CORSO DI IMMUNOLOGIA
per il corso di Laurea in biotecnologie
a.a. 2005-2006 II semestre
DOCENTE:
Dott.ssa Vladia Monsurrò
Dipartimento di patologia
Sezione di immunologia
Universita’ degli Studi di Verona
045 8074256
[email protected]
ORARIO DELLE LEZIONI:
lunedì:
4:30-6:00
giovedì
4:30-6:00
dal 20 marzo al 25 maggio 2006
aula F Facolta’ di Scienze
TESTI
CONSIGLIATI:
A. K. ABBAS, A.H. LICHTMAN
Fondamenti di Immunologia.
Funzioni e Alterazioni del Sistema
Immunitario. Ed. PICCIN Nuova Libraria
S.p.A. – Padova, 2003 (Euro 25.00)
DI CONSULTAZIONE:
A.K. ABBAS, A. H. LICHTMAN, J.S. POBER
Immunologia cellulare e molecolare, quarta
edizione, PICCIN Nuova Libraria S.p.A.,
Padova, 2002 (Euro. 50)
Cellular and Molecular Immunology, Updated
Edition, 5th edition with STUDENT
CONSULT Access, Saunders, March 2005
(Euro 69.00)
DI APPROFONDIMENTO:
WILLIAM E. PAUL
Fundamental Immunology
fifth edition, Lippincott, Williams & Wilkins,
Philadelphia, PA USA, 2003
PROGRAMMA LEZIONI
Mar 21 Marzo lezione 1
Generalità sul corso
Il sistema immunitario (Introduzione)
Giov 23 Marzo lezione 2
Cellule e tessuti del sistema immunitario
Lun 27 Marzo lezione 3
Riconoscimento dell’antigene:
Molecole del Sistema Immunitario:
Antigeni e anticorpi
Giov 30 Marzo lezione 4
Molecole del sistema immunitario:
MHC (Major histocompatibility complex)
Lun 3 Aprile lezione 5
Antigene. Sua captazione, processamento e
presentazione.
Antigeni tumorali e immunoterapia (in
preparazione del talk)
Giov 6 Aprile lezione 6
TCR
Lun 10 Aprile lezione 7
Maturazione, attivazione e regolazione dei
linfociti:
Maturazione dei linfociti ed espressione dei
recettori
Giov 13 Aprile lezione 8
Immunita’ e tumori
Parmiani Talk (ore 17:00)-vedi volantino
Giov 20 Aprile lezione 9
Attivazione
segnale.
linfocitaria,
Lun 24 Aprile lezione 10
Attivazione dei linfociti B e produzione di Ab
Giov 27 Aprile lezione 11
Tolleranza immunologica
Giov 4 Maggio lezione 12
Meccanismi effettori
Citochine, Immunita’ innata
Lun 8 Maggio lezione 13
Meccanismi
mediata
Giov 11 Maggio lezione 14
Meccansimi effettori dell’immunita’ umorale
Lun 15 Maggio lezione 15
Rapporti tra fisiologia e patologia
Ipersensibilità concetti generali
Ipersensibilità di tipo I
Giov 18 Maggio lezione 16
Test prove esami-recupero
Merc 7 giugno e 28 giugno
ESAMI
effettori
trasduzione
del
dell’immunita’ cellulo-
IMMUNITA’ INNATA
IMMUNITA’ ACQUISITA
Innate and adaptive immunity. The mechanisms of innate immunity provide the initial defense against
infections. Adaptive immune responses develop later and consist of activation of lymphocytes. The kinetics of
the innate and adaptive immune responses are approximations and may vary in different infections
IMMUNITA’
UMORALE
IMMUNITA’
CELLULO/MEDIATA
Types of adaptive immunity. In humoral immunity, B lymphocytes secrete antibodies that prevent
infections by and eliminate extracellular microbes. In cell-mediated immunity, T lymphocytes either activate
macrophages to kill phagocytosed microbes or cytolytic T lymphocytes directly destroy infected cells.
Specificity, memory, and self-limitation of immune responses. Antigens X and Y induce the production of
different antibodies (specificity). The secondary response to antigen X is more rapid and larger than the
primary response (memory). Antibody levels decline with time after each immunization (self-limitation).The
same features are seen in cell-mediated immune responses
Phases of adaptive immune responses. Adaptive immune responses consist of distinct phases, the
first three being the recognition of antigen, the activation of lymphocytes, and the effector phase
(elimination of antigen). The response declines as antigen-stimulated lymphocytes die by apoptosis,
and the antigen-specific cells that survive are responsible for memory. The duration of each phase may
vary in different immune responses. The y-axis represents an arbitrary measure of the magnitude of the
response. These principles apply to humoral immunity (mediated by B lymphocytes) and cell-mediated
immunity (mediated by T lymphocytes).
Classes of lymphocytes. B lymphocytes recognize soluble antigens and develop into antibody-secreting
cells. Helper T lymphocytes recognize antigens on the surfaces of antigen-presenting cells and secrete
cytokines, which stimulate different mechanisms of immunity and inflammation. Cytolytic T lymphocytes
recognize antigens on infected cells and kill these cells. Natural killer cells use receptors that are not fully
identified to recognize and kill their targets, such as infected cells.
• organi linfoidi
• cellule circolanti
IL SISTEMA IMMUNITARIO:
• organi e cellule
• sistema circolatorio ematico
• sistema circolatorio linfatico
Overview of immune responses in vivo. Antigens are captured from their site of entry by dendritic cells and
concentrated in lymph nodes, where they activate naive lymphocytes that migrate to the nodes through blood
vessels. Effector and memory T cells develop in the nodes and enter the circulation, from which they may
migrate to peripheral tissues. Antibodies are produced in lymphoid organs and enter the circulation, from which
they may locate antigens at any site. Memory cells also enter the circulation and may reside in lymphoid organs
and other tissues. This illustration depicts the key events in an immune response to a protein antigen in a lymph
node; responses in other peripheral lymphoid organs are similar.
LE CELLULE DEL
SISTEMA
IMMUNITARIO
CD34
Sca1
Hematopoiesis. The development of the different lineages of blood cells is depicted in this
"hematopoietic tree." The roles of cytokines in hematopoiesis are illustrated in Chapter 11,
Figure 11-15. CFU, colony-forming unit.
Phases of lymphocyte activation. Naive B lymphocytes (top panel) and T lymphocytes (bottom
panel) respond to antigens and second signals by protein synthesis, cellular proliferation, and
differentiation into effector and memory cells. Homeostasis is restored as many of the antigenactivated lymphocytes die by apoptosis. Note that these phases of lymphocyte responses
correspond to the phases of adaptive immunity.
I LINFOCITI
(IMMUNITA' ACQUISITA O SPECIFICA)
Linfocita B
Linfocita T
citotossico
CD8+
Linfocita T
helper CD4+
I linfociti naive o vergini, cioè che non hanno mai
incontrato l’antigene, circolano attraverso il sistema
circolatorio linfatico ed ematico tra tutti gli organi
linfoidi secondari.
Figure 2-2 Morphology of lymphocytes. A. Light micrograph of a lymphocyte in a
peripheral blood smear. B. Electron micrograph of a small lymphocyte. (Courtesy of Dr.
Noel Weidner, Department of Pathology, University of California, San Diego.) C. Electron
micrograph of a large lymphocyte (lymphoblast). (From Fawcett DW. Bloom & Fawcett
Textbook of Histology, 12th ed. WB Saunders, Philadelphia, 1994.)
Morphology of plasma cells. A. Light micrograph of a plasma cell in tissue. B. Electron micrograph of
a plasma cell. (Courtesy of Dr. Noel Weidner, Department of Pathology, University of California, San
Diego.)
Dimensioni dei linfociti
• Naïve: 8-10 um di diametro
• Attivati 10-12 um di diametro
Espansione dei linfociti
Linfociti T 50000
Linfociti B 5000
Come distinguiamo le popolazioni
linfocitarie?
• Le popolazioni linfocitarie si differenziano
grazie ai marcatori di superficie (CD),
• Le possiamo vedere al FACS grazie ad
anticorpi monoclonali specifici per le
proteine di superficie
Cellule Accessorie
Non presentano un recettore specifico ma
cooperano all’avvio delle risposte
immunitarie specifiche
1) Fagociti mononucleati
2) Cellule dendritiche
3) Cellule follicolari dendritiche
Fagociti mononucleati
• Sono specializzati per fagocitare I microbi
• Si possono trovare in aggregati
plurinucleari
• Hanno funzioni effettrici in immunita’
innata e sono in stretta collaborazione con
l’immunita’ acquisita:
- fagocitano microbi opsonizzati,
- secernono citochine per attivare i T
- presentano l’antigene ai linfociti T
Sistema nervoso centrale
fegato
Maturation of mononuclear phagocytes. Mononuclear phagocytes develop in the bone marrow,
circulate in the blood as monocytes, and are resident in all tissues of the body as macrophages. They
may differentiate into specialized forms in particular tissues. CNS, central nervous system.
Morphology of mononuclear phagocytes. A. Light micrograph of a monocyte in a peripheral blood smear.
B. Electron micrograph of a peripheral blood monocyte. (Courtesy of Dr. Noel Weidner, Department of
Pathology, University of California, San Diego.) C. Electron micrograph of an activated tissue macrophage
showing numerous phagocytic vacuoles and cytoplasmic organelles. (From Fawcett DW. Bloom & Fawcett
Textbook of Histology, 12th ed. WB Saunders, Philadelphia, 1994.)
Le cellule dendritiche
captano gli antigeni
in periferia, alle porte
d’entrata dell’organismo e li portano agli
organi linfoidi
secondari, affinchè
siano visti dai linfociti
CELLULE DENDRITICHE FOLLICOLARI(FDC)
Non deriva da precursori midollari
Captano Ag legati ad Ab o fattori del complemento
Li tengno sulla superficie e fanno si’ che I linfociti B li riconoscano (intervengono nella affinity maturation dei B)
Sono presenti solo nel centro germinativo di linfonodi, milza e tessuto linfoide associato alle mucose
FUNZIONI DELLE PRINCIPALI CELLULE DEL
SISTEMA IMMUNITARIO
GLI ORGANI DEL
SISTEMA
IMMUNITARIO
Organi linfoidi primari
O generativii
Organi linfoidi secondari
o periferici
Maturation of lymphocytes. Mature lymphocytes develop from bone marrow stem
cells in the generative lymphoid organs, and immune responses to foreign antigens
occur in the peripheral lymphoid tissues.
ORGANI LINFOIDI
anello di Waldeyer
(tonsille, adenoidi)
timo
midollo
osseo
milza
placche
di Peyer
tessuto linfoide
associato ai bronchi
linfonodi
IL MIDOLLO OSSEO
CD34
Sca1
Citochine stromali guidano l’emopoiesi
(es: CFS)
Hematopoiesis. The development of the different lineages of blood cells is depicted in this
"hematopoietic tree." The roles of cytokines in hematopoiesis are illustrated in Chapter 11,
Figure 11-15. CFU, colony-forming unit.
• Emopoiesi del feto: sacco vitellino e
mesenchima paraortico, piu’ tardi in fegato
e milza
• Emopoiesi neonato: midollo osseo ossa
spugnose
• Emopoiesi in puberta’: sterno vertebre
ossa iliache e costole.
SCHEMA DEL
MIDOLLO OSSEO
EMOPOIETICO
IN UN OSSO
LUNGO
Midollo rosso
Seni vascolari
MIDOLLO OSSEO EMOPOIETICO
A PICCOLO INGRANDIMENTO
ORGANI LINFOIDI
anello di Waldeyer
(tonsille, adenoidi)
timo
midollo
osseo
milza
placche
di Peyer
tessuto linfoide
associato ai bronchi
linfonodi
IL TIMO
TIMO:
SUA LOCALIZZAZIONE ANATOMICA
SCHEMA DEL TIMO
SCHEMA DI SEZIONE DI TIMO
Cellule dendritiche linfoidi
- Linfocit ma + maturii
+linfociti meno maturi
Morphology of the thymus. A. Light micrograph of a lobe of the thymus showing the cortex and
medulla. The blue-stained cells are developing T cells called thymocytes. (Courtesy of Dr. James
Gulizia, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.) B. Schematic diagram
of the thymus illustrating a portion of a lobe divided into multiple lobules by fibrous trabeculae.
SEZIONI DI TIMO
IL LINFONODO
Aggregati nodulari di tessuto linfoide
dove ha origine la risposta immunitaria specifica
ad atigeni proteici veicolati per via linfatica
1
3
5
6
7
4
Dell’Ilo
8
9
2
Morphology of a lymph node. A. Schematic diagram of a lymph node illustrating the T cell-rich and B
cell-rich zones and the routes of entry of lymphocytes and antigen (shown captured by a dendritic cell). B.
Light micrograph of a lymph node illustrating the T cell and B cell zones. (Courtesy of Dr. James Gulizia,
Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
Segregation of B cells and T cells in a lymph node. A. The schematic diagram illustrates the path by which naive T and B
lymphocytes migrate to different areas of a lymph node. The lymphocytes enter through a high endothelial venule, shown in
cross-section, and are drawn to different areas of the node by chemokines that are produced in these areas and bind selectively
to either cell type. Also shown is the migration of dendritic cells, which pick up antigens from the sites of antigen entry, enter
through afferent lymphatic vessels, and migrate to the T cell-rich areas of the node. B. In this section of a lymph node, the B
lymphocytes, located in the follicles, are stained green; the T cells, in the parafollicular cortex, are red. The method used to stain
these cells is called immunofluorescence (see Appendix III for details). (Courtesy of Drs. Kathryn Pape and Jennifer Walter,
University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis.) The anatomic segregation of T and B cells is also seen in the spleen
(not shown).
IL SISTEMA LINFATICO
The lymphatic system. The major lymphatic vessels and collections of lymph nodes are
illustrated on the right. The left panels show where antigens are captured from a site of infection,
and the draining lymph node to which these antigens are transported, and where the immune
response is initiated
VASI LINFATICI E ORGANI LINFOIDI
vasi sanguigni che si
dipartono dal cuore
vasi linfatici
timo
cuore
milza
dotto toracico
linfonodi
LA MILZA
• Risposta ad antigeni presenti nel circolo
generale
• Sopratutto luogo di fagocitosi di organismi
opsonizzati (nella polpa rossa)
STRUTTURA DELLA MILZA
Situata nel quadrante
superiore sinistro dell’addome
LinfocitiB, Th e macrofagi
(linfociti B)
Non ci sono HEV,
gli Ag entrano
per I sinusoidi vascolari
Cuffie di linfociti (per lo + Th)
Morphology of the spleen. A. Schematic diagram of the spleen illustrating T cell and B cell zones, which make up the white
pulp. B. Photomicrograph of a section of human spleen showing a trabecular artery with adjacent periarteriolar lymphoid
sheath and a lymphoid follicle with a germinal center. Surrounding these areas is the red pulp, rich in vascular sinusoids. C.
Immunohistochemical demonstration of T cell and B cell zones in the spleen, shown in a cross-section of the region around
an arteriole. T cells in the periarteriolar lymphoid sheath are stained red, and B cells in the follicle are stained green.
(Courtesy of Drs. Kathryn Pape and Jennifer Walter, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis.)
MILZA AL MICROSCOPIO OTTICO
• SISTEMA IMMUNITARO ASSOCIATO
ALLE MUCOSE:
• Sistema gastroenterico e respiratorio
ORGANI LINFOIDI
anello di Waldeyer
(tonsille, adenoidi)
timo
midollo
osseo
milza
placche
di Peyer
tessuto linfoide
associato ai bronchi
linfonodi
Nella mucosa del tratto
gastrenterico
I linfociti sono:
• Nello strato epiteliale (per lo piu’ CD8)
• Nella lamina propria (T CD4 attivati,
plasmacellule, DC, eosinofili, mastociti)
• Nell’intestino tenuele placche del peyer,
nuclei organizzati all’interno della lamina
propria: al centro c’e’ un centro
germinativo per i B con pochi T CD4.
Placche di Peyer
FAE= Epitelio
Associato
al Follicolo
Come passare attraverso l’epitelio intestinale ?
1. Attraverso le cellule M, che trasportano
particelle, ma anche virus e batteri nel
tessuto linfoide sottostante.
2. Attraverso l’azione delle DC, che riescono ad
insinuarsi tra una cellula epiteliale e l’altra,
distruggendo e ricostruendo le tight junctions.
STRUTTURA DELLE CELLULE M E
INTERAZIONE CON L’ESTERNO
Le DC sono in grado di passare attraverso
l’epitelio intestinale e di far protrudere dei
prolungamenti nel lume, captando così gli Ag
SISTEMA LINFATICO BRONCHIALE
SISTEMA LINFATICO DIFFUSO NELLA
MEMBRANA MUCOSA DELLA TRACHEA
TONSILLE E ADENOIDI