Facoltà di Medicina e Chirurgia, Corso Integrato di
Endocrinologia e Malattie del Ricambio
Ipopituitarismo,
Panipopituitarismo
e Diabete Insipido
Emanuele Bosi
Università Vita-Salute
Istituto Scientifico San Raffaele
Milano
Asse Ipotalamo - Ipofisi
Nuclei
ipotalamici
Nuclei
sopraottico e
paraventricolare
Ormone antidiuretico
(ADH), Ossitocina
Ormoni dell’ asse Ipotalamo - Ipofisi
Ormoni ipotalamici & ipofisari
Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
Asse ipotalamo – ipofisi – surrene
Regolazione asse gonadotropine-gonadi
Regolazione dell’ GH-IGF1
Ipopituitarismo e
Panipopituitarismo
Ipopituitarismo e Panipopituitarismo: definizione
Mancanza congenita o acquisita di uno o più ormoni ipofisari
per cause diverse.
Quando gli ormoni sono carenti si assiste a una riduzione della
funzione delle rispettive ghiandole bersaglio
ipopituitarismo
(Ipopituitarismo isolato)
Un deficit multiplo delle secrezioni ormonali ipofisarie
Panipopituitarismo
(Multiplo)
Ipopituitarismo: epidemiologia
Reported Epidemiology:
• incidence: 12-42 new cases per million per year
• prevalence (300-455 per million)
is probably underestimated if its occurrence after brain
injuries – TBI (30-70% of cases) is considered
Ascoli P, Pituitary. 2006;9(4):335-42
Cause di (pan)-ipopituitarismo
A. Carenza isolata di ormoni
1. Deficit congenito o acquisito, incluse le mutazioni in Pit-1
(pituitary transcription factor)
B. Tumori
1. Voluminosi adenomi ipofisari
2. Tumori ipotalamici
3. Neoplasie di origine non ipotalamo-ipofisaria (craniofaringiomi,
germinomi soprasellari)
4. Carcinomi metastatici
Cause di (pan)-ipopituitarismo
C. Traumi gravi e destruenti
1. Chirurgia
2. Resezione del peduncolo
3. Incidenti/traumi cranici (Traumatic Brain Injury, TBI)*
4. Radioterapia (convenzionale sull’ipotalamo, a particelle pesanti sull’ipofisi)
*15-56%, median 40% of prevalence of anterior pituitary insufficiency
Cause di (pan)-ipopituitarismo
D. Malattie vascolari
1. Sindrome di Sheehan (necrosi post-partum)
2. Necrosi peri-partum in pazienti diabetiche
3. Aneurisma della carotide o dell’arteria intracerebrale,
emorragia subaracnoidea
E. Malattie infiammatorie
1. Malattie granulomatose (5-15% delle sarcoidosi interessa il
SNC)
2. Isticitosi X
3. Ipofisite linfocitica (?autoimmune)
F. Anomalie di sviluppo
1. Aplasia ipofisaria
2. Encefalocele della base
Cause di (pan)-ipopituitarismo
G. Infiltrazione
• Emocromatosi
• Amiloidosi
H. Cause idiopatiche
Quadri clinici di (pan)-ipopituitarismo
I sintomi sono correlati ai singoli deficit ormonali:
• ACTH, ipocortico-surrenalismo: astenia, affaticabilità, calo di
peso, nausea, vomito, ipoglicemia, collasso cardio-circolatorio
• TSH, ipotiroidismo: astenia, affaticabilità, freddo, sonnolenza,
incremento di peso, stipsi
• LH/FSH, ipogonadismo maschile: ridotta libido, impotenza,
infertilità, osteoporosi, astenia, affaticabilità
• LH/FSH, ipogonadismo femminile: oligo/amenorrea,
anovulazione, infertilità
• GH-(IGF1): nel bambino, ipostaturismo; nell’adulto, astenia,
affaticabilità, incremento di peso, osteoporosi, ipertensione
arteriosa, aumentato rischio cardiovascolare
• ADH, diabete insipido: poliuria, polidipsia
Quadri clinici da ipo-pituitarismo secondario a
tumore
Evoluzione dinamica del deficit ormonale da
eziologia neoplastica
Diagnosi di ipopituitarismo: criteri generali
Le manifestazioni cliniche di ipopituitarismo sono molto varie,
correlate all’entità del deficit endocrino presente, ad esordio
spesso insidioso e pertanto non sempre facili da identificare.
La diagnosi deve essere stabilita con certezza sulla base di dati
ormonali e strumentali, prima di trattamenti ormonali sostitutivi
spesso da mantenere a vita.
Diagnosi di ipopituitarismo: esami strumentali
• Rx del cranio per lo studio della sella turcica
(sostanzialmente non più in uso)
• TC con mezzo di contrasto ad alta risoluzione
• RMN con mezzo di contrasto, (gadolinio, con immagini pre e
post), sono le procedure di scelta nella diagnosi degli
adenomi ipofisari.
Ipopituitarismo: esami ormonali basali e dinamici
La diagnosi di ipopituitarismo si basa sulla misurazione della
secrezione basale (spesso non sufficientemente informativa)
e stimolata degli ormoni dell’ipofisi e delle rispettive ghiandole
endocrine bersaglio
• Asse TSH tiroide (Ipotiroidismo centrale):
- basale: FT4 bassa, TSH basso o normale
- test dinamici: mancata risposta del TSH a stimolo con TRH
• Asse ACTH corticosurrene:
- basale: cortisolo h.8 basso, ACTH normale o basso, cortisolo
libero urinario basso
- test dinamici: mancata risposta di ACTH e cortisolo a CRH o
desmopressina o ipoglicemia insulinica (non più usato);
normale risposta del cortisolo a ACTH
Ipopituitarismo: esami ormonali basali e dinamici
• Asse LH/FSH testicolo (Ipogonadismo ipogonadotropo):
-
basale: testosterone basso, LH e FSH bassi o normali, alterata
spermatogenesi, prolattina normale
-
test dinamici: mancata risposta di LH e FSH a stimolo con
GnRH
• Asse LH/FSH ovaio (Ipogonadismo ipogonadotropo):
-
basale: estradiolo basso, LH e FSH bassi o normali, prolattina
normale
-
test dinamici: mancata risposta di LH e FSH a stimolo con
GnRH
• Asse GH IGF-1:
-
basale: GH basso o normale, IGF-1 basso
-
test dinamici: mancata risposta del GH a GHRH + arginina o
ipoglicemia insulinica (non più usato)
Valutazione simultanea di più ormoni
È stato suggerito che GHRH e CRH possono essere
somministrati e.v insieme con TRH e GnRH in un test combinato
di funzionalità anteroipofisaria.
L’associazione con insulina oggi non viene più raccomandata
L’accuratezza dello stimolo combinato rispetto alle stimolazioni
singole è secondo alcuni autori inferiore
Terapia (1)
La terapia è volta alla sostituzione degli ormoni delle ghiandole
bersaglio ipofunzionanti.
E’ possibile somministrare più ormoni considerando che:
1.La correzione del deficit asse surrenalico è fondamentale (q
condizione life-threating se grave), mediante terapia sostitutiva
con
- idrocortisone/cortisolo
- cortisone acetato, da 20 a 37,5 mg 1
- prednisone, molto comodo e conveniente (da 5 a 7,5 mg)
Terapia (2)
2. Per la correzione dell’ipotiroidismo centrale, la terapia di
scelta è la levotiroxina (da monitorare l’efficace dosando fT4).
N.B poiché la levotiroxina accelera la degradazione del cortisolo
e può scatenare una crisi surrenalica nei pz con ipopituitarismo,
la correzione con glucocorticoidi deve sempre precedere quella
con l’ormone tiroideo.
3. L’ipogonadismo nella donna è trattato con associazioni estroprogestiniche, mentre nell’uomo con la somministrazione di
testosterone (intramuscolo, gel o cerotti transdermici).
Per correggere l’infertilità, si utilizzano le gonadotropine (deficit
ipofisario) o il gonadorelin (patologia ipotalamica).
Terapia (3)
4. Deficit di GH: GH replacement is an effective and rational
therapy for adult men and women with known pituitary disease
or risk factors for hypopituitarism.
GH replacement therapy has been shown to improve the clinical
features of GHD in adults, although there yet have been no
studies on endpoints such as cardiovascular events, fractures,
and death.
GH at fixed dosage tailored on patient characteristic.
Ipofisi posteriore &
Diabete Insipido
Asse Ipotalamo - Ipofisi
Nuclei
ipotalamici
Nuclei
sopraottico e
paraventricolare
Ormone antidiuretico
(ADH), Ossitocina
Caratteristiche strutturali di ADH e Ossitocina
ADH e ossitocina: meccanismo di sintesi e
secrezione
Funzioni fisiologiche di ADH e ossitocina
ADH: meccanismo d’azione (1)
L'azione principale è di promuovere la ritenzione idrica da parte
del rene.
Ad alte concentrazioni esso determina anche vasocostrizione.
Come l'aldosterone, l'ADH svolge un ruolo importante nel
mantenimento dell'omeostasi dei liquidi e del contenuto idrico
vascolare e cellulare.
Lo stimolo principale per il rilascio di ADH è l'aumento della
pressione osmotica dei liquidi corporei, rilevata da osmocettori
situati nell'ipotalamo.
ADH: meccanismo d’azione (2)
La deplezione di volume, rilevata da barocettori situati nell'atrio
sinistro, nelle vene polmonari, nel seno carotideo e nell'arco
aortico, è il secondo maggior stimolo per la secrezione
dell'ormone.
I segnali di deplezione di volume vengono trasmessi al SNC
attraverso il nervo vago e il glossofaringeo.
Altri stimoli per il rilascio di ADH sono il dolore, lo stress,
l'emesi, l'ipossia, l'esercizio fisico, l'ipoglicemia, gli agonisti
colinergici, i β-bloccanti, l'angiotensina e le prostaglandine.
Tra gli inibitori della secrezione di ADH vi sono il peptide
natriuretico atriale (ANP), l'alcol, gli a-bloccanti e i
glucocorticoidi.
Diabete insipido : definizione
Il diabete insipido è una sindrome poliurica e di ipernatremia
cronica correlata a un deficit di secrezione o di azione dell’
ormone antidiuretico (ADH)/arginina-vasopressina (AVP)
=
incapacità a concentrare le urine
Diabete insipido : eziologia
• Centrale, per mancanza di ADH
• Nefrogenico, per difetto di azione del ADH, raro:
 forma congenita in due varianti:
- recessivo legato al cromosoma X, gene mutanteXq28
che codifica per i recettori di tipo 2 della
vasopressina
- autosomico recessivo, gene che codifica per
l‘acquaporina 2, a livello dei tubuli collettori renali
 forme secondarie a danni tubulari, ipokaliemia,
ipercalcemia, farmaci.
Eziopatogenesi del diabete insipido
Eziologia del diabete insipido centrale (1)
Il diabete insipido colpisce parimenti sesso maschile e
femminile, a qualsiasi età ma con un picco di maggiore
incidenza compreso tra i 10 e i 20 anni.
A. Forme congenite
1. Familiari (meccanismo autosomico dominante. Rispondono alla
somministrazione esogena di ADH e sono forme chiaramente distinguibili da
quelle familiari di diabete insipido nefrogenico nelle quali l’ADH è inattivo)
2. Displasia setto ottico
3. Ipopituitarismo familiare
4. Infezione congenita da citomegalovirus
Eziologia del diabete insipido centrale (2)
B. Forme acquisite
1. Idiopatiche
2. Post-trauma
3. Post-chirurgiche (l'ipofisectomia/rimozione della ghiandola pituitaria
generalmente non dà luogo a un diabete insipido permanente, perché un gran
numero di neuroni contenenti ADH termina nell'eminenza mediana
dell'ipotalamo e continua a funzionare)
4. Neoplastiche:
- craniofaringioma
- tumori ipofisari
- linfomi
- meningiomi
- metastasi
Eziologia del diabete insipido centrale (3)
5. Cause ischemiche
- sindrome di Sheehan’s
- morte cerebrale
6. Malattie granulomatose
- sarcoidosi
- istiocitosi
- granulomatosi di Wegener
7. Infezioni
- tubercolosi
- blastomicosi
- sifilide
- encefalite virale
- meningite batterica
8. Malattie autoimmuni
Eziologia
L’impatto delle diverse cause di diabete insipido centrale è
cambiato nel corso di questi decenni:
-
nelle prime casistiche, più della metà dei casi riconosceva un origine
neoplastica (tumori cerebrali), 1/10 dei casi aveva un’eziologia posttraumatica, mentre ¼ dei casi era causata a forme infettivo-infiammatorie
(meningiti)
-
in serie pubblicate successivamente, il 30% era di origine idiopatica, il
25% era da neoplasie benigne o maligne cerebrali o ipofisarie, il 16% era
secondario a traumacerebrali e il 20% era da cause chirurgiche
-
infine, in uno studio retrospettivo condotto su popolazione pediatrica le
cause principali sono risultati i tumori cerebrali (60%) e le malformazioni
cerebrali (25%)
I tumori primitivi cerebrali causa di diabete insipido sono
prevalentemente i craniofaringiomi, gli adenomi ipofisari e le
metastasi da Ca mammella o polmone.
Manifestazioni cliniche
Il diabete insipido secondario a manovre chirurgiche o a traumi
dell’ipotalamo-ipofisi si può manifestare con 3 diverse modalità:
- transitorio
- permanente
- trifasico
1. Il diabete insipido transitorio solitamente ha un esordio
improvviso, immediatamente nel 1°giorno post-operatorio e si
risolve nei giorni successivi. Questo è il quadro più comune (5060%) delle forme post-chirurgiche e può manifestarsi anche a
seguito di rimozione transfenoidale di microadenomi.
2. Il diabete insipido persistente o permanente ha pure un esordio
acuto ma persiste per settimane potendo anche non risolversi.
Manifestazioni cliniche
3. Il diabete insipido trifasico si manifesta con un immediato
aumento della diuresi dopo trauma/chirurgia, seguito da una
riduzione dell’osmolalità urinaria che dura per 4-5 giorni. Nel
mentre si ha un intervallo (interfase) di 5-7 gg in cui il flusso delle
urine si riduce drasticamente e l’osmolalità aumenta.
Segue poi danno permanente.
Segni e sintomi
• Poliuria persistente: la diuresi può variare da pochi litri/die
(deficit ormonale parziale) finanche a 18 litri/die, con minzioni
ogni 30-60 minuti. La nicturia è sempre presente in questi
pazienti, sintomo che -al contrario- si ha raramente nella
polidipsia primaria. Le urine hanno un aspetto trasparente
legato al basso peso specifico.
• Polidipsia: i pazienti ingeriscono grandi quantità di liquidi
con preferenza per le bevande fredde. La sete è secondaria
alla perdita di acqua.
Diagnosi: considerazioni generali
Il sodio e l'osmolalità plasmatici sono mantenuti entro limiti
normali dall'asse sete-ADH-rene.
La sete ed il rilascio di ADH, stimolati entrambi da un aumento
dell'osmolalità plasmatica, rappresentano un sistema a doppio
feedback negativo.
Anche quando la componente ADH di questo feedback
regolatorio viene perduta, il meccanismo della sete ancora è in
grado di mantenere il sodio e l'osmolalità plasmatica entro
intervalli normali, ma a spese di marcata polidipsia e poliuria.
Quindi, la concentrazione plasmatica di sodio o l'osmolalità di un
paziente con diabete insipido non trattato possono essere
leggermente aumentati rispetto ai valori medi normali, ma
questo piccolo aumento non ha valore diagnostico.
Diagnosi: esami di laboratorio
1. Urine: ridotta osmolarità urinaria, nel senso che in corso di
diabete insipido non supera 300 mmOsm/L (VN: 500800mOsm/L)); peso specifico urinario <1008, per incapacità
a concentrare le urine
2. Osmolarità plasmatica: Come si calcola: Osmolarità sierica
= [(2 Na) + (Azotemia/2,8) + (Glucosio/18)]; Valori normali 275
- 295 mOsm /L. E’ lievemente aumentata nel diabete insipido
3. Natremia: tendenzialmente elevata
4. Valutazione del rapporto tra osmolarità plasmatica e
urinaria: elevato
5. ADH basale: raramente necessaria
Diagnosi: prove dinamiche
La diagnosi differenziale si pone con la polidispia psicogena,
il diabete mellito, e l’abuso di diuretici.
La determinazione dell‘ormolarità urinaria dopo prova di
assetamento o dopo somministrazione di argininavasopressina è diagnostica.
• Prova di assetamento:
In un soggetto sano comporta un aumento dell'osmolarità
urinaria: nel diabete insipido questa resta <300mOsm/L,
mentre l'osmolarità plasmatica è superiore a 295.
Diagnosi: prove dinamiche (2)
Test alla desmopressina
Dopo questa somministrazione l'osmolarità urinaria aumenta
in caso di diabete insipido centrale, ma non nel nefrogenico.
Nei pazienti con grave DIN, l'osmolalità urinaria dopo disidratazione è pure bassa
(<200 mOsm/kg), ma non aumenta dopo la somministrazione di dDAVP (meno del
20 percento).
Nei pazienti con polidipsia primaria, la massima osmolalità urinaria si ottiene dopo
disidratazione (>295 mOsm/kg), e non aumenta dopo somministrazione di dDAVP
(meno del 10 percento).
Diagnosi differenziale di poliuria-polidipsia
Solitamente correlata a
disturbi psichiatrici
Causato da deficit o
mancanza di secrezione
di ADH
Conseguente a resistenza
all’azione dell’ADH nel
tubulo renale (aumento
concentrazione plasmatica
di ADH)
Diagnosi: Imaging
Combining clinical information with
• Magnetic Resonance Imaging (MRI) provides a specific
diagnosis in almost all cases of central diabetes.
MRI allows identification of the posterior pituitary hyperintensity
and of hypothalamic-pituitary abnormalities.
Thickening of the pituitary stalk is the second most common
finding on MRI scans in several local inflammatory pathologies
and autoimmune diseases or germinoma, but it is not specific to
any single subtype.
A progressive increase in the size of the anterior pituitary gland
should alert physicians to the possibility that a germinoma is
present, whereas a decrease can suggest the presence of an
inflammatory or autoimmune process.
Terapia
• Correzione della volemia mediante somministrazione di
fluidi
La terapia del diabete insipido può essere quindi mediante:
• terapia ormonale sostitutiva
o
• terapia orale con agenti non-ormonali, nei pazienti che
hanno ancora una certa quantità residua di ADH (tipi 2 e 4, v.
Fisiopatologia)
Terapia ormonale sostitutiva
• Desmopressina (1-deamino-8-D-arginine vasopressin,
DDAVP) is the current drug of choice for long-term therapy
of central diabetes insipidus.
It can be given parenterally, orally, or intranasally. For all
dosage forms, the starting dosage is 10 μg at night to
relieve nocturia.
A morning dose can be added if symptoms persist during
the day.
The duration of effect of this synthetic peptide is well
reproducible in an individual.
Therefore, desmopressin dosage and scheduling should
be adjusted individually according to the degree of polyuria.
Terapia non ormonale
• Chlorpropamide (Diabinese), an antidiabetes drug, decreases
the clearance of solute free water, but only if the neurohypophysis
has some residual secretory capacity. Its antidiuretic effect is
likely due to raising the sensitivity of the epithelium of the
collecting duct to low concentrations of circulating ADH.
• Carbamazepine (Tegretol), an anticonvulsant, reduces the
sensitivity of the osmoregulatory system of ADH secretion and
simultaneously raises the sensitivity of the collecting duct to the
hydro-osmotic action of the hormone.
• Clofibrate (Atromid-S), a lipid-lowering agent, stimulates
residual ADH production in patients with partial central
diabetesinsipidus. Chlorpropamide, carbamazepine, and
clofibrate all can be used in cases of partial central diabetes
insipidus.
Terapia non ormonale
• Thiazide diuretics paradoxically can be used for treating
central diabetes insipidus.
They exert their effect by decreasing sodium and chloride
absorption in the distal tubule, therefore allowing more sodium
absorption— and therefore water absorption—in the proximal
tubule. After starting one of the above agents, it is important to
monitor the efficacy of the therapy. This is easily performed by
follow-up of electrolyte values.
Prognosi
La prognosi dipende in primo luogo dalla malattia di base:
- in assenza di tumore cerebrale o di malattia sistemica, un
intervento tempestivo di reidratazione e un’adeguata terapia
della poliuria permettono una vita e un’aspettativa normali.
Gravi complicanze possono insorgere nei pazienti con
diabete insipido in stato di incoscienza: è raccomandato
perciò che i soggetti affetti portino sempre un cartellino di
riconoscimento che attesti la malattia e la necessità di
somministrazione di liquidi