Evidence Based Medicine
EBM
- livello A evidenze da studi multicentrici controllati,
randomizzati, in doppio cieco
- livello B evidenze da studi ben condotti
prospettici o da registri.
- livello C evidenze da studi randomizzati, a cui
vengono attribuiti errori (bias) di selezione o
conduzione dello studio
Parere di esperti o esperienza clinica
DISLIPIDEMIE
• Anormalità qualitative e/o
quantitative dei lipidi
(colesterolo totale, HDL, LDL e
trigliceridi)
Donna di 49 anni, BMI 32, non fumatrice, ha cominciato a
lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistro
dopo circa 150 mt di cammino.
In questa occasione è stata riscontrat:
Colesterolo totale 480, HDL 45, Trigliceridi 150
Colesterolo LDL
Ipertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACEinibitori.
L’angiografia ha documentato la presenza di una placca
ateromasica ostruente il lume dell’arteria iliaca sinistra,
per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con
scomparsa dei sintomi.
All’età di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da
sforzo nel cammino in salita, per cui al trattamento
antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Inizia
inoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione del
colesterolo (totale 300, LDL 245).
L’angina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno,
ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno,
ingravescente. L’esame coronografico ha documentato
due occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico,
con regressione della sintomatologia anginosa.
La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è
ricomparsa angina da sforzo.
La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positiva
per dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST.
L’esame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi
iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78.
L’esame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha
documentato un flusso accelerato sulla biforcazione
carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca
parzialmente calcificata.
La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi su
valori di circa 300 mg/dl, nonostante l’aumento della
statina a 40 mg.
La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento della
dose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, nè
l’associazione con colestiramina per disturbi dispeptici.
Per questo motivo è stato iniziato un programma
quindicinale di LDL-aferesi, che è risultato
complessivamente ben tollerato e che ha ridotto il
colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.
Vi è un rapporto causale tra l’ipercolesterolemia della
paziente e la rapida progressione della malattia
aterosclerotica polidistrettuale.
Soltanto la drastica riduzione del colesterolo LDL
ottenibile con la LDL-aferesi è in grado di arrestare
la drammatica progressione della malattia
ateromasica.
Donna di 49 anni, BMI 32, non fumatrice, ha cominciato a
lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistro
dopo circa 150 mt di cammino.
In questa occasione è stata riscontrat:
Colesterolo totale 480, HDL 45, Trigliceridi 150
Colesterolo LDL
Ipertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACEinibitori.
L’angiografia ha documentato la presenza di una placca
ateromasica ostruente il lume dell’arteria iliaca sinistra,
per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con
scomparsa dei sintomi.
All’età di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da
sforzo nel cammino in salita, per cui al trattamento
antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Inizia
inoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione del
colesterolo (totale 300, LDL 245).
L’angina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno,
ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno,
ingravescente. L’esame coronografico ha documentato
due occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico,
con regressione della sintomatologia anginosa.
La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è
ricomparsa angina da sforzo.
Linee Guida NCEP ATP† III:
implicazione dei recenti trial clinici
Categoria di rischio
Obiettivo CLDL
Livello di C-LDL per
iniziare il TLC
Considerare la terapia
farmacologica
Rischio alto: CHD o equivalenti del
rischio di CHD
< 100 mg/dl
> 100 mg/dl
> 100 mg/dl
(rischio di CHD a 10 aa >20%)
(valore ideale
opzionale:< 70
mg/dl)
(< 100 mg/dl: valutare
l’opzione farmacologica)
Rischio moderatamente alto: 2+
fattori di rischio (rischio a 10 aa
compreso tra 10 e 20 %)
< 130 mg/dl
> 130 mg/dl
> 130 mg/dl
Rischio moderato: 2+ fattori di
rischio (rischio di CHD a 10 aa
<10%)
< 130 mg/dl
> 130 mg/dl
> 160 mg/dl
0-1 fattori di rischio
<160 mg/dl
> 160 mg/dl
> 190 mg/dl
(< 100-129 mg/dl: valutare
l’opzione farmacologica)
(160-189 mg/dl: terapia
† National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment ofipocolesterolemizzante
High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel, ATP) *TLC: therapeutic lifestyle change (cambiamenti terapeutici dello stile di vita) opzionale)
Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult
Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227–239
LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI
IPERLIPOPROTEINEMIA
• Definizione del tipo di Dislipidemia
– Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e
classificazione di Fredrickson)
• Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e
forme secondarie. Identificazione delle principali forme
secondarie
– Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di
glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT,
bilirubinemia, amilasemia
• Esame clinico
– Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi,
– presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi
carotidea, vasculopatia periferica ecc.)
• Indagine familiare
– Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei
familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti
(costruzione di alberi)
FORME
SECONDARIE
Ipercolesterolemia
Ipertrigliceridemia
Ipotiroidismo
Obesità
Diabete mellito
Insuff renale cronica
Lipodistrofia
Glicogenosi
Alcool
Stress
Sepsi
Itteri ostruttivi
Sindrome nefrotica
Anoressia nervosa
Porfiria acuta intermittente
Farmaci:progesterone,
ciclosporine, tiazidici
Gravidanza
Farmaci: estrogeni, tamoxifene,
isotretinoina, beta blocccanti,
glucocorticoidi, resine, tiazidici
Epatite acuta
Lupus eritematoso Sistemico
Gammopatia Monoclonale :mieloma
multiplo, linfoma
AIDS trattato con inibitori proteasi
DISLIPIDEMIA
METABOLICA
(Aterogena)
Nella sindrome
metabolica e nel
diabete
VLDL
Apo B
HDL
La dislipidemia nella sindrome metabolica
Aumentati
Diminuiti
 Trigliceridi
 HDL-C
 VLDL
 Apo A-I
 LDL piccole e
dense
 Apo B
La Dislipidemia Metabolica
• Una dislipidemia molto aterogena in soggetti
obesi e sedentari con “normali” livelli di
colesterolo LDL.
• La sindrome metabolica può rappresentare una via
alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la
malattia può svilupparsi in assenza di una condizione
di ipercolesterolemia.
LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI
IPERLIPOPROTEINEMIA
• Definizione del tipo di Dislipidemia
– Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e
classificazione di Fredrickson)
• Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e
forme secondarie. Identificazione delle principali forme
secondarie
– Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di
glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT,
bilirubinemia, amilasemia
• Esame clinico
– Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi,
– presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi
carotidea, vasculopatia periferica ecc.)
• Indagine familiare
– Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei
familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti
(costruzione di alberi)
Cosa si sarebbe dovuto fare alla diagnosi
di dislipidemia
- Diagnosi di tipo di dislipidemia
- Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie
- Valutazione del rischio CV globale
- Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici
Le interazioni moltiplicative tra i fattori
di rischio
“Nove fattori di rischio, facilmente misurabili,
“spiegano” oltre il 90% degli infarti miocardici”
• Questi fattori sono:
Fumo
Stress,
Ipertensione
Inattività fisica
Diabete
Scarsa assunzione di frutta e
verdura
Dislipidemia
Nulla assunzione di alcol
Obesità addominale
L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di
infarto
Chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di
330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno
Studio INTERHEART Lancet 2004;364:937-952
La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positiva
per dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST.
L’esame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi
iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78.
L’esame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha
documentato un flusso accelerato sulla biforcazione
carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca
parzialmente calcificata.
La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi su
valori di circa 300 mg/dl, nonostante l’aumento della
statina a 40 mg.
Buon senso clinico e algoritmi
Basso
rischio
Rischio
Intermedio
Esami strumentali
Alto
rischio
Pressione arteriosa sistolica caviglia
Indice di Winsor
• Diagnosi di stenosi arteriose ≥50%
Sensibilità = 90 %
Specificità = 98 %
“Prevention Conference V, Beyond Secondary
Prevention; Identifying the High-Risk Patient for
primary prevention: Non Invasive tests of
Atherosclerotic Burden”
Circulation 2000;101:e1-16
Mortalità % a 6 anni per
Indice di Winsor
IW <0,90
IW >0,89
Mortalità totale
5,9
1,7
Mortalità per CVD
1,6
0,3
Infarto miocardio
2,0
0,9
Newman AB et al. ATVB 1999;19:538-545
Indice di Winsor
● Metodologia rapida e poco costosa per diagnosi di
arteriopatia obliterante.
Ben standardizzata e relativamente semplice
● Predittiva di Morbilità e Mortalità
cardiovascolare
● Informazione aggiuntive sul rischio
cardiovascolare in persone > 50 anni (fumatori,
diabetici)
Spessore Medio Intimale
Come si misura - 2
● Valutazione eco-Doppler
● Videoregistrazione
● Stampa immagine da
videoregistratore
● Scansione immagine o cattura
da video
● Ottimizzazione immagine con
ausilio computer
● Analisi per mezzo di apposito
software di 3 segmenti di a.
carotide comune 1 cm
prossimalmente al bulbo e privi
di placche
Riproducibilità:
CC (r 0,96)
CV (3,3%)
Spessore medio-intimale all’ esame
ultrasonografico B mode
Incidenza IMA-Ictus
(1.000 persone/anno)
Spessore medio intimale carotideo e danno
arterioso
45
40
35
30
25
20
Massimo IMT
Carotide comune
I <0,87 mm
II 0,87-0,96 mm
III 0,97-1,05 mm
IV 1,06-1,17 mm
V >1,18 mm
15
10
5
0
Quintile IMT
IMT CCA max
IMT ICA max
O’Leary et al. NEJM 1999;340:14-22
IMT CCA-ICA max
Valore delle varie indagini strumentali
● Indice caviglia-braccio (Winsor): soggetti >50
anni con rischio cardiovascolare intermedio o
alto (es. fumatori o diabetici)
● Ultrasonografia carotidea: utile in soggetti
asintomatici >45 anni
● Reattività vascolare dell’arteria brachiale:
utilità nella pratica clinica ancora non
dimostrata
Prevention conference V, Circulation 2000;101:e16-e22
La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento della
dose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, nè
l’associazione con colestiramina per disturbi dispeptici.
Per questo motivo è stato iniziato un programma
quindicinale di LDL-aferesi, che è risultato
complessivamente ben tollerato e che ha ridotto il
colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.
Statine: meccanismo di inibizione
Recettore
LDL
Acetato
HMG-CoA
Reduttasi
Colesterolo
LDL
Le due fonti di colesterolo
Adattato da Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principi di Medicina Interna. 14a ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2439-2450;
Shepherd J. Eur Heart J Suppl 2001; 3(suppl E): E2-E5; Homan R, Krause BR. Current Pharm Design 1997; 3: 29-44.
Doppia inibizione dell’assorbimento
e della produzione di colesterolo
Produzione
endogena
di colesterolo
(VLDL, IDL, LDL)
25%
con la dieta
Colesterolo
75%
biliare
Fegato
Duplice
inibizione
STATINA
Vaso
sanguigno
VLDL = lipoproteine a densità molto bassa
IDL = lipoproteine a densità intermedia
TG = trigliceridi
1. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 2001:3(suppl E): E2-E5.
2. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3:29-44.
I livelli plasmatici di colesterolo
derivano sia dalla produzione
sia dall’assorbimento intestinale
Intestino
tenue
Assorbimento
intestinale
del colesterolo
(chilomicroni, TG,
fitosteroli)
Il colesterolo
intestinale deriva
dalla bile (~75%)
e dalla dieta (~25%)1
Circa il 50% viene
assorbito nel plasma2
EZETIMIBE
L’assorbimento del colesterolo
EZETIMIBE
Linfa
Lume
Intestinale
Enterocita
Colesterolo
ACAT
Colesterolo
esterificato
NPC1L1
ABCG5/G8
Altmann SW et al.Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-1204
Studi clinici con l’associazione Ezetimibe/Simvastatina
Studio sul Raggiungimento dell’Obiettivo
Eze/Simva
10/20 mg
(n=108)
83*
Simvastatina
20 mg
(n=246)
46
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
% Pazienti che hanno raggiunto C-LDL <100 mg/dl alla sett. 5
*p<0,001 vs simvastatina 20 mg
Feldman T et al Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals Am J Cardiol 2004;93:1431-1486
Studi clinici con l’associazione Ezetimibe/Simvastatina
Studio vs Simvastatina in Pazienti con Diabete Tipo II
Percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo C-LDL<100 mg/dl
76*
80
70
60
% di pazienti**
50
39
40
30
20
10
0
Ezetimibe/Simvastatina
10/20 mg
(n=37)
Simvastatina 40 mg
(n=33)
DISLIPIDEMIE
IPERCOLESTEROLEMIE
IPERTRIGLICERIDEMIE
IPERLIPEMIA COMBINATA
FAMILIARE
ACQUISITA
LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI
IPERLIPOPROTEINEMIA
• Definizione del tipo di Dislipidemia
– Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e
classificazione di Fredrickson)
• Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e
forme secondarie. Identificazione delle principali forme
secondarie
– Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di
glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT,
bilirubinemia, amilasemia
• Esame clinico
– Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi,
– presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi
carotidea, vasculopatia periferica ecc.)
• Indagine familiare
– Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei
familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti
(costruzione di alberi)
Considerare l’ipercolesterolemia familiare se:
Colesterolo > 300 adulto (o 200 LDL)
Oppure > 250 sotto i 16 anni
Diagnosi certa se presenti anche xantomi cutanei
Diagnosi possibile se nella famiglia IMA < 55 aa
o colesterolemia elevata in parenti di 1° grado.
Ipercolesterolemia familiare (FH)
Caratteristiche cliniche eterozigote
● ipercolesterolemia: LDL-C  95°
●
●
●
percentile (195 mg/dL)
xantomi tendinei : tendine Achille, estensori dita,
tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendine
patellare (non mobile), frequenti tendiniti
arco corneale
CHD precoce
Gli eterozigoti sono 1 su 500 nella popolazione
generale.
Presentano fin dalla nascita valori circa doppi di
colesterolo LDL rispetto alla norma, cominciano a
manifestare di solito a partire dai 30 anni xantomi
cutanei e segni clinici di ischemia coronarica.
Ipercolesterolemia familiare (FH)
Caratteristiche cliniche omozigote
●
●
●
●
LDL-C estremamente elevato (>300 mg/dL)
xantomi cutanei e tendinei (infanzia)
stenosi arco aorta
angina, IMA, morte improvvisa entro
3 anni decade (LDL-aferesi,
trapianto fegato)
La forma omozigote è molto rara (1 su un milione), ma
si manifesta sin dai primi anni di vita con valori molto
elevati di colesterolemia (600-1000), xantomatosi
cutanea e aterosclerosi coronarica mortale prima dei
30 anni.
Step 1
Identificazione del
paziente
Sicura >8
Probab. 6-8
Possib. 3-5
Fondazione SISA - LIPIGEN
IPERLIPIDEMIA
FAMILIARE
COMBINATA
LDL + VLDL
Iperlipidemia familiare combinata
TIPO LIPOPROTEINE
IIB
LDL+VLDL
COL-T
↑↑
COL-T
300-400 mg/dl
TG
HDL
250-500 mg/dl
30-50 mg/dl
TG
↑↑
Presenza di notevole variabilità
fenotipica
aumento del rischio coronarico
LDL
HDL
↑
-↓
Principali criteri per la diagnosi di
iperlipidemia familiare combinata
•
•
•
•
Presenza di elevati livelli plasmatici di colesterolo,
trigliceridi o di entrambi
Variabilità temporale del fenotipo lipoproteico
Presenza di differenti pattern lipoproteici nei
familiari affetti
Presenza di aumentati livelli plasmatici di
apolipoproteina B ( >100 mg/dl )
Alcune caratteristiche dell’iperlipidemia
familiare combinata
• Frequente presenza di familiarità positiva per
diabete
• Maggiore evidenza fenotipica in presenza di
soprappeso ed obesità
• Difficile diagnosi in età infantile ed adolescenziale
• Discreta sensibilità alla dieta
ALCUNE CARATTERISTICHE DELLE TRE PIU’
FREQUENTI DISLIPIDEMIE ATEROGENE
fenotipo
Ipercolesterole
mia familiare
IIA
CT
LDL
HDL
TG
causa
↑↑↑ ↑↑↑
-
-↑
genetica
Iperlipidemia
familare
combinata
IIA IIB
IV
↑↑-
↑↑-
-
Dislipidemia
metabolica
IV
-
-
↓
↑ ↑ - genetica
↑↑
Diabete,
SM
Il mancato raggiungimento del target di C-LDL
i limiti delle statine
- Inadeguatezza dei target terapeutici
- Mancato raggiungimento dei target
- Dose del farmaco utilizzato
- Limiti nel meccanismo d’azione
STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010
STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010
STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010
STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010
Statement of the American College
of Cardiology:
First, achieve targets for levels of LDL and HDL
cholesterol with the use of statins plus drugs that
have shown clinical benefits when added to statins
(e.g., nicotinic acid, fibrates, and bile acid
sequestrants), as tolerated.
Second, use ezetimibe in patients who, despite the
above-mentioned therapy, do not achieve their
individual targets.
And third, wait for clarifying studies.
IPERCOLESTEROLEMIE
Differenziare le forme genetiche dalle forme acquisite
- anamnesi familiare
- dieta per normalizzare peso corporeo
con contenuto di colesterolo < 300 mg/die
- tests specifici
Riconsiderare l’assetto lipidico ed il peso corporeo
dopo un mese circa
Test diagnostici cardiovascolari
Terapia farmacologica
Specialista e Medico di Medicina Generale: alleanza per
la salute della persona malata o ad alto rischio
cardiovascolare
Diagnosi e predizione nelle dislipidemie
Indicatori di rischio
●
●
●
●
●
Misurare PA, BMI, circonferenza addome, IFG e diabete
Colesterolo, Trigliceridi, HDLc, calcolo LDL
Apo B e LDL piccole e dense
Le dislipidemie familiari
Diagnostica cardiovascolare non invasiva
Ruolo della analisi genetica
nella diagnosi di FH
• Contro
– Spesso la diagnosi si fa anche senza
– Costosa
– Non disponibile nei normali laboratori
• Pro
– Permette la diagnosi nei casi dubbi
– Permette facilmente lo screening familiare
– Aumenta la percentuale di soggetti affetti
trattati farmacologicamente
Ruolo della analisi genetica
nella diagnosi di FH
Pro
Permette la diagnosi nei casi dubbi
Permette facilmente lo screening
familiare
Aumenta la percentuale di soggetti affetti
trattati farmacologicamente
• Contro
– Spesso la diagnosi si fa anche senza
– Costosa
– Non disponibile nei normali laboratori
Mutazioni del recettore LDL