DNA


L'acido
desossiribonucleico
o
deossiribonucleico (DNA) è un acido nucleico che
contiene le informazioni genetiche necessarie alla biosintesi
di RNA e proteine, molecole indispensabili per lo
sviluppo ed il corretto funzionamento della maggior parte
degli organismi viventi.
Dal punto di vista chimico, il DNA è un polimero
organico costituito da monomeri chiamati nucleotidi. Tutti
i nucleotidi sono costituiti da tre componenti fondamentali:
1) un gruppo fosfato
2) il deossiribosio (zucchero pentoso)
3) base azotata che si lega al 1C’ dello zucchero
deossiribosio con legame N-glicosidico.
Quattro sono le basi azotate che possono essere utilizzate
nella formazione dei nucleotidi da incorporare nella
molecola di DNA: le purine (adenina, guanina) e le
pirimidine ( citosina, timina e uracile).
DNA
DNA

Negli organismi viventi, il DNA
non è quasi mai presente sotto
forma di singolo filamento, ma
come una coppia di filamenti
saldamente associati tra loro. Essi
si intrecciano tra loro a formare
una struttura definita doppia elica.
Ogni nucleotide è costituito da uno
scheletro laterale, che ne permette il
legame covalente con i nucleotidi
adiacenti, e da una base azotata,
che instaura legami idrogeno con la
corrispondente
base
azotata
presente sul filamento opposto.
DNA

Ogni tipo di base presente su un
filamento forma un legame con la
base posta sul filamento opposto.
Tale evento è noto come
appaiamento complementare. Le basi
puriniche
formano
legami
idrogeno con le basi pirimidiniche:
A può legare solo T e G può
legare solo C. L'associazione di
due basi viene comunemente
chiamata paio di basi ed è l'unità di
misura maggiormente utilizzata
per definire la lunghezza di una
molecola di DNA.
DNA

La struttura laterale del DNA è composta da
unità ripetute ed alternate di gruppi fosfato e di
2-deossiribosio, uno zucchero pentoso (a
cinque atomi di carbonio) che si lega ai fosfati
adiacenti attraverso legami fosfodiesterici
presso il terzo ed il quinto carbonio; in pratica,
ogni molecola di fosfato forma un ponte
molecolare collegando, attraverso legami
fosfodiesterici, il carbonio in posizione 3′ di una
molecola di deossiribosio con quello in
posizione 5′ dello zucchero successivo.
Conseguenza di questi legami asimmetrici è che
ogni filamento di DNA ha un senso,
determinato dalla direzione dei legami
fosfodiesterici. In una doppia elica, il senso di
un filamento è opposto a quello del filamento
complementare
DNA

Per tale motivo, i due filamenti che
costituiscono una doppia elica sono
detti
antiparalleli.
Le
estremità
asimmetriche di un filamento di DNA
sono definite estremità 5′ (cinque primo) ed
estremità 3′ (tre primo). La principale
differenza tra il DNA e l'RNA è lo
zucchero pentoso utilizzato: l'RNA
utilizza, infatti, il ribosio.
MALATTIE GENETICHE




GENE: porzione di materiale genetico (DNA) che codifica per una proteina.
Nel contesto dello stesso gene vi sono sequenze codificanti (esoni) e sequenze
non codificanti (introni). Ciascun gene è presente in coppia cioe’ in due copie
presenti su cromosomi omologhi dei quali uno è di origine materna e uno
paterna
ALLELI: Sono le due copie di un gene presenti negli stessi loci di due
cromosomi omologi (cioè nella stessa coppia). Se i geni della coppia allelica
sono identici l’individuo è omozigote per il carattere controllato da
quell’allele, mentre se essi sono differenti sara’ etrozigote
CROMOSOMI: strutture a forma di bastoncino che si formano nel nucleo al
momento della mitosi. Contengono i geni .
GENOMA: Il genoma, o patrimonio genetico, è l'insieme dei geni di un
organismo vivente.
PROTEINE


Una proteina è costituita da una o piu’ subunità dette
polipeptidi, che sono a loro volta composte da subunità
piu’ piccole gli aminoacidi.
Gli aminoacidi di un polipeptide sono uniti tra loro da
legami peptidici.
RNA
Gli RNA sono molto simili al DNA.
Sono polimeri di nucleotidi a singola catena
Differiscono dal DNA perché hanno :
1.
Contengono lo zucchero ribosio anzche’ il desossiribosio
2.
Una delle basi, la timina è sostituita dall’uracile a legarsi con l’adenina,
mentre la guanina si lega sempre con la citosina
3.
Sono di solito a singolo filamento anziché a filamento doppio
Le molecole di RNA vengono sintetizzate attraverso un processo,
conosciuto come trascrizione del DNA dove un filamento di DNA viene
ricopiato nel corrispondente filamento di RNA.
RNA

La TRASCRIZIONE
E’ una reazione di polimerizzazione in cui singoli
nucleotidi sono legati in modo sequenziale a costituire
un filamento polinucleotidico (RNA).
Tale reazione è catalizzato da un enzima RNA polimerasi
e richiede un DNA a stampo e quattro nucleotidi trifosfato
(ATP) , guanosina trifosfato (GTP), citidina trifosfato (CTP) e
uridina trifosfato (UTP).
RNA

La trascrizione, il processo attraverso il quale sono sintetizzate copie di
RNA da geni presenti nel DNA, produce tre tipi di RNA:
1.
mRNA (messaggero) che contiene l’informazione per la sintesi delle
proteine, codifica e porta informazioni durante la trascrizione dal DNA ai
siti della sintesi proteica per essere sottoposto alla traduzione .
2.
rRNA (ribosomiale) che entra nella struttura dei ribosomi utilizza
l’informazione codificata dall’mRNA per assemblare gli aminoacidi in
proteine.
tRNA (RNA transfer) necessario per la traduzione nei ribosomi, lega gli
aminoacidi e li accoppia alla corrispondente sequenza sull’mRNA. In un
certo senso il tRNA funziona come un dizionario molecolare che traduce il
codice degli acidi nucleici nelle sequenze aminoacidiche delle proteine.
3.
TRASCRIZIONE RNA



Ogni tipo principale di RNAè trascritto inizialmente in una
forma preliminare nota come precursore.
Il precursore , che è tipicamente una molecole più grande della
molecola di RNA funzionale, viene poi modificato attraverso una
serie di reazioni biochimiche, chiamate nel loro insieme
maturazione (processing).
Una di queste modificazioni include operazioni di taglio e ricucitura
(splicing) che rimuovono le parti eccedenti della sequenza
nucleotidica dal precursore. Processi addizionali possono
aggiungere nucleotidi ad una o entrambe le estremità del
precursore e modificare chimicamente singole basi. Il prodotto
finale, una molecola RNA complessato con proteine a costituire
una particella ribonucleoproteica, è trasportato attraverso la
membrana nucleare ai siti di sintesi proteica nelle citoplasma
RNA


Traduzione del RNA .
Il meccanismo utilizzato per la conversione
dell’informazione da sequenze di nucleotidi in sequenze
di amminoacidi è conosciuto come codice genetico; il
processo di trasferimento di informazioni dagli mRNA
alle proteine costituisce la cosiddetta traduzione
dell’informazione genetica. Il codice genetico consiste
nell’esistenza di una corrispondenza tra unità di
messaggio, costituite a sequenze di tre nucleotidi
(triplette o codoni) contenute negli mRNA, e uno dei
venti amminoacidi che costituiscono le proteine
SINTESI PROTEICA


La sintesi proteica (nota anche come traduzione genica)
costituisce la seconda fase del processo di espressione genica, ovvero
il processo in cui l'informazione contenuta nel DNA dei geni
viene convertita in proteine che svolgono nella cellula un'ampia
gamma di funzioni.
Nella sintesi proteica un filamento di RNA messaggero, prodotto
a partire da un gene sul DNA attraverso il processo di
trascrizione, è usato come stampo per la produzione di una
specifica proteina. La relazione tra triplette di basi dell'RNA e
gli amminoacidi delle proteine è definito codice genetico.
CODICE GENETICO

Il patrimonio genetico strutturale è scritto nella catena del DNA
con un codice detto Codice genetico che mette in corrispondenza le
quattro basi azotate che entrano nella composizione del DNA
stesso con gli amminoacidi. Ciascuna parola del codice è costituita
da una serie di tre basi detta tripletta o codoner. Ognuna di esse
indica agli organi effettori (RNA e ribosomi) che deve essere preso
un determinato amminoacido e legato alla catena polipeptidica che
si sta costruendo. Da ciò si coglie che il fenomeno genetico
fondamentale, a livello cellulare, è la sintesi delle proteine.
CODICE GENETICO

Il codice genetico è un codice a triplette in cui ogni
codone di tre nucleotidi in un mRNA codifica per un
aminoacido. Alcuni aminoacidi sono rappresentati da
piu’ di un codone.
TRADUZIONE

La traduzione dell’mRNA in una catena polipeptidica avviene sui
ribosomi. Gli aminoacidi vengono portati al ribosoma dalle
molecole di tRNA. La sequenza corretta di aminoacidi si ottiene
mediante legame specifico tra il codone dell’mRNA e
l’anticodone del tRNA e mediante il legame specifico di ogni
aminoacido al proprio tRNA.
SINTESI PROTEICA






Componenti coinvolti
Il ribosoma, composto da RNA ribosomiale (rRNA) e proteine
ribosomiali. Il ribosoma presenta una subunità ribosomiale 30 S
minore ed una maggiore 50 S.
L'RNA messaggero (mRNA).
L'RNA transfer (tRNA), una corta catena di RNA (74-93
nucleotidi) che è legata covalentemente ad un dato amminoacido,
costituendo un amminoacil-t-Rna.
Le Amminoacil tRNA sintetasi, enzimi che catalizzano la
formazione del legame ad alta energia tra un dato amminoacido e
l'RNA transfer corrispondente. Il ribosoma contiene due siti di
legame per gli aminoacil tRNA, il sito peptidilico P e il sito
aminoacilico A.
Diverse altre proteine.
SINTESI PROTEICA
SINTESI PROTEICA


La sintesi procede in tre fasi: inizio, crescita e termine del polipeptide.
L'inizio della sintesi vede i ribosomi legarsi al codone di avvio dell'mRNA,
che indica il punto in cui l'mRNA comincia a codificare la proteina. Questo
codone è generalmente AUG (adenina-uracile-guanina),
SINTESI PROTEICA

Il tRNA iniziatore, sia che rechi metionina o N-formil-metionina, accoppia
le sue basi con quelle del codone di avvio coadiuvato da dei fattori di inizio
(IF) e si lega al sito P del ribosoma formando un ponte tra la subunità
minore e la subunità maggiore. La sub-unità maggiore forma quindi un
complesso con quella minore e i fattori di inizio vengono liberati. A questo
punto avviene l'allungamento. Un nuovo aminoacil-tRNA complessato con
il fattore di allungamento TU entra sul sito A del ribosoma ed accoppia le
sue basi con quelle dell'mRNA. La subunità ribosomiale maggiore possiede
azione peptidil-transferasica, grazie al quale crea un legame peptidico tra gli
amminoacidi vicini. Appena questo accade, l'amminoacido sul sito P si
stacca dal suo tRNA e la catena peptidica in crescita si lega al tRNA sul
sito A. Il ribosoma quindi si muove lungo l'mRNA spostando il peptidiltRNA dal sito A al sito P liberando nel contempo il tRNA vuoto. Questo
processo è noto come traslocazione.
SINTESI PROTEICA



Questo processo continua finché il ribosoma non incontra uno dei tre possibili
codoni di arresto (stop), che sono UAG, UAA, UGA. Questa è la fase di
terminazione. La crescita della proteina si interrompe ed i fattori di rilascio,
proteine che simulano l'azione del tRNA, fenomeno conosciuto come
mimetismo molecolare si legano al sito A e liberano la proteina nel
citoplasma.
La sintesi delle proteine può avvenire molto rapidamente. Questo avviene
perché più ribosomi possono legarsi ad un filamento di mRNA consentendo
quindi la costruzione simultanea di più proteine. Un filamento di mRNA
con più ribosomi è chiamata polisoma.
Infine, dato che i procarioti non hanno nucleo, un filamento di mRNA può
essere tradotto in proteina mentre viene creato per trascrizione dal DNA.
Questo non è possibile negli eucarioti, in cui la traduzione avviene nel
citoplasma mentre la trascrizione avviene nel nucleo cellulare.
MALATTIE GENETICHE




GENE: porzione di materiale genetico (DNA) che codifica per una proteina.
Nel contesto dello stesso gene vi sono sequenze codificanti (esoni) e sequenze
non codificanti (introni). Ciascun gene è presente in coppia cioe’ in due copie
presenti su cromosomi omologhi dei quali uno è di origine materna e uno
paterna
ALLELI: Sono le due copie di un gene presenti negli stessi loci di due
cromosomi omologi (cioè nella stessa coppia). Se i geni della coppia allelica
sono identici l’individuo è omozigote per il carattere controllato da
quell’allele, mentre se essi sono differenti sara’ etrozigote
CROMOSOMI: strutture a forma di bastoncino che si formano nel nucleo al
momento della mitosi. Contengono i geni .
GENOMA: Il genoma, o patrimonio genetico, è l'insieme dei geni di un
organismo vivente.
GENOMA
MALATTIE GENETICHE

CROMOSOMA

Ciascun cromosoma è formato da due cromatidi uniti per il
centromero. Ogni cromatidio è costituito a sua volta da una
singola catena di DNA e dalle proteine cromosomiche ad esse
associate. Gli istoni sono un gruppo di proteine cromosomiche
basiche a funzione strutturale.
Il genoma umano è costituito da 23 paia di cromosomi di cui 22
paia di autosomi o cromosomi somatici e due

gonosomi o etrocromosomi o cromosomi sessuali.
L’insieme dei 46 cromosomi di una mitosi è detta CARIOTIPO
cellulare.
MALATTIE GENETICHE



TECNICA PER LA DETERMINAZIONE DEL
CARIOTIPO
L’analisi citogenetica viene eseguita di routine a partire
da una piccola quantità di sangue periferico eparinato.
Le cellule in divisione (linfociti T ) vengono bloccati in
metafase.
I cromosomi sono contati e suddivisi in sette gruppi in
base alle loro dimensioni e alla posizione del
centromero.
Gruppo A, B, C, D, E, F, G
MALATTIE GENETICHE



CARIOTIPO UMANO
Il numero dei cromosomi della specie umana è di 22 coppie di autosomi piu’
una coppia di eterocromosomi XX nella femmina, XY nel maschio.
I cromosomi sono contati e suddivisi in sette gruppi in base alle loro
dimensioni (grandi, medi e piccoli) e alla posizione del centromero
(metacentrici se il centromero è al centro, submetacentrici se il centroemro è
vicino al centro, acrocentrici se posto ad una estremità e telocentrici se del
tutto terminale)
Sette gruppi con le lettere dell’alfabeto A, B, C, D, E, F, G
Vedi lucido
MALATTIE GENETICHE
Le malattie genetiche sono dovute ad alterazioni quantitative o
qualitative (mutazioni) del patrimonio genetico (genoma).
Le malattie genetiche in quanto legate ad alterazioni del genoma
sono malattie congenite cioe’ presenti alla nascita.
Se le mutazioni interessano le cellule germinali la malattia puo’
essere trasmessa alla prole (malattie ereditarie)
Se la lesione interessa solo le cellule somatiche la malattia non
viene trasmessa alla generazione successiva.
Le malattie genetiche che presentano mutazioni su uno dei 22
cromosomi somatici o autosomi sono dette autosomiche, o
gonosomiche se il gene mutato si trova sul cromosoma X
(eredità X-linked) o sul cromosoma Y (Y-linked).
MALATTIE GENETICHE




Le malattie genetiche possono riguardare singoli geni o parti di
essi (mutazioni puntiformi) oppure interi cromosomi o
frammenti piu’ o meno lunghi di cromosomi .
Il primo tipo di alterazione da’ origine alle malattie monogeniche
o mendeliane che sono malattie ereditarie classiche che possono
essere autosomiche o gonosomiche.
Il secondo tipo di alterazioni da’ origine alle malattie da
aberrazione cromosomica o cromosomopatie anch’esse
distinguibili in autosomiche o gonosomiche
Le monogeniche vengono considerate come anomalie qualitative
mentre le cromosomopatie come anomalie quantitative.
MALATTIE GENETICHE



Un terzo gruppo di malattie genetiche dette multifattoriali cosi’
chiamate per il concorso di causale di piu’ fattori genetici e/o
ambientali.
Quando poi perche’ si manifesti la malattia è necessario
l’intervento di piu’ geni mutati si parlera’ di malattie poligeniche.
Esempi di malattie poligeniche e multifattoriali : diabete mellito,
ipertensione arteriosa, gotta.
Malattie congenite non ereditarie sono causate da agenti infettivi
che hanno colpito la madre prima o durante la gravidanza come
ad es. la sifilide, la rosolia, citomegalovirus, AIDS, alcuni farmaci
come la talidomide,o agenti tossici come la diossina che
determinano embriopatie o fetopatie.
MALATTIE GENETICHE




GENE: porzione di materiale genetico (DNA) che codifica per una proteina.
Nel contesto dello stesso gene vi sono sequenze codificanti (esoni) e sequenze
non codificanti (introni). Ciascun gene è presente in coppia cioe’ in due copie
presenti su cromosomi omologhi dei quali uno è di origine materna e uno
paterna
ALLELI: Sono le due copie di un gene presenti negli stessi loci di due
cromosomi omologi (cioè nella stessa coppia). Se i geni della coppia allelica
sono identici l’individuo è omozigote per il carattere controllato da
quell’allele, mentre se essi sono differenti sara’ etrozigote
CROMOSOMI: strutture a forma di bastoncino che si formano nel nucleo al
momento della mitosi. Contengono i geni .
GENOMA: Il genoma, o patrimonio genetico, è l'insieme dei geni di un
organismo vivente.
MALATTIE GENETICHE

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

DOMINANZA E RECESSIVITA’
Un individuo puo’ essere eterozigote od omozigote per il gene
mutato a seconda se questo si trovi su uno solo o su entrambi i
cromosomi omologhi. In altre parole l’individuo è etrozigote se
ha ereditato il gene mutato da uno solo dei genitori ed omozigote
se invece l’ ha ereditato da entrambi i genitori.
OMOZIGOSI: condizione in cui i due alleli esprimono un
carattere identico.
Si definisce dominante la malattia ereditaria che si manifesta nel
fenotipo anche se il gene mutato si trova allo stato di eterozigote.
Si definisce invece recessiva la malattia che si manifesta solo nei
soggetti omozigoti per il gene mutato
MALATTIE GENETICHE



Nell’eredità dominante sono ammalati sia l’omozigote
che l’eterozigote ( e in genere il primo ha una malattia
piu’ grave del secondo)
Nell’eredità recessiva è ammalato solo l’omozigote e
l’eterozigote viene detto “portatore sano”
Es. Portatore di microcitemia è il soggetto eterozigote
di b talassemia riconoscibile per alcune caratteristiche
aumento di emoglob A2 alterazioni della morfologia
eritrocitaria, ma non è ammalato.
MALATTIE GENETICHE
MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI
Poliposi intestinale , rene policistico, retinoblastoma
 MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE
Mucoviscidosi o fibrosi cistica
Talassemia
Anemia depranocitica
Glicogenosi
Emoglobinopatie
Vedi lucido

MALATTIE GENETICHE


Le malattie genetiche sono causate da alterazioni (mutazioni) del
patrimonio genetico.
MUTAZIONI
Sono variazioni della sequenza delle basi del DNA (quantitative
o qualitative), che possono essere trasmesse ereditariamente o
intervenire spontaneamente in seguito ad errori di replicazione e
danni spontanei al DNA ad opera di agenti mutageni. La
conseguenza sarà la sintesi di una proteina mutata o
quantitativamente (sintesi in eccesso o in difetto) o
qualitativamente (alterazioni strutturali).
Esistono dei sistemi di riparazione biologica che eliminano molte
alterazione del DNA potenzialemente mutagene.
Le cellule che perdono la capacità di far funzionare tali sistemi
riparativi hanno maggior rischio di insorgenza di mutazioni.
MALATTIE GENETICHE

MUTAZIONI
Le mutazioni possono interessare :
Una singola base nucleotidica
Alcune centinaia o migliaia di basi del DNA
Le mutazioni che interessano un solo nucleotide
sono le mutazioni puntiformi e originano per:
Transizione (sostituzione purina-purina)
Transversione (sostituzione purina-pirimidina)
Inserzione cioe’ inserimento di una coppia di basi nel DNA
Delezione perdita di una coppia di basi
MALATTIE GENETICHE

MUTAZIONI
Le mutazioni che interessano numerosi nucleotidi
hanno origine per:
inserzione (1,2,3,4 basi)
delezione
duplicazione (sul cromosoma)
inversione (su cromosomi)
MALATTIE GENETICHE




Sotto l’aspetto delle conseguenze a carico dei prodotti genici,
cioe’ delle proteine codificate le mutazioni sono distinte in:
MUTAZIONI DI SENSO: che induce la sostituzione di una
base in corrispondenza di un gene, determinando la sostituzione
di un aminoacido nella proteina da esso codificata.
MUTAZIONE FRAMESHIFT: che induce lo slittamento di
uno o di qualche nucleotide nella lettura del codice genetico.
MUTAZIONE NON SENSO: che induce in un gene la
sostituzione di una base con formazione di un codone di stop
con la conseguenza che la proteina codificata risulta troncata
nella sua porzione terminale e priva della sua funzione.
MALATTIE GENETICHE



TIPI DI DANNO DEL DNA:
CAUSE ESOGENE:
Radiazioni ionizzanti (raggi X, rompono il legame zucchero-fosfato)
Radiazioni UV su molecole di pirimidina-timina del DNA.
Agenti alchilanti : es mostarde azotate , nitrosuree , alcansulfonati,
aziridine (farmaci antineoplastici) che interagiscono direttamente con il
DNA formando un legame covalente grazie ad una reazione di
alchilazione tra la forma attivata del farmaco (un carbocatione ,
elettrofilo) e le basi azotate del DNA.
Carcinogeni (idrocarburi policiclici come il benzene e il benzopirene
(cancerogeno per il polmone e la pelle), il 4-amino-bifenile
(cancerogeno per la vescica) e l'acrinonitrile (cancerogeno per il
fegato)
MALATTIE GENETICHE


TIPI DI DANNO DEL DNA:
CAUSE ENDOGENE: (derivati reattivi dell’ossigeno
ROS)
ERRORI DELL’ENZIMA DNA POLIMERASI
durante l’appaiamento delle basi nel processo di
duplicazione del DNA
SCIVOLAMENTO (SLIPPAGE) DELL’ENZIMA
DNA POLIMERASI
DANNI SPONTANEI (malfunzionamento della DNA
ligasi)
MALATTIE GENETICHE

Le cellule sono in grado di ricostituire l’integrità
del proprio DNA grazie a diversi meccanismi
preposti alla riparazione del danno da esso
subito. La riparazione deve avvenire prima della
divisione cellulare; in caso contrario le mutazioni
sono trasmesse alla progenie cellulare.
MALATTIE GENETICHE




Anomalie quantitative
Qualitative
X linked
Y linked
MALATTIE GENETICHE





MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE
FIBROSI CISTICA O MUCOVISCIDOSI
E’ trasmessa con carattere autosomico recessivo è la piu’
frquente tra le malattie ereditarie gravi dell’uomo.
La fibrosi cistica deve il suo nome alle tipiche alterazioni
istologiche è caratterizzata da una disfunzione delle ghiandole
esocrine che si manifesta soprattutto a carico del polmone, del
pancreas, e delle ghiandole salivari e sudoripare.
L’apparato piu’ gravemente colpito è quello respiratorio dove la
produzione di secrezioni dense e vischiose determina fenomeni
ostruttivi bronchiali con conseguenti gravi infezioni ricorrenti da
Pseudomonas aeruginosa con esiti in enfisema, fibrosi e
insufficienza respiratoria.
MALATTIE GENETICHE
FIBROSI CISTICA





A livello pancreatico: riduzione della secrezione di enzimi e conseguenti
disturbi digestivi e malassorbimento.
La secrezione delle ghiandole salivari e sudoripare è caratterizzata da un
contenuto abnormemente elevato di cloruri di sodio e di potassio
La determinazione della concentrazione dei cloruri nel sudore ottenuto con
stimolo pilocarpinico (test del sudore) ha un importante significato
diagnostico .
Infertilità nel maschio per atresia o ostruzione dei deferenti, nella femmina
per ostruzione del canale cervicale da muco denso.
La fibrosi cistica ha tuttora un elevata mortalità per infezioni e insufficienza
respiratoria meno degli individui affetti sopravvive fino a 25 anni.
MALATTIE GENETICHE

FIBROSI CISTICA

La proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane
Conductance Regulator è un canale dei cloruri attivato dall’AMP
ciclico posto in corrispondenza della membrana apicale delle
cellule delle ghiandole sierose.
La mutazione responsabile della malattia è la delezione di un
codone CTT codificante per la fenilalanina in posizione 508.
Questa mutazione comporta la perdita della fenilalanina in
posizione 508 . La proteina non sarà piu’ in grado di trasportare
acqua e cloro nelle ghiandole salivari, pancreatiche, sudoripare,
nel polmone.

MALATTIE GENETICHE



1.
2.
3.
EREDITA’ RECESSIVA LEGATA AL CROMOSOMA X
Si conoscono una settantina di malattie con questo tipo di
trasmissione, nelle quali il gene patologico recessivo si trova
sul cromosoma X.
Queste malattie sono dette “diaginiche”perché trasmesse dalle
femmine ai maschi.
la malattia si manifesta solo nei maschi (il maschio è
omozigote anzi emizigote per quel carattere codificato dal
cromosoma X)
Le femmine che trasmettono il carattere sono sane mentre i
maschi o sono malati o sono sani ma non saranno mai
portatori.
I maschi malati se capaci di procreare possono trasmettere la
malattia solo alle figli femmine (il maschio trasmette al proprio
figlio maschio solo il cromosoma Y) LUCIDO
MALATTIE GENETICHE



EREDITARIETA’
LEGATA
AL
CROMOSOMA Y
Detta anche oloandrica è caratterizzata dal fatto
che risultano colpiti solo i maschi.
Se ne conoscono rari casi : l’ittiosi istrice (cute
fortemente ipercheratosica con formazione di
grosse squame rilevate), la malattia degli alluci
palmati (presenza di una plica cutanea tra alluce
e 2° dito) e l’ipertricosi dell’orecchio.
MALATTIE GENETICHE




ANOMALIE DEL CARIOTIPO
CARIOTIPO UMANO
Il numero dei cromosomi della specie umana è di 22 coppie di autosomi
piu’una coppia di eterocromosomi XX nella femmina, XY nel maschio.
I cromosomi sono contati e suddivisi in sette gruppi in base alle loro
dimensioni (grandi, medi e piccoli) e alla posizione del centromero
(metacentrici se il centromero è al centro, submetacentrici se il centroemro è
vicino al centro, acrocentrici se posto ad una estremità e telocentrici se del
tutto terminale)
Sette gruppi con le lettere dell’alfabeto A, B, C, D, E, F, G
Vedi lucido
MALATTIE GENETICHE
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


Le alterazioni del cariotipo sono essenzialmente di due tipi:
Quantitative quando il numero dei cromosomi varia in eccesso o
in difetto
Qualitative o strutturali quando uno o piu’ cromosomi
presentano alterazioni senza che il numero totale di essi risulti
alterato.
lucidi
MALATTIE GENETICHE




ANOMALIE NUMERICHE
O QUANTITATIVE DEI
CROMOSOMI
POLIPLOIDIA: E’ la presenza di un numero di cromosomi
superiore al corredo diploide (che nelle cellule somatiche della
maggior parte degli eucarioti è diploide, cioè comprende due
cromosomi per ogni tipo, con la stessa forma e dimensione), tale
che ciascun cromosoma sia presente in numero superiore a due.
La poliploidia è incompatibile con la vita e si trova solo nei
prodotti abortivi precoci.
ANEUPLOIDIA: E’ un anomalia numerica che interessa singole
coppie di cromosomi, per la quale il loro numero totale è di poco
superiore o inferiore a quello diploide. I casi piu’ frequenti la
monosomia 45 per assenza di un cromosoma di una coppia, o la
trisomia 47 con un cromosoma soprannumerario.
Es. trisomia 21 o sindrome di Down e la monosomia 45 o
Sindrome di Turner.
MALATTIE GENETICHE


ANOMALIE QUANTITATIVE AUTOSOMICHE
SINDROME DI DOWN o TRISOMIA 21
(47 XY, 47 XX)
E’ la piu’ frequente delle trisomie autosomiche con un incidenza di 1 caso
ogni 600-700 nascite.
Il quadro fenotipico della sindrome di Down mostra grave ritardo mentale
associato a carattere mansueto e socievole e ad una serie di malformazioni:
bassa statura, rima palpebrale obliqua, naso appiattito, bocca semiaperta con
lingua grossa e solcata, orecchie prominenti con lobuli assenti, occipite piatto,
collo corto e tozz, mani tozze con mignoli arcuate, anomalie delle pliche
plantari. Frequenti malformazioni di organi interni a carico dell’apparato
cardiovascolare e renale. Vanno piu’ facilmente incontro a processi neoplastici
(Leucemia acuta linfoide con frequenza 20 volte superiore alla popolazione
generale). Il 90% dei casi la sindrome di Down è dovuta ad una nondisgiunzione meiotica del cromosoma 21 della gametogenesi per lo piu’
materna.
MALATTIE GENETICHE
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ANOMALIE
QUANTITATIVE
DEGLI
ETEROCROMOSOMI
SINDROME DI KLINEFELTER (47 XXY disgenesia
tubulare , disgenesia testicolare)
Relativamente frequente (2 su 1000 nati vivi) nella forma classica
è caratterizzata da un fenotipo per lo piu’ normale fino alla
pubertà in cui i testicoli rimangono piccoli, assenza di
spermatogenesi, non vi è secrezione di testosterone, manca lo
sviluppo pilifero maschile, ginecomastia, osteoporosi, lieve
ritardo mentale.
MALATTIE GENETICHE
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ANOMALIE
QUANTITATIVE
ETEROCROMOSOMI
DEGLI
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SINDROME DI TURNER (45 X)
Caratteristico di questa sindrome è la disgenesia gonadica o
disgenesia ovarica con ovaie preive di follicoli costituite da
tessuto stromale (ovaie a benderella). Correlati alla disgenesia
ovarica sono il nanismo, sterilità , assenza di estrogeni, torace a
scudo, metacorpi corti.
MALATTIE GENETICHE
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1.
2.
ANOMALIE STRUTTURALI O QUALITATIVE
DEI CROMOSOMI
Esse implicano la rottura unica o multipla di uno o
piu’ cromosomi con successivi riarrangiamenti.
DELEZIONE:
Terminale: perdita di una regione terminale di un
braccio cromosomico a seguito di una rottura singola
Interstiziale: quando il frammento intermedio
derivante da due rotture viene perduto e ricongiunti i
due frammenti terminali dello stesso cromosoma.
MALATTIE GENETICHE
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ANOMALIE STRUTTURALI DEI CROMOSOMI
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DUPLICAZIONI PARZIALI (TRISOMIE PARZIALI)
Caratterizzati dalla presenza in un cromosoma di frammenti
soprannumerari, corrispondenti a regioni o interi bracci
cromosomici.
INVERSIONE: e’ causata da due rotture in un singolo
cromosoma, il frammento intermedio viene ricongiunto ai due
terminali dopo una rotazione di 180°;
TRASLOCAZIONE :
con questo termine si indica il
trasferimento di materiale cromosomico da un cromosoma ad un
altro omologo.
MALATTIE GENETICHE
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Origine delle anomalie cromosomiche
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Le piu’ comuni forme di aneuploidia (trisomie e monosomie)
derivano in genere da un processo denominato di “non
disgiunzione”. Sia nell’anafase meiotica che in quella mitotica
puo’ accadere che i due cromosomi figli non si separino e
migrino insieme nelle due cellule figlie, derivandone due linee
cellulari, una monosomica ed una trisomica. (sindrome di Down)
ETIOLOGIA
Familiarità, età avanzata del padre e della madre, radiazioni,
sostanze chimiche, farmaci, virus.
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