Dr. Alessio Bruni
U.O. di Radioterapia Oncologica
SERVIZIO SANITARIO REGIONALE
EMILIA-ROMAGNA
Azienda Ospedaliera Policlinico di
Modena
” IGRT/IMRT e programma di
ricerca regione-università“
- Gaiato (Mo) 16 Luglio 2011 -
Originalità della proposta rispetto al
background di riferimento
“R. Ragona: 2008”
... la Radioterapia Oncologica è una delle discipline
mediche in cui la tecnologia ha avuto negli ultimi anni
uno sviluppo rapidissimo...
....ad oggi disponiamo di
nuove modalità di RT....
3D-CRT, 6 campi
IMRT, 7 campi
NUOVE TECNICHE
• Dosi maggiori al target
• Maggior risparmio dei tessuti
sani
Dose
Escalation
.....IMRT rotazionali e pencil beam....
Minori eff.
collaterali
Tecnologie
avanzate e
IGRT
...... ampia diffusione in ambito nazionale e
in Emilia-Romagna.....
…. Ma …
... i trattamenti IG-IMRT e le nuove tecnologie
presentano potenziali e reali problemi di
??????
Governo Clinico …..
…. Criteri di Appropriatezza per acquisire/utilizzare
le innovazioni tecnologiche rimangono ancora da
definire …
... IMRT e IGRT determinano realmente gli stessi
vantaggi clinici ?
Panel multidisciplinare di esperti
della R.E.R.
(radioterapisti, oncologi, fisici, medici nucleari,
radiologi, biometristi, economisti epidemiologi,
metodologi )
.. solo 54/988 lavori erano valutabili per analisi relative a IGRT/IMRT e solo 15 erano
utili per dati clinici (studi su serie di casi: 7 per neoplasie polmonari, 2 cerebrali, 1
testa collo , 5 prostata) ...
… nessuna conclusione possibile su: tossicità, controllo tumorale,
efficacia clinica ...
.. necessari studi di FASE III di confronto con i trattamenti
standard con adeguato follow-up ...
PROGRAMMA DI RICERCA
REGIONE-UNIVERSITÀ 2010-2012
AREA 2 – RICERCA PER IL GOVERNO CLINICO
Progetto IGRT/IMRT con A.O.U. Policlinico di
Modena quale Centro di Coordinamento
- Sintesi della valutazione preliminare -
Il progetto propone un modello di introduzione
controllata delle nuove tecnologie nella pratica clinica
all’ interno della rete del sistema sanitario della
Regione Emilia Romagna
Responsabili
Centri RT
Emilia Romagna
Dr. Frezza
Dr.ssa Iotti
Dr. Zini
Dr. Bertoni
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Pr.ssa Barbieri
Dr. Bertoni
Dr. Emiliani
Dr. Frezza
Dr. Fumagalli
Dr.ssa Iotti
Dr. Mazzarotto
Dr. Perini
Dr. Polico
Dr. Vanzo
Dr. Zini
Previsti 4 studi multicentrici randomizzati per colmare i gap conoscitivi
su efficacia e sicurezza clinica della IMRT/IGRT IPOFRAZIONATA
rispetto a trattamenti radioterapici convenzionali
1
IGRT/IMRT ipofrazionata in Neoplasie Prostatiche
(T1a-T2c) a rischio basso e intermedio
Studio randomizzato di Fase III di superiorità
Eligibilità
Sample Size: 83 pazienti/braccio
IG-IMRT ipofrazionata
54.3-57.3 Gy in 15 frazioni
4 fr/sett
OUTCOME a 2 - 3 anni
Endpoint principale: bPFS
(criteri di Phoenix: nadir PSA +2 ng/ml)
Tossicità rettale (scale CTCAE o RTOG)
Tossicità urinaria (scale CTCAE or RTOG)
RISULTATI ATTESI
Sopravvivenza (BFS): >10 %
nel braccio sperimentale
Tossicità rettale: <
Tossicità urinaria: <
Aims : Riduzione durata RT (32%): da 37/38 fr (7,5 sett.) a 15 fr ( 4 sett.)
2
Chemio-radioterapia in neoplasie stadio III-IV dell’
orofaringe : IMRT/IGRT con dose escalation vs
IMRT convenzionale
Studio randomizzato di Fase III di superiorità
Sample Size: 84 pazienti per braccio
Per il planning ci si avvale di TC+/- m.d.c +/- RMN +/– PET/CT con 16FDG
Chemioterapia concomitante DDP = 40 mg/mq mono-settimanale
Arm 1: Margine di 5 mm tra CTV e PTV
Arm 2: Margine di 3 mm tra CTV e PTV. (KV cone beam CT or MVCT ogni giorno prima della
frazione)
Aims : > Dose Biologica e Riduzione durata RT (14%): da 35 fr (7 sett.) passa a
30 frazioni ( 6 sett.)
3
Radiochemioterapia convenzionale e IGRT/IMRT ipofrazionata
in neoplasie polmonari NSCLC stadio IIIA-B
Studio randomizzato di Fase III di superiorità
Sample Size: 132 pazienti per braccio
TC per la pianificazione e PET/CT di baseline per definizione stadio e volumi di interesse.
CHT neoadiuvante (x2) a base di DDP seguita da CHT concomitante “DDP based”
PET/CT di controllo dopo la RT
Arm 1: RT su GTV T e N (margini GTV– CTV =0,5 – 1 cm ; CTV-PTV : 1cm assiale , 1,5 cm cranio-caudale )
Arm 2: RT su GTV T e N (margine CTV – PTV = 0,5)
Aims : riduzione durata RT (24%): da 33/35 fr (6-7 sett.) passa a
25/27 fr ( 5 - 5,5 sett.)
4
ENCEFALO: GBM V – VI RPA
IGRT/IMRT ipofrazionata breve
Studio randomizzato di Fase II di superiorità
RADIOTERAPIA IPOFRAZIONATA
3D-CRT - IMRT/ IGRT convenz. :
Eligibili
GBL
V- VI classe RPA
RA
N
D
O
M
30 Gy/ 6Gy fr a dì alterni (2settimane)
TEMOZOLOMIDE
200mg/mq/die per 5 gg ogni 28 gg
fino a progressione o max 6 cicli
Recursive Partitioning Analysis
Classe V
- Età >= 50 aa, KPS 70-100, GBM, biopsia o
qualsiasi tipo di resezione associato a uno
stato neurologico che impedisca di lavorare
- Età >= 50 aa, KPS < 70, stato mentale normale
- Età >=50 aa, KPS 70-100, solo biopsia
Classe VI
- Età >=50 aa, KPS < 70, stato mentale patologico1
Sample Size:105 pz/braccio
R
A
N
D
O
M
RT IPOFRAZIONATA
3D-CRT - IMRT/ convenz.
:
30 Gy/ 6Gy fr a dì alterni
15 pz/braccio
RT IPOFRAZIONATA
IMRT/ IGRT daily
6Gy /fr die
Studio pilota R.E.R. :
Valutazione delle tossicità e
qualità di vita e sopravvivenza
OUTCOME = studio A.I.R.O.
Endpoint principale :
• OS - Tempo alla progressione
Endpoint secondari:
• Quality adjusted survival secondo Murray
• Sopravvivenza globale
Arm 1: 3D-C/IMRT/IGRT Conv:30 Gy/6Gy fr a dì alterni (2sett):margini CTV–PTV 5mm
Arm 2: IMRT/ IGRT volumetrica:30 Gy / 6Gy fr/die(6 - 8 gg); margini CTV–PTV 3 mm
Aims : Riduzione durata RT (42%): 5 gg
FATTIBILITA’ e RILEVANZA
 Tecnologie disponibili con bacino di utenza e incidenza delle
patologie studiate adeguati per i reclutamenti richiesti
 Modalità operativa sperimentata nel Trial Internazionale
IRMA proposto e condotto dai radioterapisti della Regione
Emilia Romagna (inizio progetto 2007)
Tempogramma del progetto
Mesii

Definizione staff coinvolti
0-1

Meeting fra centri per protocolli definitivi
0-3

Web Site /Data base /Dummy run . QA e accreditamento
0-4

Avvio approvazioni Comitati Etici
2-4

Avvio reclutamento e trattamenti
4-24

Controlli QA random e sistematici
6-24

Analisi prelim. su tossicità acuta / risultati a breve termine
24

Report preliminari
24

Prosecuzione analisi risultati a breve e lungo termine
> 24
Dimensionamento e presupposti: (a 0,05 ;
N° pz /
braccio
Prostata
Orofaringe
Polmone
GBL*
(210 AIRO)
83
84
132
15
* I pazienti che saranno randomizzati
Fattibilità
reclutamento
b 0,2)
IGRT/riduzione
margini (mm) e
volume PTV ( % )
490 pz/aa
5 mm
30%/47% bassi/medi su 3505
(25/30%)
130 pz/aa
2mm
20/30%
428 paz./aa
5 mm
25% III 40% radicali su 4290
20%
< 90 paz/aa
2 mm
20%
nel nostro studio pilota sono i pazienti della R.E.R.
assegnati al braccio RT ipofrazionata dello studio AIRO.
Garanzia di validità interna/esterna
RCT multicentrici randomizzati secondo GCP:




Centro di Coordinamento e Data Center unico
per supporto metodologico, tecnico statistico e
data-mamagement ( Ufficio Trial Policlinico di
Modena)




Steering Committee
Comitati Scientifici
Comitati di Monitoraggio
Analisi : intention to treat e actual treatment,
stopping rule
Gestione Web della sperimentazione dai
dummy-run ai controlli di qualità su trattamenti,
dalla randomizzazione alla registrazione ed
elaborazione dei dati diagnostico-terapeutici e
di outcome.
Controlli di qualità in rete e locali con
“on site-visit”
Finanziamento
… richiesto 450000 Euro (inclusa assicurazione)
12 centri partecipanti
4 Centri Referenti : Modena,Reggio Emilia,
Ferrara,Bologna
Tutti i centri per reclutamento
Coordinamento Generale data Center
Data Manager (per 2 aa)
Ufficio Trial

consulenza biometrica

data base per 4 trial,

provider per 4 trial

gestione dati a
breve e lungo termine

analisi dati, missioni

Diffusione risultati e materiali,
pubblicazioni
Impatto clinico organizzativo e grado di
trasferibilità al SS regionale


Il progetto contribuisce a fornire informazioni con alto livello di
qualità in ambiti di incertezza su efficacia e efficienza delle
nuove tecnologie radioterapiche
La IMRT/IGRT può consentire trattamenti ipofrazionati
affidabili e una conferma della sicurezza e efficacia di tali
trattamenti può offrire notevoli vantaggi in termini di:
-
Efficacia clinica
-
Qualità della vita
-
Logistica ed economia sanitaria (utenti e SSN)


Le patologie oggetto di studio
rappresentano più 8300 nuovi
casi di tumore/aa della R.E.R e
l’impatto dei trattamenti
proposti (IGRT/IMRT) può
riguardare almento 1000-1200
di questi pz
Tuttavia deve essere provata la
competitività e l’utilità dei nuovi
trattamenti consentiti dalle
nuove tecnologie per
giustificare l’aumento dei costi
rispetto ai trattamenti
standard
Stima riduzione costi SSN:

Per RT trial :
- 350000 Euro

Per RT routine: - 1200000 Euro/aa
Esclusi i vantaggi per l’utenza !
.... inoltre ......
contribuisce a standardizzare i protocolli e le
procedure radioterapiche coinvolgendo tutte le
strutture Radioterapiche della Regione….
....
.... E forse...
contribuendo a puntualizzare alcune opportunità
terapeutiche potrà incidere utilmente sui molti percorsi
terapeutici oncologici che sono oggi spesso basati su
concetti di “scuola” o di “settore” piuttosto che su dati
di EBM