Acidi grassi poliinsaturi:
differenze strutturali e metaboliche
Classe n-6
Classe n-3
H3C
H3C
COOH
Acido -linoleico
Acido Linoleico
H3C
H3C
COOH
COOH
COOH
Acido Arachidonico
H3C
Acido Eicosapentaenoico (EPA)
COOH
Acido Docosapentaenoico
H3C
COOH
Acido Docosaesaenoico (DHA)
Metabolismo
Classe n-6
Classe n-3
Acido arachidonico
Acido eicosapentaenoico (EPA)
cicloossigenasi
Prostanoidi
PGI2 (prostaciclina)
TXA2 (trombossano)
5-lipoossigenasi
Leucotrieni
LTB4
cicloossigenasi
Prostanoidi
PGI3
TXA3
5-lipoossigenasi
Leucotrieni
LTB5
Attività antiaggregante e vasodilatatrice: PGI2 = PGI3
Attività proaggregante e vasocostrittrice: TXA2 >> TXA3
Attività proinfiammatoria e chemiotattica: LTB4 >> LTB5
Meccanismi ipotizzati tramite i quali
gli acidi grassi omega-3
riducono il rischio di patologia cardiovascolare
Kris-Etherton P.M. et al.
AHA Scientific Statement, Circulation 2002; 106: 2747-2757
Riduzione della suscettibilità cardiaca alle aritmie ventricolari
Azione antitrombogenica
Azione ipotrigliceridemizzante (postprandiale ed a digiuno)
Riduzione dell’espressione di molecole d’adesione
Riduzione del fattore di crescita di origine piastrinica
Azione antinfiammatoria
Stimolazione della vasodilatazione indotta dall’ossido nitrico endoteliale
Azione lievemente ipotensiva
n-3 PUFA
Attività antiaritmica - Meccanismi proposti
Incorporazione nei fosfolipidi delle membrane cellulari
fosfolipasi
Acidi grassi n-3 liberi
(all’interfaccia lipidi/acqua del sarcolemma)
Inibizione corrente rapida
del Na+ (senza up-regulation
dei canali del Na+)
Interferenza
con i canali L del Ca++
Modulazione correnti ICa++
Blocco correnti
transient outward (ITo)
Abolizione della dispersione
dellaripolarizzazione
dopo ischemia
Stabilizzazione elettrica dei cardiomiociti
Richiesta di un maggiore stimolo
per evocare un potenziale d’azione
n-3 PUFA
Attività antiaritmica
Leaf A., Kang J.X.
Circulation 2003; 107:2646-2652
15V
CONTROLLO
15V
20V
25V
EPA (15 µM)
In presenza di EPA nel terreno di coltura i miociti cardiaci
non aumentano la loro eccitabilità in risposta ad identici stimoli elettrici
n-3 PUFA
Attività antiaritmica
Leaf A., Kang J.X.
Circulation 2003; 107:2646-2652
A
a
Ca++ (7mM)
b
EPA
Ca++ (7mM)
EPA (7µM)
B
b
a
ouabaina (0.1 mM)
EPA
ouabaina (0.1 mM)
EPA (7 µM)
L’aggiunta di EPA al terreno di cultura previene l’insorgenza
di fibrillazione ventricolare indotta da livelli tossici di calcio o di ouabaina.
n-3 PUFA
Attività antiaritmica
Billman G.E.
Circulation 1999; 99: 2452-2457
CONTROLLO
HR
210
PUFA n-3 5g IV
220
occlusione
50 mm
1.0 sec
treadmill stop
PUFA n-s
HR
240
240
occlusione
treadmill stop
La somministrazione nel cane di n-3 PUFA previene l’insorgenza
di fibrillazione ventricolare indotta da ischemia sperimentale
n-3 PUFA
Evidenze epidemiologiche
Siscovich D.S.
Seattle Study - JAMA 1995; 274: 1363-1367
1
Rischio relativo
1,0
0,5
0,5
0,3
0,1
0,1
3,3
4,3
5,0
Contenuto di EPA e DHA nei globuli rossi
(% rispetto al totale di acidi grassi)
6,5
Riduzione del 50% del rischio di arresto cardiaco primario
associato a un aumento dal 3,3 al 4,3% del contenuto di n-3 PUFA
nelle membrane cellulari
n-3 PUFA
Evidenze epidemiologiche
Albert C.M.
Physician Health Study - N Engl J Med 2002; 346: 1113-1118
Rischio relativo
1,00
P trend=0,007
0,90
0,70
0,50
0,30
0,10
3.58
4.76
5.68
6.87
Concentrazione ematica di n3-PUFA (% del totale di acidi grassi)
Rischio relativo di morte improvvisa per cause cardiache in funzione
della concentrazione ematica basale di n-3 PUFA
n-3 PUFA
Evidenze epidemiologiche
Variabilità frequenza cardiaca (DS)
Christensen J.H. et al.
Amer. J. Cardio. 1997; 79: 1670-1673
150
100
50
0
< 2,26
< 2,26 - 3,14
> 3,14
Contenuto % AHA nelle piastrine
Associazione tra aumento della variabilità della frequenza cardiaca
e concentrazione di n-3 PUFA nelle membrane cellulari
n-3 PUFA
Trial di intervento
Sellmayer A.
Amer. J. Cardiol.1995; 76:974-977
Riduzione > 70%
Riduzione %
10
20
Controlli
30
40
50
p<0,01
EPA + DHA
Riduzione significativa dei complessi ventricolari prematuri
nel 44% dei soggetti (riduzione > 70%)
(79 soggetti con frazione di eiezione > 40% e tachiaritmia ventricolare)
n-3 PUFA
Trial di intervento
Christensen J.H., P. Gustenhoff, E. Korup et al.
British Medical Jornual 1996; 312:677-678
Variabilità frequenza cardiaca
(DS)
130
p<0,01
p<0,04
120
110
100
Basale 12 sett
Controlli
Basale 12 sett
EPA + DHA
Aumento significativo della variabilità della frequenza cardiaca in pazienti
post-infartuati con frazione di eiezione < 40%
n-3 PUFA
Trial di intervento
Variabilità frequenza cardiaca (DS)
Burr M.L.
DART - Lancet 1989; ii: 757-761
% sopravvivenza
100
95
Fish advice
90
No fish advice
85
0
100
200
300
400
500
600
700
Giorni di studio
L’assunzione di 2,4 g/settimana di n-3 PUFA è associata a riduzione
del 29% della mortalità totale. (2033 soggetti, 2 anni, prevenzione secondaria)
n-3 PUFA
Trial di intervento
Burr M.L.
Eur Heart J 1994;1152-1153
12
Controlli
PUFA n-3
% di pazienti
10
8
6
-62%
P<0,04
-57%
P<0,03
4
2
0
Mortalità per IHD
Mortalità totale
Riduzione della mortalità per cardiopatia ischemica (IHD)
e della mortalità totale nei 227 pazienti del DART
che hanno assunto capsule contenenti EPA e DHA (500 mg/die)
n-3 PUFA
Trial di intervento
GISSI Prevenzione - The Lancet 1999; 354: 447-455
11.324 soggetti con IMA recente,
a basso rischio
in dieta mediterranea
e in terapia ottimale
per la prevenzione secondaria
follow up di 3,5 anni
n-3 PUFA
Trial di intervento
GISSI Prevenzione - The Lancet 1999; 354: 447-455
Riduzione del 20% della mortalità totale
e del 45% della morte improvvisa
nel gruppo in trattamento
con 0,85 mg/die di EPA e DHA
20 vite salvate ogni 1000 pazienti
n-3 PUFA
Trial di intervento
Marchioli R. Early protection against sudden death
Circulation 2002; 105: 1897-1903
Mortalità totale
Rischio relativo
1.00
n-3 PUFA
Controlli
0.99
0.98
0.97
0.96
0.59 (0.36-0.97)
P=0.037
0.72 (0.54-0.96)
P=0.027
0.95
0
30
60
90
120 150 180 210 240 270 300 330 360
Giorni
Benefici precoci della terapia con n-3 PUFA
sulla mortalità totale in pazienti post-infartuati
n-3 PUFA
Trial di intervento
Marchioli R. Early protection against sudden death
Circulation 2002; 105: 1897-1903
Morte improvvisa
Rischio relativo
1.00
0.99
0.98
0.97
0.96
n-3 PUFA
Controlli
0.47 (0.22-0.99)
P=0.048
0.53 (0.32-0.88)
P=0.0136
0.95
0
30
60
90
120 150 180 210 240 270 300 330 360
Giorni
Benefici precoci della terapia con n-3 PUFA sulla morte improvvisa
per cause cardiache in pazienti post-infartuati
Raccomandazioni per l’assunzione
di acidi grassi omega-3
Kris-Etherton P.M. et al.
AHA Scientific Statement, Circulation 2002; 106: 2747-2757
Popolazione
Raccomandazione
Pazienti senza documentata
cardiopatia coronarica (CHD)
Consumare pesce (preferibilmente grasso)
di varie specie almeno due volte alla settimana.
Utilizzare olii e cibi ricchi di acido -linoleico
(olio di semi di lino, di canola e di soia;
noci e semi di lino).
Pazienti con documentata
cardiopatia coronarica (CHD)
Consumare circa 1 g/die di EPA + DHA,
preferibilmente da pesci grassi.
Il trattamento farmacologico con EPA + DHA
può essere considerato su indicazione
del medico.
Pazienti con necessità di ridurre
i livelli di trigliceridemia
2-4 g/die di EPA + DHA, somministrati
in forma di capsule, sotto controllo medico.
Linee guida della Società Europea di Cardiologia
nel trattamento dell'IMA
Van de Werf F. et al. The Task Force on the Management
of Acute Myocardial Infarction of the European Society
of Cardiology, European Heart Journal 2003; 24: 28-66
Raccomandazioni in prevenzione secondaria
Classi
I
Iia
Iib
Evidenza
III
Smettere di fumare
C
Controllo ottimale della glicemia in pazienti diabetici
B
Controllo della pressione sanguigna in pazienti ipertesi
C
Dieta mediterranea
B
PUFA n-3 1g/die
B
Aspirina da 75 a 160 mg al giorno
A
Se l’aspirina non è tollerata: clopidogel 75 mg/die
C
anticoagulanti orali
B
Beta-bloccanti orali: a tutti i pazienti se non ci sono controindicazioni
A
Continuazione di ACE inibitore iniziato il primo giorno
A
Statine: se, nonostante provvedimenti dietetici,
colesterolo totale > 190 mg x dl-1 e/o LDL colesterolo > 115 mg x dl-1
A
Fibrati: se colesterolo HDL ≤ 45 mg x dl-1 e trigliceridi ≥ 200 mg x dl-1
A
Calcio antagonisti (diltiazem o verapamil) in caso di controindicazioni
per beta-bloccanti e assenza di scompenso cardiaco
B
Nitrati in assenza di angina
A
Linee
Linee guida
guida della
della Società
Società Europea
Europea di
di Cardiologia
Cardiologia
nella
nella prevenzione
prevenzione della
della morte
morte improvvisa
improvvisa
Priori S.G. et al.
European Heart Journal 2003; 24: 13-15
Post infarto
Beta bloccanti
ACE inibitori
Aspirina - Farmaci
ipocolesterolemizzanti
PUFA n-3
Amiodarone
Infarto miocardico
+ insufficienza
del ventricolo sinistro
Beta bloccanti
ACE inibitori
Bloccanti dei recettori
dell’aldosterone
Amiodarone
DI
TVs
emodinamicamente
tollerate
FE ≤ 40%
+ TVns spontanee
+ TVs inducibili alla SEP
Amiodarone
Beta bloccanti
DI
Ablazione chirurgica
DI
PUFA = acidi grassi poliinsaturi n-3
TVns = tachicardia ventricolare non sostenuta
TVs = tachicardia ventricolare sostenuta
DI = defibrillatore impiantabile
FE = frazione di eiezione
SEP = stimolazione elettrica programmata
Rischio relativo di cardiopatia coronarica (CHD)
e di mortalità totale nei pazienti diabetici
1
Quintili di PUFA n-3 medi (consumo mediano, g/die)
2
3
4
5
(0,04)
(0,06)
(0,09)
(0,15)
(0,25)
56
7421
1,0
113
11822
1,04
77
10334
0,88
67
8462
0,92
49
7806
0,67
(0,77-1,41)
(0,62-1,23)
(0,66-1,28)
(0,46-0,98)
P
Incidenza di CHD
N. casi
Anni-persona
Corretta per età
Analisi multivariata I
Analisi multivariata II
1,0
1,0
0,97
0,86
0,94
0,71
(0,71-1,32)
(0,61-1,21)
(0,67-1,32)
(0,48-1,04)
0,96
0,85
0,92
0,69
(0,71-1,31)
(0,60-1,20)
(0,66-1,30)
(0,47-1,03)
131
11924
0,83
101
10420
0,80
87
8515
0,75
72
7857
0,63
(0,64-1,08)
(0,60-1,07)
(0,56-1,01)
(0,46-0,86)
----0,03
0,11
0,10
Mortalità totale
N. decessi
Anni-persona
Corretta per età
Analisi multivariata I
Analisi multivariata II
77
7475
1,0
1,0
1,0
0,78
0,77
0,79
0,65
(0,60-1,02)
(0,58-1,04)
(0,59-1,06)
(0,47-0,90)
0,77
0,76
0,77
0,63
(0,58-1,00)
(0,56-1,02)
(0,57-1,05)
(0,45-0,88)
----0,004
0,02
0,02
RR (IC95%) di cardiopatia coronarica e mortalità totale in 5103 pazienti diabetici
monitorati dal 1980 al 1996, in base al consumo di PUFA n-3 suddiviso in quintili
Hu FB et al. Circulation 2003; 107: 1852-1857