARE IL DECLINO DELLA RRF?
- 3,4-DGE induces caspase dependent APOPTOSIS on
neutrophils & monuclear cells
renal cells
Ortiz et al Curr Med Chem 2006
- AGE’s increases glomerular volume, glomerular sclerosis
and proteinuria
Vissara et al Proc Natl Acad Sci USA 1994
SURROGATE MARKERS OF OXIDATION (AGE’s)
AND LOW GDP’s FLUIDS
TRIO (rand. cross-over)
EUROBALANCE (rand. cross-over)
Zeier et al Kidney Int 2003
Williams et al Kidney Int 2004
Serum CML
Serum total AGE
2000
CML (ng/ml)
AGE fluorescence
(arbitrary units x100)
250
200
150
1500
1000
500
0
100
Conventional PDF
Bicavera
Conventional PDF
BICAVERA APD PEDIATRIC (rand. cross-over)
Bicavera
Schmitt CP et al, NDT 2007;22:2038
STUDIO MULTICENTRICO CON BICARBONATO 34 mM:
VARIAZIONI DELLA BICARBONATEMIA NEI PAZIENTI CON
ACIDOSI METABOLICA BASALE
 HCO3 dal basale
(mmol/liter)
4
*
*
Bicavera
34 mmol/L
(25 pts)
2
0
6
12
18
24
-2
-4
Lattato
35 mmol/L
(26 pts)
Settimane
Feriani et al, Kidney Int 1998
CROSS-OVER STUDY WITH BICAVERA IN APD
(children)
Change in blood bicarbonate (mmol/L)
7.46
Blood pH
7.44
7.42
*
7.40
7.38
0
1
2
3
2
1
*
0
-1
-2
3
0
Months on Treatment
Bicarbonate Dialysate
Lactate Dialysate
Oral bicarbonate: n=2
Oral bicarbonate: n=4
1
2
3
Months on Treatment
Haas et al, JASN 2003
RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS
-RRF might be preserved if a RRF exists
-The effect might be demonstrated if a true low GDP’s fluid is used
- Acid-base homeostasis is preserved
-Correctly powered study should be performed
RRF and BALANCE-TRIO Solutions
Year
Study
Type/Duration
2004
Williams
2007
Szeto
2007
Haag
2008
Choi
Rand Cross-over/Prevalent 71
6 months
Rand Incident
25/25
1 year
Rand Cross-over/Prevalent
18 months
Rand Prevalent
51/51
1 year
2009
Kim
Rand Incident
1 year
Pts
Diuresi
RRF
sBIC
SI
SI
Aum
NO
NO
Nd
SI
SI
Nd
NO
NO
Stab
SI
Aum
48/43 NO
RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS
Prevalent patients
BALANCE (randomized , 52/52 pts)
Low GDP’s
Low GDP’s
Anuric 32/51
Conventional
Conventional
Anuric 34/51
Choi et al PDI 2008
RRF and BICAVERA
Year Study
Type/Duration
2007 Montenegro Prospet non Rand Incident
3 years
2009 Weiss
Rand Cross-over/Prevalent
6 months
Pts
Diuresi
RRF
sBIC
50/50
SI
SI
Aum
34
SI
SI
Aum
RRF and PHYSIONEAL
Year
Study
Type/Duration
Pts
Diuresi
RRF
sBIC
2000
Traneus
58/30
nd
NO
Stab
2008
Fan
61/57
NO
NO
Nd
2009
Pajek
Rand Prevalent
6 months
Rand Incident
1 year
Rand Cross-over/Prevalent
3 months
21
NO
nd
Nd
BIOCOMPATIBILITA’ E
ULTRAFILTRAZIONE/PERMEABILITA’ DELLA MP
Pajek
RXCT Physioneal vs Dianeal
=
=
Davies SJ NDT 2009
RAPPORTO TRA IDRATAZIONE, RRF E
ULTRAFILTRAZIONE
Year
Study
UF
2004
Williams
2007
Montenegro ?
2008
Kim
2009
Weiss
2009
Pajek
Diuresi Totale Glucosio Peso
PA
nd
nd
BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP
Krediet et al PDI 2008
La Milia et al 2009
BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP
IL PARADOSSO
La permeabilità non cambia e l’ultrafiltrazione diminuisce
3 IPOTESI:
• Inaffidabilità dell’UF determinata dal paziente e overfill (La Milia)
• Differente ionizzazione pH dipendente (La Milia)
• Aumentato riassorbimento linfatico (Pajek)
CONCLUSIONI
Gli studi su larga scala (Hemo study, MPO ecc..) non sono
progettabili in PD (anche per la variabilità dei percorsi terapeutici tra
i centri e la personalizzazione dei trattamenti individuali).
Attualmente l’evidenza di alcuni benefici delle soluzioni
biocompatibili c’è anche se, per i “puristi” della biostatistica e
dell’EBM, è imperfetta. Quando arrivò l’evidenza che l’Y set avrebbe
cambiato il panorama della PD, tutti noi lo sapevamo già.
La soluzione convenzionale è ormai superata, se non ci fosse a
nessuno verrebbe in mente di proporla. E’ anche possibile che l’uso
sistematico delle soluzioni biocompatibili apra nuovi orizzonti,
anche se dobbiamo essere sempre consci che il semplice
miglioramento della soluzione non potrà incidere significativamente
sui limiti “strutturali” della PD
IL CAMBIO DI SCENARIO:LA BIOCOMPATIBILITA’
1981
Duwe et al: Effect of the composition of peritoneal dialysis fluid on chemiluminescence,
phagocytosis and bacterial activity in vitro. Infect. Immunity
1984
Henderson et al: Potentially irritans glucose in unused CAPD fluid. Proc ISPD
1986
Allobaidi et al: Host defense in CAPD: the effect of the dialysate on phagocityc function. NDT
Gallimore et al: Cytotoxicity of commercial Peritoneal Dialysis solutions towards peritoneal
cells of chronically uremic mice. Nephron
1992
Dobbie: Pathogenesis of peritoneal fibrosing syndromes (sclerosing peritonitis) in peritoneal
dialysis. PDI
1994
Jorres et al: In vitro biocompatibility of alternative CAPD fluid; comparison of bicarbonate
buffered and glucose polymer based solutions NDT
1995
Wieslander et al: Are aldehydes in heat sterilized peritoneal dialysis fluid toxic? PDI
1995
Topley et al: Bio-compatibility of bicarbonate-buffered peritoneal dialysis fluids: influence on
mesothelial cell and neutophil function. Kidney Int
1997
Nakayama et al: Immunohistochemical detection of AGE’s in the peritoneum and its possible
pathophysiolocical role in CAPD. Kidney Int
RESIDUAL RENAL FUNCTION AND BICARBONATE PD
BIOCOMPATIBILI
 CAPD 23
CONVENZIONALI
5 Balance
 CAPD 24
18 Physioneal
4 Balance
20 Dianeal
72% Extraneal
 APD 34
34 Physioneal
 APD 37 37 Dianeal
94% Extraneal
Fan SLS Kidney Int 2007
BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’
LA VASODILATAZIONE
LATTATO
BICARBONATO
Di Paolo N personal comunication 1995
STUDI CLINICI SULLE SOLUZIONI
BIOCOMPATIBILI
•
•
•
•
Preservazione della membrana peritoneale
Funzione renale residua
Peritonite
Markers surrogati
riduzione AGE’s circolanti
riduzione infiammazione
• Outcomes
Sopravvivenza del paziente
SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE
Patient survival
• First mortality
outcome study on
PD solutions
1.0
balance
• 611 patients on
balance and 551 on
stay.safe
• After 28 months
15% more patients
survived with balance
(p=0032) than with
stay-safe
Cum Survival
0.8
stay-safe
0.6
0.4
Intention (ITT)
0.2
BAL
SS
0.0
0
5
10
15
20
25
30
Survival (months)
Lee et al Perit Dial Int 2005
SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE
Han SH et al AJKD 2009
BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’
LA VASODILATAZIONE (intravital microscopy con
analisi computerizzata)
Lameire et al Montreal 2001
BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’
LA VASODILATAZIONE
Flow arterioles
% of baseline value
250
*
*
200
150
*
100
*
50
0
X10
D10
D20
X20
acidic lactate 4.25% (n=6)
bicarbonate 4.25% (n=6)
pH neutralised 4.25% (n=6)
EBSS (n=6)
Mortier et al JASN 2002
ULTRAFILTRATION
Drained volume (ml)
LESS VASODILATION = DECREASED P. M. PERMEABILITY
COMPUTER SIMULATIONS= 100 ml increase
2800
“NEUTRAL”
2600
“ACIDIC”
2400
2200
4.25% Glucose
2000
150
300
Time (min)
450
600
750
Rippe B et al, P.D.I. 1997
BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP
Haas et al JASN 2003