New Era Opened
Medical Oncology Progress & Perspectives
NEO
PP
M
Pubblicazione di informazione scientifica oncologica
a cura di
N° 4
Aprile 2014
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Stampato in Italia da Tecnograf s.r.l.
Direttore Responsabile: Giancarlo Martignoni
Registrazione Tribunale Civile e Penale di Milano n. 301 del 30 settembre 2013
Edizione speciale fuori commercio riservata ai Sigg. Medici
In copertina Vassily Kandisky - “Blu di cielo” (1940)
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New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives
SOMMARIO
EDITORIALE: L’anno che verrà
Giancarlo Martignoni
3
Intervista a Francesco Perrone:
12° Rapporto Nazionale 2013
“La Sperimentazione Clinica dei Medicinali in Italia”
Luciano Frontini
5
Mantenere, Depotenziare, Mandare in vacanza.
How to cook it
Alberto Zaniboni
9
Intervista a Roberto Labianca:
Aspirina e riduzione del rischio di ripresa di malattia
nel tumore del colon
Antonio Ghidini
11
Terapia orale nel trattamento del tumore colo-rettale
metastatico: vantaggi e limiti
Sandro Barni, Fausto Petrelli, Andrea Coinu
15
Quel tumore che verrà domani… forse
Medicina predittiva in oncologia
Francesca Adami, Fiorella Carbonardi, Elena Panizza,
Enrico Aitini
23
GISCAD NEWS
31
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EDITORIALE:
L’ANNO CHE VERRÀ
……l'anno vecchio è finito ormai
ma qualcosa ancora qui non va.
Continuando la traccia della splendida canzone di Lucio Dalla, già
citata nel precedente Editoriale, vorrei fare alcune considerazioni su
quello che mi aspetto, e spero vi aspettiate, cari lettori, per il nuovo
anno.
La revisione accurata della letteratura degli ultimi mesi, la selezione degli
articoli più importanti, l’esigenza della conoscenza degli standard
internazionali di trattamento che più frequentemente ricorrono nella
pratica clinica dell’oncologo medico, sono servizi che riteniamo possono essere
di utilità per il lettore e, per questo, ottenere un alto indice di gradimento.
Con queste parole terminava l’editoriale di Gino Luporini nel primo
numero di MOPP nell’ormai lontano anno 2000.
Siamo sopravvissuti come carta stampata, lucida e profumata, agevole
da consultarsi e molto meno (lo ammetto) da archiviare o da eliminare,
agli ultimi anni di novità on line, tra cinguettii, newsletter e web
conference.
Il nostro sito GISCAD può fornire quell’aggiornamento continuo di
qualità e informazione che ci siamo prefissati, e abbiamo incrementato
con gli incontri di STAGE inteso come Scuola (termine obsoleto, con
antichi ricordi…), STAGEinweb (intraducibile o quasi),
video-conferenze, MOPP ON LINE.
Nonostante ciò, NEO-MOPP è restato, e vorrebbe aiutarvi, ogni 4
mesi, a fare un riassunto critico sulla evoluzione delle nostre conoscenze,
per avere quei suggerimenti pratici, adatti per i pazienti che vediamo
tutti i giorni nei nostri ambulatori, con pluri-comorbilità fisiche e
cognitive, molto lontani da quelli degli studi clinici controllati e
randomizzati.
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New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives
Argomenti quindi affidati ad autori “anziani” (di grande esperienza e militanza
oncologica, ma sempre giovani di età e spirito), comunque sempre ritenuti
indispensabili a portare la loro conoscenza dagli stessi “giovani”: le scelte del
nuovo “Comitato di Redazione” per il numero che state leggendo, ne sono un
esempio.
Ma, lo ha già annunciato Roberto Labianca: “largo ai giovani !”. Sono
numerosi, come avete notato, gli innesti nei Comitati Scientifici e nel
Comitato di Redazione di GISCAD & NEO-MOPP; ma vi promettiamo
niente “rottamazione”! Un rammarico: la parità delle “quote rosa” sarà lungi
dall’essere raggiunta (grazie comunque Sara e Stefania) ma ci stiamo pensando!
Accanto all’informazione scientifica, ci vorremmo anche occupare di un
aspetto insolito della nostra professione: difficilmente ci si sofferma su aspetti
di etica, morale, deontologia, comunicazione al paziente. Per questo vi
offriremo uno spunto di riflessione e di meditazione, per non dimenticare
quanto proclamato nel nostro Giuramento…! Certamente, Enrico Aitini saprà
con esperienza introdurci in questi argomenti.
Infine, un’ultima considerazione: il GISCAD FORUM, lanciato e auspicato
con Maurizio Meregalli parecchi anni fa, non è mai decollato. Ritengo che
quello che avevamo inteso come “mercato” o, meglio, come una vetrina di
opinioni e di riflessioni, sia ancora di attualità e potrebbe far crescere la rivista
con la vostra partecipazione e i vostri suggerimenti e critiche. Per cui
attendiamo… i “cinguettii”.
L'anno che sta arrivando tra un anno passerà
io mi sto preparando è questa la novità.
Giancarlo Martignoni
(per il Comitato di Redazione)
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LA SPERIMENTAZIONE CLINICA DEI
MEDICINALI IN ITALIA
12° Rapporto Nazionale 2013
Intervista a
Francesco
Perrone
Direttore
Unità
Sperimentazioni
Cliniche
Intervista raccolta da Luciano Frontini
Nel volume pubblicato da AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco)* sono riportati alcuni dati
ed elementi meritevoli di osservazione, considerazione e commento in relazione ad
argomenti attinenti la ricerca clinica in oncologia.
Abbiamo chiesto all’amico Franco Perrone, esperto di ricerca clinica e di conduzione di
studi clinici, il suo parere su alcune questioni, a nostro parere, rilevanti.
• In Italia nel 2012 gli studi clinici sono stati complessivamente 697, un dato che conferma
quello dell’anno precedente con 676 studi. Inoltre è importante rilevare che dal 2007 al
2012 il numero delle sperimentazioni in Italia non ha subito una decrescita di rilievo,
mentre in Europa si è assistito, nello stesso periodo, ad una diminuzione del 25% circa.
Quali potrebbero essere le ragioni di tale difformità?
Caro Luciano, devo fare una premessa. Il numero di sperimentazioni per anno è un
indicatore quantitativo; ne possiamo discutere per comprendere l’andamento del
fenomeno, ma non dovremmo tout-court assegnargli un valore qualitativo, come
purtroppo spesso vedo fare. Misurare il misurabile e contare quello che si può contare è
cosa buona e giusta, ma mi sembra che ancora si debba sviluppare ai massimi livelli
istituzionali la cultura di una valutazione qualitativa del processo della sperimentazione
clinica, di cui secondo me vi è assoluto bisogno. Detto questo, la mia lettura dei numeri
parte dalla considerazione che il 2008 è stato l’anno in cui il numero di studi approvati
per anno ha raggiunto il suo massimo in Italia, apice di un progressivo e costante
incremento iniziato nel 2000. Dal 2008 è iniziata una repentina decrescita: già due
anni dopo il calo era nell’ordine del 25% e dal 2010 al 2012 il calo oscilla (direi
stabilmente) tra il 20% e il 25%. Al contrario, in Europa, il calo è stato meno repentino,
anche se il numero di sperimentazioni approvate nel 2012 è comunque del 17% inferiore
rispetto a quelle del 2008. Quindi la crisi (se di crisi si può parlare...) si vede sia in Italia
che in Europa, repentina nel primo caso e più regolare nel secondo. Il tutto mi sembra
rispecchi le macro difficoltà dell’Italia nel contesto europeo degli ultimi 3-4 anni.
*www.agenziafarmaco.gov.it
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• La fa da padrone l’oncologia che, rappresentando il 34,9% delle sperimentazioni, è l’area terapeutica
maggiormente interessata.
Per quali motivi?
Niente di nuovo sotto il cielo. Per quanto sia vivo e vegeto il fenomeno del disease mongering, cioè della
creazione di malattie e malati finalizzata a creare dei bisogni terapeutici a vantaggio dell’industria
del farmaco, resta il fatto che il cancro è una malattia vera, una delle piaghe della società moderna,
che rappresenta allo stesso tempo un campo in cui il bisogno di ulteriore progresso è fortemente sentito
(dai malati e dagli operatori) e il campo in cui l’industria del farmaco vede possibilità di notevole
sviluppo.
• Le fasi I rappresentano il 5.9% del totale delle sperimentazioni cliniche.
Può essere considerata una percentuale significativa?
La domanda mi fa piacere, perché in questi mesi mi sto avvicinando molto all’argomento fase 1, avendo
tra l’altro la responsabilità di una unità dedicata a questa fase di studio nel mio Istituto. Tuttavia non
so risponderti con certezza. Non so se esiste una quota magica che la fase 1 dovrebbe raggiungere. Osservo
che negli ultimi 5 anni la quota è sostanzialmente stabile e mi chiedo se non abbiamo raggiunto il
plateau. Ma vedo due problemi. Quello macroscopico sta nel fatto che considererei la fase 1 come un
indicatore positivo dello sviluppo tecnologico di un paese se essa fosse la conseguenza della presenza sul
territorio nazionale di centri di ricerca che producano nuovi candidati farmaci. E sappiamo che questo
non è il caso dell’Italia, né sul versante industriale né su quello accademico. L’altro problema, meno
macroscopico ma molto rilevante per la mia coscienza meridionale, sta nel fatto che quel poco di fase 1
che c’è in Italia ha una distribuzione geografica non omogenea che penalizza le regioni meridionali.
Questo è uno dei motivi che mi spinge a lavorarci.
• La ricerca cosiddetta no profit, ma che preferiamo chiamare indipendente, è invece in controtendenza,
in quanto evidenzia una flessione rispetto all’anno precedente; 34.8% nel 2011, rispetto al 32.3% del
2012.
Dove vanno ricercate le ragioni e pensi che questo trend si manterrà?
Il calo della ricerca indipendente italiana all’interno del calo della ricerca complessiva rappresenta un
fenomeno sicuramente rilevante sul piano quantitativo. Ma ancora una volta ho un problema su
quantità e qualità. Sappiamo infatti che in Italia avevamo una quota di ricerca indipendente molto
più alta che nel resto del mondo. Questo era la conseguenza di una legislazione visionaria (nel senso
positivo del termine) e le cronache recenti sulla vicenda dei farmaci per il trattamento delle maculopatie
degenerative ci fanno capire quanto quella legislazione fosse importante, quanto richiedeva di essere
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ulteriormente sviluppata e consolidata e, ahimè, quanto invece il progetto sia stato abbandonato e
disatteso negli ultimi anni, salvo poi riscoprirlo in risposta a fatti critici. Può darsi, tuttavia, che nei
primi anni i numeri Italiani fossero gonfiati da una sperimentazione di scarsa qualità. Se oggi i numeri
calano perché restano solo gli studi indipendenti di buona qualità, ne sono solo contento, credo che il
sistema ci guadagni e penso che ci assesteremo sulla “giusta quota”. Ma penso che questo rappresenti
solo una parte del fenomeno. Le difficoltà oggettive procedurali a fare studi indipendenti sono l’altra
parte e temo che quando vedremo una statistica sui numeri del 2013 ci renderemo conto degli effetti
negativi che l’incredibile black-out tecnologico di AIFA avrà prodotto sul nostro lavoro.
• Quali altre considerazioni ritieni utile e necessario riportare?
Un paio. Nel 2012 gli studi osservazionali rappresentano quasi il 20% degli studi condotti in Italia.
E’ un numero assolutamente troppo alto. Mi auguro che con la riforma dei Comitati Etici vi sia una
notevole stretta che limiti questo numero, dal momento che la rilevanza scientifica di questi studi è in
moltissimi casi discutibile e la loro conduzione sottrae energie alla sperimentazione clinica
interventistica.
Ultima cosa, mi piacerebbe prima o poi che si mettesse a fuoco il problema della sperimentazione sui
trattamenti locoregionali. E’ una zona grigia che in parte sfugge agli attuali sistemi di codifica e
registrazione.
• …ed infine, anche se non strettamente attinente, ma comunque anche riportato nella relazione, quale
è il tuo parere sulla proposta per il nuovo Regolamento del Parlamento Europeo, concernente la
sperimentazione clinica di medicinali per uso umano, che dovrebbe abrogare la Direttiva 2001/20/CE?
Ben venga. A regime alcune cose dovrebbero essere semplificate, come i problemi assicurativi per le
sperimentazioni a basso rischio o gli obblighi di farmacovigilanza rispetto ai farmaci usati in
indicazioni già registrate. Ma temo che la implementazione sarà dolorosa sul piano della burocrazia.
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Mantenere, Depotenziare, Mandare in
vacanza. How to cook it.
Alberto Zaniboni
Fondazione Poliambulanza - Brescia
Depotenziamenti terapeutici/Terapia di
mantenimento, pause terapeutiche complete
o parziali, strategia Stop and go…
È da qualche anno che chi si occupa di
trattamento medico del carcinoma del colon
retto metastatico si interroga, tra le altre
cose, su quale sia la miglior strategia
operativa dopo aver ottenuto una
“ragionevole remissione” clinica e
sintomatica della malattia metastatica (sì, la
definizione è alquanto spannometrica, me
ne rendo conto, ma non chiedetemi numeri
magici….), avendo magari nel contempo
migliorato / conservato il PS e la QOL dei
nostri pazienti. Trattare un paziente fino a
progressione e poi dover cambiare ma
continuare senza pause il trattamento è una
condizione frustrante per la maggior parte
dei pazienti e dei loro oncologi.
Numerosi studi in corso, alcuni terminati da
poco o nel recente passato per il
mantenimento (OPTIMOX-1.CONcePT,
Macro-TTD, Studio Turco, CAIRO III,
SAKK/4106), per la strategia Stop and go
(MRC 06, optimox-2) o per quella On-Off
(GISCAD, MRC-Coin), cercano di dare
una risposta che fatalmente non può essere
univoca ed è per giunta al continuo
inseguimento di uno scenario strategicoterapeutico globale piuttosto “liquido”.
Dovendo scegliere per questa occasione tra
l’effettuare un’analisi occhiuta e puntigliosa
dei singoli trials ed il darvi una valutazione
personale più pratica dei “risultati” degli
stessi, dopo attenta riflessione (cinque
secondi) ho optato per la seconda ipotesi
(abbiate pietà, è domenica pomeriggio!).
• Premessa fondamentale: nel corso del
trattamento di induzione si impara a
conoscere il paziente (non illudetevi di aver
capito tutto di lui/lei dopo il primo
colloquio od alla firma del consenso
informato), le sue preferenze, le aspettative,
le capacità di coping nei confronti della
malattia e delle terapie. Così come qualcosa
di più sapremo sul Suo tumore in termini di
aggressività, sensibilità alle cure, rapidità di
risposta (non illudetevi di aver capito tutto
dall’analisi molecolare e da qualche score
prognostico di base).
• Detto ciò, riflettiamo sul fatto che, con le
debite eccezioni, la disponibilità di 3-4 linee
terapeutiche,
di
trattamenti
non
farmacologici variamente integrabili nel
continuum terapeutico (chirurgia delle
metastasi, RFA, SBRT, DEBIRI, etc) e di
strategie di rechallenge può diluire
considerevolmente eventuali vantaggi in
genere non eclatanti che trattamenti
inizialmente più intensivi-continuativi vs
depotenziati o con pause possono aver
suggerito in alcuni studi di cui sopra.
• La durata del trattamento di induzione
conta. Se inferiore ai 4-5 mesi una terapia di
mantenimento può essere superiore a pause
complete (Qvortrup, WCGC, 2013).
Pazienti che non hanno piastrinosi al
baseline, che mostrano una normalizzazione
del CEA dopo tre mesi di cura ed hanno
effettuato un’induzione di sei mesi possono
in genere essere candidati a pause
terapeutiche complete senza detrimento.
• In generale, ricordiamoci anche che la
recente metanalisi di Berry (Asco 2013) su
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oltre 4000 pazienti non ha mostrato differenze
statisticamente significative per OS tra strategie
continuative ed intermittenti (HR 1.02).
• Personalmente non ho mai usato il bevacizumab
da solo come strategia di mantenimento nella
malattia avanzata, ritenendo poco plausibile che un
agente privo di “single drug activity” potesse
impattare in maniera significativa in tale situazione.
I risultati dello studio SAKK sembrerebbero
piuttosto allineati con questa teoria. Al contrario,
un mantenimento con capecitabina e bevacizumab
(ad esempio dopo induzione con Capox e Beva
come nello studio Cairo III) pare clinicamente utile,
pur mancando il dato della sola capecitabina. Del
resto, già Kabbinavar e poi gli studi MAX ed AVEX
avevano segnalato la bontà dell’associazione tra
fluoropirimidina da sola e bevacizumab.
• È intuitivo che esistano situazioni dove
mantenimento e/o pause terapeutiche siano
sconsigliate da condizioni cliniche e biologiche. Tra
le prime penso a pazienti ad elevato carico tumorale,
LDH elevato, altamente sintomatici all’esordio (es
epatalgia +/- febbre paraneoplastica da massiva
sostituzione epatica). Tra le seconde ai pazienti con
mutazione di BRAF.
• Concludendo dal punto da cui sono partito,
ricordiamoci di chiedere al paziente cosa vuole fare
all’interno di un ragionevole range di possibilità che
dobbiamo presentargli noi e che sarà ovviamente
diverso da caso a caso. Ancora oggi vengo sorpreso
da pazienti che credo di gratificare offrendo loro una
pausa dal trattamento e che invece si sentono
smarriti e senza protezione nel fronteggiare questa
opportunità. Altri invece attendono in grazia di
alleggerire o sospendere temporaneamente la
terapia. I pazienti in terapia con anti-EGFR e
lungo-responsivi apprezzano in genere molto la
possibilità di (brevi) pause complete per recuperare
dalla tossicità cutanea. La malattia può riprendere a
crescere nell’arco di poche settimane (e di questo i
pazienti devono essere informati) ma nella mia
esperienza e in quella di altri clinici possono tornare
a rispondere alla reintroduzione del trattamento
stesso.
Come nella maggior parte degli scenari clinici che
affrontiamo quotidianamente in oncologia, in
queste scelte è ben rappresentata la sfida della vera
personalizzazione terapeutica che non è solo quella
offerta dalla precision medicine ma anche se non
prevalentemente dalla necessità di interagire con la
psiche dei nostri pazienti (e con la nostra) e non solo
con gli aspetti clinici della malattia. È ancora oggi
questo uno dei principali motivi che mi fanno
apprezzare il privilegio di svolgere il nostro mestiere.
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ASPIRINA E RIDUZIONE DEL RISCHIO DI
RIPRESA DI MALATTIA NEL TUMORE DEL
COLON
Intervista a
Roberto
Labianca
Presidente
GISCAD
Intervista raccolta da Antonio Ghidini (Casa di Cura Igea – Milano)
Da quando è nato, più di cent'anni fa, l'acido acetilsalicilico continua a far parlare di sé e
riserva continuamente nuove sorprese: dalla cura dei processi infiammatori si è passati alla
prevenzione nell'ambito cardiovascolare ed oggi è grande l’attenzione nel mondo
dell'oncologia. Le prime evidenze scientifiche sono emerse analizzando i dati di diversi trial
clinici su migliaia di soggetti, volti a studiare la prevenzione di patologie quali ictus e infarto
miocardico. Da questi studi, comunque non disegnati per rispondere al quesito oncologico,
emergeva un legame tra assunzione protratta nel tempo (più di cinque anni) di aspirina e
riduzione di mortalità per cause tumorali e in particolare per le neoplasie del tratto
gastroenterico; tale legame sembrava mantenuto anche con l'assunzione di basse dosi di
farmaco. Più recentemente questi dati sono stati confermati in popolazioni con maggior
rischio di sviluppare carcinoma del colon (pazienti portatori di poliposi multipla o con
caratteri ereditari come nella sindrome di Lynch). Anche nel setting dei pazienti operati per
tale patologia, numerose segnalazioni di letteratura sembrano indicare che la
somministrazione di aspirina a basso dosaggio sia in grado di ridurre il rischio di ripresa di
malattia.
Quale sarebbe allora il razionale per l'utilizzo del farmaco? Quale il meccanismo d'azione
nell'inibizione della trasformazione cellulare? Sono sempre più noti e molto complessi i
legami tra infiammazione e cancro, e nell’evoluzione delle conoscenze il microambiente
cellulare acquisisce sempre maggiore importanza nella progressione locale del tumore e nello
sviluppo delle metastasi. L'acido acetilsalicilico, inibendo irreversibilmente la cicloossigenasi, determina una riduzione della concentrazione di prostaglandine: questi mediatori
chimici sono coinvolti nella genesi del processo infiammatorio, vanno ad agire sulla
permeabilità dei vasi sanguigni, e hanno azione vasodilatatrice e di chemiotassi, cioè in
qualche modo “dirigono” il movimento cellulare in relazione a segnali molecolari, con il
coinvolgimento inoltre di numerosi altri mediatori e del sistema immune. L’aspirina inoltre
giocherebbe un ruolo anche nell’inibizione dell’angiogenesi, della proliferazione e della
motilità cellulare, nonché della sopravvivenza e proliferazione delle cellule endoteliali, queste
ultime mediate in particolare dal trombossano, altro prodotto derivato dall’acido
arachidonico come le prostaglandine. Su questo e su molti altri argomenti correlati sono
ancora molti i punti da chiarire, più le domande delle risposte, soprattutto in presenza di
patologie – quelle tumorali – che sono molto eterogenee tra loro, anche nell’ambito di uno
stesso organo. Verrebbe quasi da dire che esiste una fisiopatologia che si declina diversamente
in funzione di profili genetici diversi, di fenomeni epigenetici diversi, di stimoli ambientali
diversi. È chiaro quindi che occorrerà in futuro approfondire sempre di più tutti questi
meccanismi, identificando soprattutto i soggetti che maggiormente possono beneficiare di
un trattamento cronico preventivo, di certo sì a basso costo economico, ma non scevro di
rischi e di possibili complicanze potenzialmente anche fatali.
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Abbiamo scelto di addentrarci maggiormente in questo argomento, ed in particolar modo nel ruolo di
prevenzione da recidive che può svolgere aspirina nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del
colon, rivolgendo a Roberto Labianca alcune domande.
• La somministrazione di aspirina a basso dosaggio è sempre e comunque in grado di ridurre il rischio di
ripresa di malattia nei pazienti operati per carcinoma del colon?
Ricordiamo ancora che numerosi studi epidemiologici, e più recentemente anche dei trials clinici, hanno
dimostrato che l’aspirina è in grado di inibire la carcinogenesi colo-rettale nei soggetti a rischio,
prevenendo in modo particolare la recidiva degli adenomi sporadici e l’insorgenza di neoplasia in
soggetti con sindromi ereditarie. Ad esempio, in una importante meta-analisi di studi randomizzati
di prevenzione cardiovascolare è stato osservato che il farmaco (alla dose di almeno 75 mg/die) è in
grado di ridurre la incidenza a lungo termine e la mortalità del carcinoma del colon-retto. Il dato è
stato confermato in una ulteriore analisi condotta su un numero maggiore di studi e includente la
valutazione anche di altre frequenti neoplasie. Se ci spostiamo più avanti nella storia naturale del
carcinoma del grosso intestino troviamo, ancora in una ampia meta-analisi, che l’uso del farmaco è in
grado di ridurre in misura significativa la insorgenza di metastasi a distanza in svariati tumori, e ciò
con particolare evidenza negli adenocarcinomi e in particolare in quelli del colon-retto. Questo effetto
sulle metastasi appare in linea con osservazioni su animali da esperimento evidenzianti il ruolo
importante svolto dalle piastrine nell’insorgenza della diffusione ematogena delle neoplasie.
Se poi consideriamo popolazioni di pazienti con neoplasia del colon-retto clinicamente evidente, operati
ed eventualmente trattati con chemioterapia adiuvante, vediamo da studi di coorte che l’uso regolare
del farmaco è associato ad una riduzione significativa del rischio di ripresa di malattia e di morte. Il
vantaggio appare particolarmente evidente nei pazienti con iper-espressione di COX-2, mentre nei
soggetti COX-2 negativi l’assunzione di farmaco non apporta un significativo beneficio.
• La valutazione dello stato di PIK3CA è da ritenersi mandatoria per la selezione dei pazienti da trattare?
Nelle stesse due coorti di cui sopra, sono stati di recente riportati i risultati di analisi molecolari effettuate
su oltre 900 pazienti ed è stato riscontrato che nei casi PIK3CA mutati l’uso regolare di aspirina dopo
la diagnosi di neoplasia era associato a un nettissimo incremento della sopravvivenza specifica per
tumore del colon-retto (HR: 0,18). In una successiva analisi molecolare condotta nella stessa popolazione,
è stato poi evidenziato che il rischio è ridotto nei tumori BRAF-wild type, ma non nei BRAF mutati.
• PIK3CA si può ragionevolmente considerare un fattore predittivo di risposta?
Direi proprio di sì: la forza della associazione e il razionale biologico appaiono davvero molto forti,
anche se non vi sono dati da studi rigorosamente prospettici e randomizzati, che peraltro non mi
sembrano di facilissima esecuzione.
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• Quali altri test biomolecolari sono importanti per la selezione dei pazienti?
Per ora, non disponiamo di evidenze sicure per decidere in quali casi prescrivere in modo inequivocabile
l’aspirina, tanto a scopo di chemioprevenzione che di profilassi terziaria dopo diagnosi e resezione
chirurgica di neoplasia del colon-retto e in combinazione o meno alla chemioterapia adiuvante.
• E quali altri potrebbero diventarlo?
All’interno di uno studio prospettico (ad esempio di valutazione dell’aggiunta di aspirina alla
chemioterapia adiuvante in pazienti ad alto rischio di ricaduta in carcinoma del colon resecato
chirurgicamente) potrebbe essere indicato e opportuno indagare il possibile ruolo prognostico e/o
predittivo di determinanti molecolari quali l’iperespressione di COX-2, l’instabilità microsatellitare,
le mutazioni di KRAS, BRAF e, ovviamente, di PIK3CA…… Recentemente è stato segnalato un
vantaggio in OS in relazione alla espressione dell’antigene HLA classe I in uno studio di 999 pazienti
trattati con aspirina dopo la diagnosi di tumore del colon.
Ricercherei anche il possibile ruolo di miRNA “signature” e misurerei il trombossano circolante B2 per
valutare la compliance al farmaco e la possibile contaminazione nell’indispensabile braccio trattato
con placebo.
• Al momento attuale che ruolo ha l’utilizzo, con la stessa indicazione, dei farmaci antinfiammatori non
steroidei (COX 2 inibitori)?
Direi molto meno evidente, anche in considerazione della maggiore tossicità, principalmente
cardiovascolare, che questi composti esibiscono. Gli effetti collaterali da aspirina appaiono invece tutto
sommato limitati e ben gestibili, come dimostrato anche recentemente da impeccabili analisi su serie
amplissime.
• Ritieni che siano necessari ulteriori studi clinici?
Certamente sì, e questo sta già avvenendo a livello internazionale, in particolare UK, Germania e Olanda.
• Quale potrebbe essere il corretto disegno di uno studio clinico?
Credo non sia un mistero per nessuno che da circa 1 anno, grazie al contributo fondamentale di un
esperto di caratura internazionale quale Andrea De Censi, GISCAD e gli altri gruppi cooperativi
italiani attivi nella ricerca sui tumori gastroenterici hanno disegnato un ampio studio randomizzato
(AIDA: Adiuvant Intervention with Daily Aspirin) che intende mettere a confronto, nei pazienti in
stadio II “alto rischio” o III resecati chirurgicamente con intento di radicalità, l’aggiunta di acido
acetilsalicilico (100 mg/die) x 5 anni alla chemioterapia standard verso placebo. Saranno necessari
2700 pazienti, che potranno essere inclusi in una più ampia analisi combinata a livello europeo (ETAC).
Attendiamo risposte, si spera ovviamente positive, da AIFA e dal programma Horizon 2020: invitiamo
tutti i lettori di NEO-MOPP a un rito collettivo di incrociamento delle dita…
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15
Terapia orale nel trattamento del tumore
colo-rettale metastatico: vantaggi e limiti
Sandro Barni, Fausto Petrelli, Andrea Coinu
UO Oncologia, Azienda Ospedaliera Treviglio
La terapia orale nel trattamento dei tumori
solidi è risultata essere una delle principali
innovazioni nella cura delle neoplasie
maligne perché ugualmente efficace ed
accettata di buon grado dai pazienti stante
la possibilità di assumerla a domicilio
evitando l’infusione tramite puntura venosa.
Tuttavia l’uso della terapia orale ha di
necessità sollevato il problema dell’aderenza
e della persistenza al trattamento, oltre che
della maggiore assunzione di responsabilità
del paziente e dei suoi care-givers, oltreché
del personale infermieristico. Per maggiore
chiarificazione, il termine aderenza, di cui
esistono varie definizioni [1,2], si riferisce
alla corretta assunzione del farmaco orale alle
dosi e nei tempi prescritti. Al contrario la
persistenza si riferisce alla assunzione del
farmaco orale per la durata prestabilita dal
curante [2]. Sono state effettuate analisi
sistematiche volte a valutare i fattori
implicati nella non-aderenza e nella nonpersistenza del trattamento orale nei tumori
solidi. Nella più recente review pubblicata
nel 2013 da Verbrugghe e collaboratori [3],
sono stati analizzati 25 studi e si è osservato
che le fasce di età estreme (<45 e >85 anni)
sono risultate associate a minore aderenza e
persistenza al trattamento. Allo stesso modo
gli effetti collaterali attesi dal trattamento
sembrerebbero influenzare la compliance al
trattamento stesso; questa analisi riguardava
per l’80% pazienti con tumore alla
mammella e consisteva in studi
metodologicamente di qualità modesta e
retrospettivi. Questa e un’altra review,
sollevano la necessità di un’analisi rigorosa,
prospettica, e con strumenti validati, di
questo delicato argomento, che potrebbe
diventare addirittura uno degli endpoint di
futuri studi clinici [4]. Sembra dimostrato
che azioni educazionali ed interventistiche,
in particolare in pazienti a rischio di bassa
aderenza, possano infatti in qualche modo
migliorare la compliance generale al
trattamento. Nell’ambito dei carcinomi
colon rettali (CCR) avanzati parliamo in
sostanza di 2 farmaci, capecitabina ed S-1
(quest’ultimo non ancora approvato in
Italia) e di terapie biologiche orali, oggi
testate ma non ancora approvate nei tumori
colon rettali (es. sorafenib e sunitinib) ad
eccezione di regorafenib. Perché queste
differenze
di
risultati
nell’ambito
gastroenterico? Eppure le pathways che
vanno ad interferire sono generalmente
cruciali anche nel colon retto (es. VEGF). E'
facile quindi supporre che siano intervenuti
problemi legati alle cosiddette “overalapping
toxicities” e alla compliance al trattamento. Le
analizzeremo se discusse nei rispettivi lavori,
così come discuteremo il successo di
regorafenib, recentemente approvato per
l’uso in monoterapia nei pazienti pretrattati
con chemioterapia e biologici e per i quali
non esistono altri trattamenti efficaci.
Fluropirimidine orali in I linea.
Esistono evidenze ormai consolidate che la
capecitabina, un pro farmaco del 5FU, sia
equivalente in termini di efficacia,
tollerabilità e convenienza per il paziente
con tumore del colon-retto e non solo. Una
meta-analisi pubblicata nel 2012 e che
N° 4 APRILE 2014
16
New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives
comprendeva 16 trials randomizzati [5], dimostrava
che la capecitabina risultava associata ad un 60% di
rischio in meno di stomatiti e neutropenia con solo
incremento di rischio di sindrome mano-piede
rispetto al 5FU ev. Questo dato risulta atteso dato
che, negli schemi considerati nei bracci di controllo
(FOLFOX, FOLFIRI, 5FU Mayo Clinic), un bolo
ev di 5FU aggiunto al 5FU o in sostituzione del
5FU ic, risulta in qualche modo gravare
significativamente sulla tossicità ematologica e
gastrointestinale. Complessivamente l’efficacia dei
trattamenti risulta però equivalente. Una metaanalisi di autori orientali ha recentemente validato
l’equivalenza di XELIRI e FOLFIRI nel CCR
avanzato, prescritti da soli o in associazione a
bevacizumab [6]. L’analisi ha confermato una
maggiore incidenza di diarrea per le combinazioni
con capecitabina e una sostanziale assenza di
differenza in qualità di vita. Si ribadisce quindi
l’importanza di valutare la potenziale presenza di
tossicità sovrapponibili con terapie orali ed ev, che
potrebbero in qualche modo andare ad inficiare
l’aderenza allo schema di terapia.
Allo stesso modo anche S-1, pro-farmaco molto
usato in oriente, risulta associato ad una efficacia ed
a una tollerabilità simile alla capecitabina ma con
minore rischio di tossicità cutanea e anoressia [7].
Tuttavia questa ultima meta-analisi deriva da studi
per lo più pubblicati nel setting del carcinoma
gastrico. Un recente studio di fase 3 di non
inferiorità in pazienti asiatici, ha confermato anche
l’equivalenza di S-1 e 5FU in combinazione con
oxaliplatino (schema SOX vs FOLFOX) in prima
linea per malattia avanzata. La leucopenia severa è
risultata essere minore per lo schema SOX, mentre
diarrea e anoressia G3-4 minori per FOLFOX [8].
Tornando alla capecitabina, il suo uso nei pazienti
anziani, ha permesso inoltre la sua combinazione
con bevacizumab, usato comunemente in prima
linea con le doppiette FOLFOX o FOLFIRI. Nello
studio AVEX infatti, pazienti con età > di 70 anni
sono stati randomizzati a capecitabina (1000
mg/m2 per 14 giorni ogni 21) + bevacizumab alla
dose di 7,5 mg/kg ogni 21 giorni [9]. Nello studio,
che ha arruolato 280 pazienti anziani, l’aggiunta di
bevacizumab ha quasi raddoppiato la PFS (da 5.1 a
9.1 mesi) senza però migliorare la OS mediana. Al
contrario l’associazione di capecitabina e anticorpi
anti-EGFR non sembrerebbe essere cosi adeguata
rispetto al 5FU ev. In dettaglio lo studio inglese
COIN ha confrontato 5FU ic vs 5FU bolo vs
capecitabina con oxaliplatino e cetuximab nel CCR
avanzato in prima linea. Nello studio è stato
osservato un maggiore rischio di tossicità e una
minore efficacia nel braccio con capecitabina.
L’analisi puntuale di 4 studi che hanno valutato
l’aggiunta di 5FU o capecitabina al cetuximab in
prima linea ha messo chiaramente in evidenza che
il vantaggio in OS e PFS non risultava significativo
quando i farmaci anti-EGFR venivano aggiunti al
bolo di 5-FU o a regimi a base di capecitabina,
quando confrontati rispetto alla sola chemioterapia,
mentre PFS e marginalmente l’OS risultavano
migliori quando oxaliplatino e l’anti-EGFR
venivano associati al 5FU ic [10]. Spiegazioni? Le
più variabili, a cominciare da una maggiore tossicità
gastroenterica che, oltre a una probabile mal
gestione dell’evento in sé, è risultata deleteria per
l’efficacia finale del trattamento. Si suggerisce che
laddove vi fosse il rischio di una sovrapposizione delle
tossicità (capecitabina + anti-EGFR, capecitabina +
irinotecan etc.), il farmaco orale probabilmente non
rappresenta ad oggi la migliore scelta.
Complessivamente si può affermare che, nel CCR,
la capecitabina può sostituire 5FU ev in tutte le
doppiette, con o senza biologici, ad eccezione della
combinazione con cetuximab dove sembrerebbe
esserci una migliore efficacia per lo schema con 5FU
ic, oltre che una minore tossicità. Tuttavia il dato di
equivalenza più consistente, è stato osservato nel
“Landmark” trial di Cassidy dove XELOX e
FOLFOX4 sono risultati sovrapponibili in termini
di outcome ma, quando si associava bevacizumab,
non vi è stato vantaggio di OS. Da qui la
consuetudine di usare quindi nella pratica clinica la
doppietta con FOLFIRI quando c’è da accoppiare
New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives
il bevacizumab. Tuttavia, una pooled analysis degli
studi con XELOX o FOLFOX + bevacizumab, ha
però confermato il dato di OS come simile ai dati
storici con FOLFIRI + bevacizumab (24 mesi di OS
mediana e 50% circa di risposte) [11]. In sostanza
per concludere non ci sono evidenze, se non quelle
degli studi con cetuximab, per non considerare
come equivalente la capecitabina in prima linea nel
CCR avanzato.
Biologici orali in I linea + chemioterapia ev.
Tutta una serie di studi randomizzati ha valutato
anche l’efficacia di farmaci multitarget orali in
associazione alle doppiette “storiche” nel CCR
avanzato. Quale/i ragione/i alla base di questo
generale insuccesso? Vediamo i dati di maggiore
rilevanza. L’ultimo studio di fase 3 in ordine di
pubblicazione è il lavoro di Tabernero del 2013 che
confrontava FOLFOX con o senza sorafenib, il noto
multitarget orale approvato nell’HCC e nel
carcinoma renale [12]. Complessivamente nei 198
pazienti randomizzati, nessuna differenza di PFS e
OS osservata, neanche nell’analisi di sottogruppo
per stato di KRAS e BRAF, e 26 e 20%
rispettivamente di maggiore incidenza di
neutropenia e sindrome mano piede G3-4, con
conseguente minore intensità di dose per il braccio
sperimentale. Si trattava per lo più di pazienti con
stadio IV alla diagnosi (70% circa), BRAF wild type
(90%) e con solamente 1-2 sedi metastatiche.
Probabilmente pathways alternative o la scarsa
efficacia di per sé di sorafenib nel CCR hanno reso
non utile la sua aggiunta alla doppietta oxaliplatinobased in questo piccolo studio di fase 3. Nello stesso
anno Carrato e collaboratori pubblicavano sul
Journal of Clinical Oncology uno studio di piu
ampia portata (n=768 pazienti), di fase 3, che
confrontava FOLFIRI da solo o con sunitinib [13].
Anche in questo caso PFS identici (7.8 vs 8.4 mesi)
e peggiore profilo di tossicità per il braccio
sperimentale, per cui lo studio venne chiuso in
anticipo. Sunitinib + FOLFIRI è risultato associato
con più alto tasso di eventi avversi di G≥ 3 e
17
anomalie di laboratorio rispetto al braccio FOLFIRI
+ placebo (in particolare diarrea, stomatite, astenia,
sindrome mano-piede, neutropenia, trombocitopenia,
anemia e neutropenia febbrile). Inoltre si sono
verificate più morti tossiche (12 vs 4), più rinvii,
riduzioni di dose, interruzioni del trattamento nel
braccio con sunitinib. Crediamo che già questo sia
sufficiente a spiegare i risultati negativi dello studio
che includeva pazienti per lo piu (80%) con stadio
molto avanzato all’esordio. Altri 2 studi hanno
confermato il fallimento di farmaci anti-VEGF(R)
orali in prima linea: gli studi HORIZON 2 e 3
[14,15]. Nel primo 800 pazienti sono stati
randomizzati a FOLFOX/XELOX + placebo o
cediranib, un pan-VEGFR inibitore orale. L’unico
dato positivo è stato un vantaggio significativo in
PFS di 0,5 mesi! Nessun vantaggio in OS e risposte
obiettive, 10% in meno di dose intensity nel braccio
sperimentale con una tossicità definita
“maneggevole”. Anche in questo studio l’80% circa
dei pazienti non aveva ricevuto chemioterapia
adiuvante. In questo lavoro nessun sottogruppo
sembrerebbe tra l’altro beneficiare maggiormente
dell’uso del farmaco sperimentale. Nello studio
affine HORIZON 3, il cediranib combinato a
FOLFOX6 è stato confrontato a chemioterapia +
bevacizumab: non è stato osservato alcun beneficio
in PFS, OS e risposte obiettive in n=1400 pazienti
randomizzati, con caratteristiche simili a quelli
inclusi nell’HORIZON 2. Al contrario si è notata
piu neutropenia e diarrea oltreché piu
riduzioni/interruzioni nel braccio sperimentale.
L’aggiunta di altri multitarget tyrosine kinase
inhibitors (TKIs) come i gia citati studi con
sunitinib, sorafenib, oltre chè vatalanib, sembra
quindi una strada fallimentare. Lo studio con
vatalanib ad esempio (FOLFOX + vatalanib o
placebo in > di 1000 pazienti con CCR in stadio
IV) non ha dato vantaggi ad eccezione del gruppo
di pazienti con alto livello di LDH circolante
(marker di ipossia) dove il PFS è stato 2 mesi
maggiore [16]. Da questi studi emerge in sostanza
che l’aggiunta di un farmaco anti-VEGFR orale o
N° 4 APRILE 2014
18
New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives
di un multi target TKI non sembra meglio della sola
chemioterapia (con o senza bevacizumab); al
contrario sembra peggiorare la dose intensity e
probabilmente l’efficacia della chemioterapia stessa.
Quindi fino a che non verranno identificati
sottogruppi di pazienti, o specifici biomarker
predittivi di risposta, l’uso di TKIs orali nel CCR
metastatico sembra una strada non percorribile.
Anche in questo caso tossicità, aderenza, intensità
di dose e outcome al trattamento sembrano
strettamente correlati.
Biologici orali nelle linee successive.
Oggi esistono in seconda linea sostanzialmente 2
standard terapeutici: FOLFOX + bevacizumab in
pazienti pretrattati con FOLFIRI, e FOLFIRI +
aflibercept in pazienti pretrattati con FOLFOX.
Allo stesso modo FOLFIRI + panitumumab o
irinotecan + cetuximab nei pazienti RAS wild type
e FOLFIRI + bevacizumab sono opzioni alternative
in pazienti esposti ad oxaliplatino in prima linea.
L’anti EGFR orale erlotinib è stato combinato con
solo cetuximab (senza chemioterapia), e i risultati
sono stati promettenti, soprattutto nei pazienti
KRAS wild type (41% di risposte) [17]. Il già citato
vatalanib associato a FOLFOX ha conferito un
vantaggio modesto in PFS (1,4 mesi) rispetto a
FOLFOX da solo in n=800 pazienti pretrattati, in
particolare con livelli elevati di LDH [18]. Un’altra
molecola orale, TAS-102, un nucleoside orale di
nuova generazione, è stato confrontato con placebo
in uno studio che ha randomizzato pazienti con
CCR pesantemente pretrattati. Circa 3 mesi e
mezzo di vantaggio di OS sono risultati significativi
(P=0.0011) in una popolazione di pazienti senza
altre chances terapeutiche [19]. Lo studio di fase 2
randomizzato di Bendell ha confrontato capecitabina
e perifosina con capecitabina da sola in pazienti
(n=38) con CCR in seconda o terza linea [20].
Perifosina è una piccola molecola orale in grado di
interferire con vari pathways intracellulari tra cui
PI3K/Akt/mTOR. Lo studio è stato condotto in
pazienti già esposti a FOLFOX e FOLFIRI e nel
75-83% dei casi anche a bevacizumab. Il 70% di
essi erano refrattari (in progressione entro 3 mesi)
ad una chemioterapia a base di 5FU. Lo studio, il
cui endpoint primario era il TTP, ha mostrato un
vantaggio netto per la combinazione (27,5 vs 10.1
settimane). L'OS mediano è risultato incrementato
a favore di perifosina + capecitabina (17.7 vs 7.6
mesi); cosi come le risposte obiettive (17 vs 7%).
Gli eventi avversi di G3-4 sono risultati irrilevanti
ad eccezione della sindrome mano-piede (30%) e
dell'anemia (15%). Il dato, derivante da uno studio
di piccole dimensioni, mostra che perifosina sembra
in grado di modulare la risposta al 5FU anche in
pazienti refrattari ad un precedente trattamento con
5FU stesso.
E veniamo a regorafenib, da poco approvato per
l’uso in pazienti pretrattati con 5FU, oxaliplatino,
irinotecan e bevacizumab. Lo studio CORRECT è
stato lo studio registrativo di regorafenib, un
multitarget TKI, che viene assunto alla dose di 160
mg die, per 3 settimane sì e una settimana no [21].
Lo studio ha incluso n=760 pazienti che sono stati
randomizzati 2:1 a regorafenib o placebo, che
avevano fallito tutti i trattamenti potenzialmente
attivi (chemioterapia e biologici) e con l’ultimo
trattamento in corso o terminato entro 4 mesi. Si
può quindi affermare che la popolazione arruolata
era sfavorevole dal punto di vista delle aspettative di
vita e terapeutiche. L’endpoint primario, l’OS, è
risultato incrementato di 1,4 mesi (P=0.0052) con
un HR di 0.77. Questo dato è significativo dal
punto di vista clinico poiché questi pazienti non
avrebbero altre chances e sarebbero candidati a sola
best supportive care. Le risposte obiettive sono state
del 1%, a fronte di un 41% di stabilizzazioni di
malattia a 6 settimane; il TTP era di circa 2 mesi e
le tossicità abbastanza frequenti, soprattutto nelle
prime settimane. Sono stati osservati maggiormente
nel primo ciclo di terapia fatigue, rash, ipertensione.
Il vantaggio di OS è stato significativo nei pazienti
< 65 anni e PS 0. Da qui una prima considerazione
per la pratica clinica: tutti i pazienti sono
candidabili a regorafenib? O è comunque lecito
New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives
chiedersi se la selezione del paziente sia cruciale
anche in questo setting? Molto probabilmente la
risposta è no alla prima domanda. Quanti sono i
pazienti giovani e fit che arrivano alla 4-5 linea di
terapia? Pochissimi nella nostra pratica clinica. La
risposta alla seconda domanda sembra essere sì:
specialmente in questa fase di malattia, l’utilizzo di
terapie orali con potenziale vantaggio clinico ma
con rilevante tossicità sistemica, richiede un’attenta
selezione del malato. Se il paziente è anziano e con
significative comorbidità, c'è da chiedersi se quello
che offriamo sia clinicamente importante e non
vada ad inficiare invece la qualità di vita. Anche in
questo caso vediamo come un farmaco orale, che
richiede un'assunzione relativamente semplice a
domicilio, può manifestare effetti collaterali
importanti. Inoltre si ribadisce il concetto che,
laddove altri TKIs orali hanno fallito perché dotati
di scarsa attività come single agent (es. sorafenib),
il regorafenib ha successo forse per la sua efficacia
in monoterapia in studi di fase Ib (74% di controllo
di malattia in 38 pazienti pretrattati) e quindi, un
suo oculato utilizzo in fasi avanzate di malattia, ha
permesso di osservare significativi vantaggi di OS.
Per concludere, i farmaci orali hanno rappresentato
per molte neoplasie una rivoluzione oltre che una
evoluzione. Basti pensare al tumore renale dove tutti
i trattamenti disponibili sono quasi interamente
orali. Rimane aperto il dibattito circa l’ottimale
sequenza terapeutica, che deriva dal corretto disegno
degli studi clinici e dalla conoscenza di effetti
collaterali e biomarkers predittivi, che dovrebbero
agevolare il compito dei clinici e delle aziende
farmaceutiche nella programmazione della ricerca.
Oltre a questo compito, c'è un altro compito non
meno importante che spetta in ultima analisi al
19
medico e al personale sanitario: quello educativo!
Abbiamo visto come l’aderenza e la persistenza al
trattamento in qualche modo dipendono dall’età e
dagli effetti collaterali attesi. Vi è quindi il compito
cruciale di selezionare ab initio il paziente ideale da
candidare a un trattamento con farmaci orali.
Se da un lato essi portano a innumerevoli vantaggi
(abolizione dell’uso di accessi venosi, ridotto tempo
in day hospital, minor affollamento delle strutture
sanitarie e minor utilizzo di risorse umane per la
dispensazione della terapia), con l'implementazione
di farmaci ad assunzione orale queste risorse
risparmiate dovrebbero essere re-investite in
altrettanto importanti e cruciali compiti assistenziali
che vanno dall'addestramento del personale
infermieristico alla dispensazione, alla valutazione
dell’aderenza domiciliare e all'addestramento dei
caregivers. L'implementazione da parte delle
aziende di materiale didattico/informativo per il
paziente ed i suoi familiari (opuscoli, diari, siti
internet, ..ecc) ad esempio può in qualche modo
essere di ausilio per la corretta assunzione e gestione
del farmaco. La selezione, del paziente da parte del
medico rimane il caposaldo della pratica clinica.
Spesso il farmaco orale presenta interazioni
farmacologiche con altre “pillole” che il paziente già
assume (es. warfarin per la capecitabina); esistono
nuove forme di tossicità fino ad ora sconosciute (es.
allungamento del QT) spesso precipitate dalla
interazione con farmaci che spiccano nella terapia
di molti pazienti anziani; e per ultimo, in molti casi,
l'ambiente sociale del paziente non permette una
sicura valutazione della compliance del trattamento,
che abbiamo visto spesso interferire negativamente
con l’outcome finale.
N° 4 APRILE 2014
New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives
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N° 4 APRILE 2014
New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives
23
Quel tumore che verrà domani… forse
Medicina predittiva in oncologia
Francesca Adami1, Fiorella Carbonardi1, Elena Panizza1, Enrico Aitini2
1) Ambulatorio di consulenza genetica oncologica, SC Oncologia Medica ed Ematologia, e
2) Dipartimento Interaziendale Provinciale di Oncologia (DIPO) - Mantova
Introduzione
Tra gli obiettivi più importanti della
medicina preventiva, argomento oggi assai
dibattuto in quanto fortemente correlato
all’evoluzione sociale e ai conseguenti stili di
vita, assume un forte risalto quello
dell’identificazione dei fattori di rischio per
lo sviluppo di patologie sia individuali che
di massa. Questo presupposto può essere
considerato il punto di partenza di una
politica sanitaria sviluppatasi attraverso
l’educazione sanitaria, le modalità di
protezionistica ambientale e professionale,
l’adozione di corretti stili di vita (aspetti
correlati ad una prevenzione primaria) e alla
diffusione delle campagne di screening che
vede tra i più diffusi e validati quelli che
mirano ad una diagnosi precoce, ovvero ad
una prevenzione secondaria, di neoplasie
della mammella, della cervice uterina e del
colon retto (1, 2, 3).
Una branca sviluppatasi all’inizio degli anni
‘90 nell’ambito della medicina preventiva
viene definita medicina predittiva.
Con questo termine (in senso stretto) si
intende un approccio diagnostico rivolto ad
una persona sana, sia in fase prenatale che
dopo la nascita, finalizzato a valutare in
termini probabilistici eventuali fattori che
possono contribuire, per quella specifica
persona, all’insorgenza di una determinata
patologia. Le applicazioni della medicina
predittiva si vanno rapidamente ampliando,
coinvolgendo fasce sempre più ampie della
popolazione, come, a titolo d’esempio, la
carta del rischio cardiovascolare.
La medicina predittiva in ambito
oncologico
Da parecchi anni, in ambito oncologico, è
noto il concetto che la familiarità costituisce
un importante fattore di rischio dal
momento che la presenza di un certo tipo di
tumore in un paziente comporta, per i
familiari di primo grado, un aumentato
rischio di sviluppare la stessa malattia
nell’arco della vita. In anni più recenti si è
andata affermando una medicina predittiva
strettamente correlata alla genetica a tal
punto che si può tranquillamente parlare di
genetica predittiva ( 4, 5, 6, 7, 8).
Questo è stato reso possibile grazie agli
enormi progressi compiuti in ambito di
biologia molecolare che hanno dimostrato il
ruolo di specifiche alterazioni geniche
(mutazioni) nello sviluppo di altrettanto
specifiche neoplasie. Tali indagini
consentono di individuare, tramite analisi
del DNA, la presenza (o l’assenza) di
alterazioni genetiche ereditarie (mutazioni
costitutive) che determinano una
predisposizione, nei soggetti portatori di tali
mutazioni, a sviluppare determinati tipi di
neoplasie o, in ogni caso, a presentare un
rischio maggiore rispetto alla popolazione
normale. Queste ricerche hanno consentito
di definire, nell’ambito dei tumori
“familiari”, una sottoclasse che raccoglie i
cosiddetti tumori “ereditari”, neoplasie in
cui è presente una singola alterazione
genetica ereditabile che conferisce un elevato
rischio di ammalarsi anche in giovane età.
In ambito oncologico, quindi, la valutazione
del rischio si pone il seguente obiettivo:
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New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives
identificare la suscettibilità ereditaria in persone
sane con lo scopo di porre in atto tutte le misure
possibili a prevenire la malattia o quanto meno ad
individuarla in una fase più precoce possibile.
Va qui ricordato, inoltre che, collateralmente, esiste
un forte sviluppo nella ricerca tesa ad identificare
eventuali geni che definiscono specifici sottogruppi
di neoplasie rispondenti ad un determinato
trattamento di farmaci a bersaglio molecolare.
Queste ricerche, tuttavia, come facilmente si evince,
sono dirette a persone già affette da una determinata
patologia e, pur essendo considerate parte della
medicina predittiva, esulano dall’argomento qui
preso in esame.
Tra le indagini che ormai hanno assunto (o lo
assumeranno in tempi brevi) un carattere routinario
nel definire il rischio di malattia, vanno ricordate in
particolare la determinazione dei geni BRCA 1 e
BRCA 2, relativi al rischio di neoplasie mammarie
ed ovariche, del gene P16 per il melanoma (9), dei
geni MLH1 ed MSH2 per la predisposizione a
sviluppare neoplasie del colon ereditario non
poliposico (HNPCC), del gene RET, proto
oncogene per la suscettibilità a sviluppare tumori
midollari della tiroide (10). Accanto ai sopracitati
esistono diverse altre alterazioni genetiche che per
brevità non tratteremo in questa rassegna. Grazie a
questi test, comunque, oggi siamo in grado di
stimare come circa il 12% dei tumori mammari, il
10% di quelli ovarici, il 5-10% di quelli colorettali
e il 20 % dei tumori midollari della tiroide
presentino una componente eredo familiare. Va
tuttavia sottolineato che questi test sono definiti
anche test di “suscettibilità” in quanto, pur
identificando particolari genotipi, non sono in
grado di stabilire una correlazione diretta tra la
presenza della mutazione e lo sviluppo della malattia
ma unicamente una probabilità statistica di
sviluppare, nel corso degli anni, una determinata
patologia.
I diversi tipi di mutazioni geniche
Come già accennato, per mutazione genica
intendiamo ogni modifica stabile ed ereditabile del
materiale genetico di una persona. I vari tipi di
mutazione possono essere distinti in funzioni di
molte caratteristiche: ad esempio mutazioni
puntiformi sono quelle che interessano uno o pochi
nucleotidi, la mutazioni dinamiche comportano la
ripetizione di brevi triplette nucleotidiche, le
delezioni, le traslocazioni, le inversioni sono invece
tutti tipi di mutazioni che riguardano la struttura
cromosomica. Un modo più sintetico per definire
le varie mutazioni può essere il seguente: alterazioni
di sequenza (mutazioni puntiformi, non senso… ed
altre che comunque riguardano piccole
modificazioni nella sequenza genica) ed alterazioni
strutturali (mutazioni che riguardano ampi
segmenti genici che possono essere duplicati o deleti
con importante perdita di materiale genico).
Essendo interesse di questa breve riflessione
prendere in considerazione soprattutto gli aspetti
psicologici, relazionali, etici, comunicativi, faremo
cenno ad alcuni aspetti “tecnici” del problema
esaminando solo le mutazioni predittive del
carcinoma mammario (fino ad oggi conosciute, è
bene ricordarlo), ovvero quelle relative ai geni
BRCA1 e BRCA2. I modelli per la stima del rischio
per il carcinoma eredo-familiare della mammella
sono numerosi: citeremo qui i più noti, partendo
da quelli fino ad ora più utilizzati quali il modello
di Gail e quello di Claus, il primo basato sui fattori
di rischio non genetici quali età al menarca, età al
primo parto, numero di parenti di primo grado con
neoplasia mammaria etc…, mentre quello di Claus,
prodotto negli Stati Uniti alla fine degli anni ’70, è
nato da un enorme studio caso-controllo che ha
consentito l’identificazione di un allele autosomico
dominante in grado di aumentare la suscettibilità
allo sviluppo di un carcinoma mammario.
Purtroppo la concordanza tra questi due modelli si
è dimostrata piuttosto modesta (11, 12). Modelli
più recenti sono quelli di BRCAPRO (13) e quello
definito BOAIDICEA (14). Attualmente il modello
più attendibile viene considerato quello di CuzickTyrer che integra storia familiare con diversi altri
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fattori di rischio (15). In base ai punteggi ottenuti,
è possibile suddividere la popolazione interessata in
tre fasce di rischi: basso (profilo 1), intermedio
(profilo 2), alto (profilo 3). Quest’ultimo, inoltre,
andrebbe suddiviso in alto rischio senza mutazione
genetica accertata e in alto rischio con mutazione
genetica accertata, ovvero con mutazione accertata
di BRCA1/BRCA2.
Naturalmente ogni profilo dovrà prevedere un
protocollo di intervento o sorveglianza differente.
Al momento attuale la gestione delle persone
portatrici di mutazioni BRCA1 e BRCA2 è oggetto
di intenso dibattito presentando ancora diversi
aspetti controversi. Gli approcci chirurgici quali
mastectomia profilattica, salpingo-ovariectomia
profilattica, chemioprevenzione con Tamoxifen,
adozione di stili di vita adeguati, di alimentazione
adeguata, follow-up intensivi non possono e non
devono essere considerate scelte tra loro
contradditorie ma piuttosto complementari per
offrire a quella specifica persona in quello specifico
momento della sua vita la soluzione più opportuna.
Problematiche sociali ed aspetti etici
Prima di affrontare le incertezze e le difficoltà che
la comunicazione dell’esito di un determinato test
genetico predittivo ad una persona non malata può
comportare, compiamo un breve excursus su come
la società occidentale si pone di fronte all’utilizzo
dei test genetici. La Convenzione sui Diritti
dell’Uomo e la Biomedicina (Convenzione di
Oviedo, aprile 1997, ratificata dalla legge 145 del
28 marzo 2001) analizza accuratamente il problema
(16). All’articolo 11 sottolinea come sia vietata ogni
forma di discriminazione nei confronti di una
persona in ragione del suo patrimonio genetico.
All’articolo 12 sancisce come non si debba
procedere all’esecuzione di test predittivi di malattie
genetiche tali da identificare un soggetto come
portatore di un elevato rischio di malattia o
comunque di predisposizione se non per finalità
scientifica o di ricerca medica con l’ovvio consenso
informato della persona in oggetto. Qualsiasi altro
25
uso, con finalità differenti da quelle sopraccitate,
deve considerarsi illegittimo. Si evince facilmente
come sia preoccupazione degli estensori evitare che
informazioni di questo tipo, se acquisite da elementi
estranei, possano costituire la base di una
discriminazione “razziale” su base genetica sia in
ambito sociale che professionale. La World Medical
Association, già negli anni ’90, ha proposto una
regolamentazione all’utilizzo di questi test secondo
cui è etico ricorrere ad essi solo nel caso in cui sia
possibile attuare un trattamento adeguato per
evitare l’insorgere della patologia a rischio o quanto
meno di attuare un intervento di diagnosi precoce
che possa modificare la storia naturale della malattia
stessa. Nella Convenzione di Oviedo si rimarca
come la comunicazione e l’interpretazione del
risultato debbano essere considerate parti integrati
lo stesso test.
Il consenso informato
Il consenso informato dovrebbe costituire l’atto
conclusivo di un dialogo tra il medico genetista e la
persona in procinto di essere sottoposta ad uno
specifico test genetico. Le informazioni fornite dal
medico prima del test, devono essere tali da
consentire alla persona interessata una piena
consapevolezza decisionale e la possibilità di
esprimere tutte le eventuali valutazioni, dubbi,
preoccupazioni circa l’esito e le eventuali
conseguenze. L’autonomia della persona deve essere
rispettata in modo assoluto così come il medico
deve adeguare il proprio linguaggio al livello
culturale di chi riceve le informazioni in modo tale
che queste siano perfettamente recepite ed il
consenso possa basarsi su un’informazione del tutto
esauriente e sia libero da qualsiasi forma di
condizionamento. Giova qui ricordare che
nell’intervallo tra l’esecuzione del test e la
comunicazione del risultato potrebbero insorgere
ripensamenti tali da indurre la persona a modificare
la precedente decisione: in questo caso è suo diritto
non conoscere l’esito del test e nessuna pressione
deve essere esercitata perché ne venga a conoscenza.
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Tra gli altri atti legislativi inerenti, tutti i concetti
sovra elencati sono ben analizzati anche al punto 5
della Conferenza Stato-Regioni nella seduta del 15
luglio 2004 con oggetto “Accordo tra il Ministro
della salute, le Regioni e le Province autonome di
Trento e di Bolzano sul documento recante: Lineeguida per le attività di genetica medica”.
Di fronte al futuro
Come ben scrive Sandro Spinsanti nel suo editoriale
su Janus (estate 2005), il principale problema della
medicina odierna è l’incertezza (17). Infatti,
nonostante il progresso tecnologico e culturale, la
medicina resta ancora un’arte che, se pur supportata
da aspetti scientifici assai avanzati, non può definirsi
scienza, soprattutto scienza esatta. E questo, per la
nostra società occidentale del terzo millennio, è una
colpa difficile da perdonare: non è accettabile
condurre un’esistenza nella penombra delle
probabilità, nonostante, la grande maggioranza di
noi viva molto lontanamente il fatto che ogni nostra
azione, ogni progetto per il futuro sia altrettanto
lontano dalla certezza ma sia, al contrario,
costantemente avvolto dalla penombra delle
probabilità. Addentrandoci poi nella medicina
predittiva, l’incertezza così frustrante sia per il
medico che per il paziente, subisce un aumento
esponenziale. Spinsanti, infatti, afferma:” La
medicina predittiva va oltre la capacità di
diagnosticare una malattia presente, anche in fase
iniziale… è la medicina che apre una finestra sulla
malattia che verrà (forse)”. Le reazioni ad una
comunicazione inerente un aumentato rischio di
ammalarsi di una determinata patologia possono
essere estremamente differenti tra loro con un range
che nella maggior parte dei casi varia da modesti
stati d’ansia a crisi ricorrenti di panico o a stati di
angoscia permanente. In casi estremi, pur in
condizioni di assoluta asintomaticità, la persona
interessata potrebbe percepire questo rischio come
un pericolo cui non è più possibile sfuggire e che la
costringe ad affrontare un profondo stravolgimento
della vita personale, familiare e relazionale nonché
professionale con la totale perdita di qualsiasi
progettualità. Per tale motivo, al fine di evitare
effetti nefasti che possono coinvolgere non solo la
persona portatrice di una certa mutazione genica
ma anche la cerchia dei suoi affetti e legami, un
ruolo determinante deve assumere la comunicazione
di tale alterazione genica, comunicazione che può e
deve essere affidata solo a personale altamente
competente in più ambiti, da quello psicologico a
quello genetico, naturalmente, ma anche in ambito
terapeutico e di ricerca clinica.
La comunicazione
In ambito medico, in quello oncologico nello
specifico, una particolare attenzione agli aspetti
comunicativi è, da tempo, un target abituale
nell’ambito di studi clinici controllati così come
nella pratica medica quotidiana. La relazione
medico/paziente è divenuta parte integrante di un
approccio al paziente neoplastico caratterizzato da
una visione globale del bisogno di cura: accanto alla
identificazione dei problemi strettamente clinici,
l’attenzione dei medici si è concentrata sulle
modalità di comunicazione, sulle esigenze
relazionali e su quelle sociali, sugli aspetti etici, sulla
spiritualità e su quella che, alla fine, può essere
definita la ‘biografia’ della persona malata. Tutte le
fasi della malattia, infatti, costituiscono un banco
di prova assai difficile sia per il medico che per il
paziente che deve affrontare un impatto
particolarmente angosciante al momento della
diagnosi, impatto che in genere diviene più pesante
nel momento di una recidiva o di progressione e
può assumere toni letteralmente drammatici nel
momento in cui si evidenzia l’impossibilità di
proseguire i trattamenti specifici per la patologia di
base (18, 19, 20).
Da quanto sopra descritto, la comunicazione di una
cattiva notizia costituisce in genere un problema che
pone difficoltà al medico che ha il compito di
trasmetterla così come, naturalmente, un dramma
per il paziente e i familiari che la ricevono. Nel caso
della medicina predittiva (in senso stretto, ovvero
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quella rivolta a persone sane) la comunicazione non
riguarda una diagnosi, ovvero un dato relativamente,
per quanto possibile, certo, ma la probabilità di una
ipotetica diagnosi futura. E dunque è lecito chiedersi
se sia più difficile accettare una certezza, seppur
negativa, sul proprio stato di salute (in termini di
diagnosi, terapie da seguire e possibile prognosi), o
l’incertezza circa la possibilità di continuare
un’esistenza “normale” in quanto prigionieri del
rischio reale di un’ipotetica malattia? Certamente non
è facile affrontare un argomento relativo ad un evento
che per ora non esiste, che potrebbe tuttavia prendere
vita domani ma che potrebbe restare solo un’ipotesi
che mai si realizzerà. Come ben sottolineano Nadia
Crotti e Giorgia Gollo nel volume di Janus
sopracitato, una comunicazione di rischio genetico di
neoplasia potrebbe essere vissuta coma una vera e
propria diagnosi di tumore con le frequenti
conseguenze che questa situazione specifica, il
carattere eredo familiare, comporta, ovvero un
amplificato timore, oltre che per se stesso, anche per i
familiari più stretti. Il vissuto si trasmette, di
conseguenza, a tutto l’ambito familiare con
conseguenze, nelle situazioni più complesse, non facili
da prevedere. Il processo comunicativo-relazionale,
infatti, risulterà oltremodo complesso in quanto
potrebbe essere esteso, se il portatore di mutazione lo
richiede, pur con la necessaria gradualità e nel totale
rispetto della privacy, a tutti i familiari della persona
portatrice della mutazione.
Anche con la comunicazione più adeguata,
comunque, il soggetto portatore percepisce in ogni
modo come la sua vita sia profondamente mutata: il
suo futuro non sarà più come era nelle sue aspettative
(21, 22, 23).
A questo punto, risulta evidente come la variabile
principale che entra in gioco nel comunicare una
mutazione genica, oltre al rischio che questa
comporta, sia legata indissolubilmente a quali e quanti
strumenti possiede la medicina oggi per prevenire
l’insorgere della malattia ipotizzata o quanto meno per
attuare una diagnosi così precoce da modificarne la
storia naturale.
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Esistenza: certezze ed incertezze
La cultura dominante nel mondo occidentale, pur
sostanzialmente libera da fondamentalismi di
qualsiasi genere, vive, più o meno consapevolmente,
una ricerca, a volte ossessiva, di certezze non
discutibili. La fiducia, meglio, le richieste
quotidianamente poste alla medicina non tengono
in alcun conto i limiti che questa branca del sapere
inevitabilmente possiede. Senza dubbio, i nuovi
orizzonti che la medicina predittiva consente di
scorgere attraverso la possibilità di ottenere
informazioni su possibili destini della nostra
esistenza, costituiscono un affascinante campo di
confronto culturale.
Tra gli altri, il pensiero corre a Renato Dulbecco,
Nobel per la Medicina nel 1975, scienziato
particolarmente lungimirante, uno dei padri del
progetto “Genoma Umano”. Il grande ricercatore,
scomparso all’età di 98 anni nel 2012, amava
ripetere con una certa ma non troppa ironia: “Nella
sequenza dei geni di ognuno di noi, riusciremo a
leggere il nostro futuro”.
Il filosofo francese Edgard Morin, profondamente
interessato agli studi di genetica fin dal suo primo
soggiorno al Salk Institute in California alla fine
degli anni ’60, svilupperà gran parte del suo
pensiero sull’esistenza e sulla visione dell’umanità
in cui le influenze del l’evoluzione della genetica
risulteranno evidenti in opere come “Il paradigma
perduto: la natura umana” del 1973 o “Educare per
l’era planetaria: il pensiero complesso come metodo
di apprendimento dentro l’errore e l’incertezza
umana” del 2003.
Il filosofo polacco Zygmunt Bauman, con le sue
note metafore legate agli aggettivi “liquido” e
“solido”, descrive magistralmente lo stato di
incertezza che opprime la società intera e la singola
persona. Di fronte a questi concetti, a queste
elaborazioni del pensiero filosofico e scientifico,
come e dove collochiamo il contributo che la
genetica in ambito strettamente medico può offrire
alla conoscenza in relazione alla vita di ciascuno di
noi, alla nostra ricerca di certezza? Laconicamente
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potremmo citare le ormai storiche parole di Bob
Dylan “The answer is blowin’ in the wind”, oppure
potremmo affidarci ad un pensiero del filosofo
esistenzialista Edmund Husserl che affermava come
ogni progresso scientifico, qualora questo fosse
disgiunto da una visione filosofico-antropologica,
riducesse l’uomo a semplice oggetto di studio
illudendolo di essere soggetto di scienza ed artefice
della propria biografia. Da qui, la necessità che ogni
progresso scientifico (e il cammino della genetica ne
è un limpido esempio) sia anche un progresso etico
ed umano.
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Note:
Depositato presso AIFA in data 31/01/2014 – AN n° L.IT.01.2014.0312
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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale.
Bibliografia
1. Grothey A, et al. Lancet 2013; 381(9863): 303-12. 2. STIVARGA – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Nel sito www.bayer.com si trova sempre disponibile l’ultima versione approvata dell’RCP.
www.giscad.org
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