Descrizione dei percorsi di diagnosi e cura previsti
dalla
LG
(screening,
sequenza
trattamenti
standard, follow up) inseriti nella pratica clinica
italiana (approccio specialistico/ strutture di
presa
in
carico,
informatizzazione,
DRG,
preparazione/ erogazione dei farmaci, indicatori
di processo), rapporto della medicina primaria vs
specialistica

Dr.ssa Francesca Temporin
◦ Inquadramento della Patologia
◦ Descrizione delle terapie Usate ed in uso

Dr.ssa Claudia Battistutta
◦ PDTA definizione e struttura
◦ PDTA LMC
◦ Analisi del contesto in AOP
Le patologie Mieloproliferative (Myeloproliferative
neoplasms (MPNs)) sono disordini delle cellule staminali
caratterizzate da:
Leucocitosi
Trombocitosi
Eritrocitosi
Splenomegalia
iperproduzione cellulare del midollo spinale
e sono classificate in:
Polycythemia vera (PV)
Essential thrombocytosis (ET)
Primary myelofibrosis (PMF)
Chronic myelogenous leukemia (CML)
Chronic eosinophilic leukemia and eosinophilic syndrome
WHO classification
4° ed. 2008
Generalità su LMC: Ambito Oncologico




E’ generata dall’espansione clonale di cellule
progenitrici emopoietiche causata da una
specifica aberrazione genica
E’ la malattia la cui patogenesi è la meglio
conosciuta a livello molecolare
Incidenza di 1-2 casi/100.000 ab (stima Veneto
50-100) per anno
Prevalenza 1/17.000 abitanti
Epidemiologia della LMC
Età mediana di insorgenza: 45 - 55 anni
Aumento di incidenza con l’età
Fino al 30% dei pazienti ha più di 60 anni
Incidenza lievemente superiore nel sesso maschile
Rapporto maschi/femmine: 1.3:1
Alla presentazione
50% diagnosticati attraverso le analisi di laboratorio
85% diagnosticati durante la fase cronica
Sawyers CL, N Engl J Med 1999; 340:1330-1340
Faderl S et al, Ann Intern Med 1999; 131:207-219
…Generalità
su LMC: biologia molecolare
Leucemia Mieloide Cronica (LMC)
Disordine proliferativo delle cellule staminali emopoietiche
Stadi clinici ben caratterizzati
Cromosoma Philadelphia (Ph)
Anomalia cromosomica unica
Tirosin chinasi Bcr-Abl
Singola anomalia molecolare che determina la
trasformazione di un progenitore emopoietico in un clone
neoplastico
Sawyers CL, N Engl J Med 1999; 340:1330-1340
Faderl S et al, Ann Intern Med 1999; 131:207-219

Segno caratteristico è la presenza in TUTTE le cc del sangue di uno
specifico marker citogenetico “Cromosoma Philadelfia (Ph)”
 E’ una traslocazione bilanciata, t(9;22)(q34;q11), tra il braccio lungo del
cromosoma 9 e il braccio lungo del cromosoma 22
 Per effetto di questa traslocazione si genera la giustapposizione del
protooncogene ABL(Abelson) al gene BCR (Breakpoint Cluster
Region) che da origine al gene BCR/ABL
Proteina di
fusione
BCR/ABL
con attività
tirosinchinasica
che
rappresenta
la causa
della LMC
…Generalità
su LMC: biologia molecolare
Il gene ABL NORMALMENTE codifica per una proteina
NON recettoriale della famiglia delle tirosinKinasi (TK)
che associandosi a proteine recettoriali trasmebrana,
permetteno la trasduzione del segnale regolando la crescita
e la proliferazione cellulare.
Il gene Chimerico BCR/ABL altera la regolazione TK della
proteina che permanendo in uno stato ATTIVATO, GENERA:
• Proliferazione e differenziazione cellulare INCONTROLLATA
• Inibizione dell’apoptosi
• Adesione delle cellule staminali emopoietiche allo stroma
midollare
10
Goldman JM, Lancet 2000; 355:1031-1032
La PROTEINA TirosinKinasi catalizza il trasferimento di un gruppo
fosfato da ATP a
Approcci terapeutici della LMC: l’evoluzione
nel tempo
Arsenic
Splenic irradiation
Busulphan
Hydroxyurea
Auto-SCT
Allo-SCT
Interferon -alfa
Imatinib
Inibitori delle tirosin-chinasi
Dasatinib
Nilotinib
1850 1900
Modified from Pavlu et al, Blood 2011, 117; 755-763
1950
2000
13
Imatinib, 2002 – 2010 (CML IV)
Survival propability
5-year survival 91%
n =3140
IFN or SCT, 1997 – 2003
(CML IIIA) 5-year survival 71%
IFN or SCT, 1995 – 2001 (CML III)
5-year survival 63%
(CML I, II)
IFN, 1986 – 1994 5-year survival 53%
Hydroxyurea, 1983 – 1994, 5 yr surv. 46%
Busulfan, 1983 – 1994 5-year survival 38%
Year after diagnosis
German
CML Study Group
Bcr-abl
P
ATP
PPP
TKI
SIGNALING
1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693.
2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.
Quali terapie ci sono oggi
per una nuova diagnosi di LMC?
IMATINIB
DASATINIB
NILOTINIB
Quali farmaci potremmo avere ancora a
disposizione?
Imatinib
• A selective tyrosine
kinase inhibitor of
•KIT
•Bcr-Abl
•PDGFR-A/B
• First used in Ph+ CML
Imatinib
le Coutre et al. Poster presented at ASCO; Journal of Clinical Oncology. 26: 2008 (May 20 suppl; abstract 7050)
International Randomized Interferon vs Imatinib Mesylate
(IRIS) Study:
Efficacy of First-Line Therapy
Kaplan-Meier Estimates
P<0.001
100
IFN- + ara-C
P<0.001
95
P=0.001
% of patients
85
80
60
Imatinib mesylate
74
56
40
22
20
9
0
CHR
O’Brien et al. N Engl J Med. 2003;348:994.
MCR
CCR






pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con
cromosoma Philadelphia (bcr–abl) positivo (Ph+) di nuova diagnosi,
per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come
trattamento di prima linea.
pazienti adulti e pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica dopo il
fallimento della terapia con interferone–alfa, o in fase accelerata o
in crisi blastica.
pazienti adulti e pediatrici con leucemia linfoblastica acuta con
cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) di nuova diagnosi
integrato con chemioterapia.
pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria come
monoterapia.
pazienti adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative
(MDS/MPD) associate a riarrangiamenti del gene del recettore per il
fattore di crescita di origine piastrinica (PDGFR).
pazienti adulti con sindrome ipereosinofila avanzata (HES) e/o con
leucemia eosinofila cronica (LEC) con riarrangiamento FIP1L1–
PDGFRα.

•
•
•
•
•
•

Gli effetti collaterali più comuni sono a carico di:
fegato (aumento delle transaminasi)
apparato GI ( nausea, diarrea)
Cute (rash-eritema)
Ritenzione di liquidi (edemi, versamenti pleurici)
Leucopenia
Piastrinopenia
Nel 8-10% dei casi sono stati osservati fenomeni di
resistenza all’imatinib
BCR-ABL dipendenti:
•Amplificazione
genica
•Overespressione della P-glicoproteina o α1-glicoproteina
•Evoluzione citogenetica
•Mutazioni del sito di legame con imatinib o nel loop che lega
l’ATP
BCR-ABL indipendenti:
•Attivazione
di percorsi alternativi
di trasduzione del segnale
•Acquisizione di eventi oncogenici




Dasatinib inibisce l'attività della chinasi Bcr-Abl e delle chinasi
della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche
selezionate tra cui c-KIT e il recettore PDGFβ.
Un nuovo inibitore della chinasi con attività nelle linee cellulari
ematologiche e di tumori solidi1
Dasatinib si lega al BCR-ABL in entrambe le conformazioni
attiva e inattiva1,2
Induce risposta ematologica , citogenetica e molecolare
•
Shah NP, Tran C, Lee FY, et al. Science. 2004;305:399-401.
•
Sawyers CL, Shah NP, Kantarjian HM, et al. ASH 2004. Abstract 1.
Indicazioni terapeutiche Dasatinib
2007 1.Trattamento di adulti con Leucemia Mieloide Cronica (LMC),
in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza
o intolleranza ad una precedente terapia comprendente
imatinib mesilato.
2.Trattamento di adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta
(LLA) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) ed LMC in
fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una
precedente terapia.
2011- Leucemia Mieloide Cronica in fase cronica, con
cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi
Posologia e modo di somministrazione
La dose raccomandata è di 100 mg una volta al giorno.
Le compresse non devono essere masticate o
frantumate, devono essere deglutite intere. Può essere
assunto con o senza cibo e sempre al mattino o alla sera.
Effetti
Leucopenia
collaterali
e piastrinopenia, epatotossicità, nausea, rash cutanei
Warning….
1- Prolungamento dell’intervallo QT: deve essere somministrato con
cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell'intervallo QTc.
Tra questi sono inclusi i pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, pazienti con
sindrome congenita del QT lungo, pazienti in terapia con medicinali antiaritmici o altri
prodotti medicinali che portano al prolungamento del QT e in terapia con alte dosi
cumulative di antraciclina.
2- Nota informativa Aifa sull’utilizzo di Dasatinib in pazienti con
Ipertensione polmonare arteriosa devono essere valutati per segni e
sintomi di patologie cardiopolmonari pre-esistenti all’inizio della terapia con dasatinib,
in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un
ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con
fattori di rischio per patologie cardiache o polmonari.
I pazienti che sviluppano dispnea o affaticamento dopo aver iniziato la terapia con
dasatinib devono essere valutati per eziologie comuni
La terapia con dasatinib deve essere interrotta
o il dosaggio deve essere ridotto durante
questa valutazione.
Nilotinib
è più selettivo nel legare la conformazione inattiva
del dominio chinasico ABL
Imatinib
•Nilotinib
Nilotinib è stato sviluppato per colpire in modo mirato e
preferenziale la causa riconosciuta della LMC Ph+: Bcr-Abl
•le Coutre et al. Poster presented at ASCO; Journal of Clinical Oncology. 26: 2008 (May 20 suppl; abstract 7050)
Indicazioni terapeutiche
2008- Trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica
cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed accelerata
resistenti od intolleranti a precedenti terapie che includono imatinib
2011- Trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica
(LMC) con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica di nuova
diagnosi.
Posologia e modalità di somministrazione
La dose iniziale raccomandata è di 300 mg due volte al giorno
Deve essere assunto due volte al giorno a distanza di circa 12 ore e non
deve essere assunto con il cibo. Le capsule devono essere inghiottite
intere con acqua. Non si deve assumere cibo nelle 2 ore precedenti
l’assunzione della dose e non deve essere assunto cibo per almeno
un’ora dopo l’assunzione della dose.
Leucopenia, piastrinopenia, ritenzione di liquidi, eventi
cardiaci,



-

Prolungamento del tratto QT:
Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono
a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli:
- con sindrome congenita del QT lungo - con malattia cardiaca non
controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza
cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente
significativa.
in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono
provocare un prolungamento del QT.
E’ consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si
raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con
Tasigna e come indicato clinicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia
devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna e
controllate periodicamente durante la terapia.
Quali farmaci potremmo avere ancora a
disposizione?
Bosutinib:
trattamento di pazienti adulti affetti da
leucemia mieloide cronica con cromosoma
Philadelphia positivo (LMC Ph+),
• in fase cronica (FC),
• in fase accelerata (FA),
• in fase blastica (FB),
trattati in precedenza con uno o più inibitori
della tirosin–chinasi e per i quali l’imatinib, il
nilotinib e il dasatinib non sono considerati
opzioni terapeutiche appropriate.
BOSUTINIB
Bosutinib inibisce la chinasi Bcr-Abl anormale che promuove la LMC,
legando il dominio delle chinasi Bcr-Abl. Bosutinib è anche un inibitore
delle chinasi della famiglia Src, che comprende Src, Lyn e Hck; bosutinib
inibisce in modo minimo il recettore del PDGF e il c-Kit.
Il Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) ha inserito Bosutinib
nell’elenco degli “Orphan Medicinal Product”, per il trattamento della
leucemia mieloide cronica in quanto:
•Malattia potenzialmente mortale o disabilitante
•Prevalenza della malattia <5 su 10.000
•Beneficio significativo rispetto alle terapie esistenti
Posologia e modalità di somministrazione
La dose raccomandata è 500 mg di bosutinib una volta al giorno. Il
trattamento deve essere mantenuto fino alla comparsa di progressione
di malattia od intolleranza del paziente.
Bosulif deve essere assunto per via orale una volta al giorno con del
cibo
Effetti
Mielosoppressione,
collaterali
diarrea, aumento delle transaminasi
Iclusig è indicato in pazienti adulti affetti da:
• leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica,
accelerata o blastica resistenti o intolleranti a dasatinib o
nilotinib e per i quali il successivo trattamento con
imatinib non è clinicamente appropriato, oppure in
pazienti nei quali è stata identificata la mutazione T315I
• leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia
positivo (LLAPh+) resistenti o intolleranti a dasatinib e per
i quali il successivo trattamento con imatinib non è
clinicamente appropriato, oppure in pazienti nei quali è
stata identificata la mutazione T315I.
PONATINIB è stato progettato per inibire l'attività enzimatica di BCR-ABL ad altissima
potenza e ampia specificità. PONATINIB era destinato a colpire non solo nativo BCRABL, ma anche le sue isoforme che trasportano mutazioni che conferiscono resistenza
al trattamento con inibitori della tirosina chinasi esistenti, tra cui in particolare la
mutazione T315I per il quale non esiste una terapia efficace.
Con una potenza farmacologica considerata 500 volte superiore a quella dell’IM per
quanto riguarda la capacità di inibire l’attività chinasica di Bcr/Abl, ponatinib è il primo
TKI per il quale sia stata dimostrata efficacia anche in presenza della mutazione
T315I.
Il Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) ha inserito Ponatinib nell’elenco
degli “Orphan Medicinal Product”, per il trattamento della leucemia mieloide cronica e
Leucemia linfatica acuta Ph+ in quanto:
•Malattia potenzialmente mortale o disabilitante
•Prevalenza della malattia <5 su 10.000
•Beneficio significativo rispetto alle terapie esistenti
Posologia
La dose raccomandata inizialmente è 45 mg di ponatinib una
volta al giorno. Per la dose standard di 45 mg una volta al
giorno, è disponibile una compressa rivestita con film da
45 mg.
Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non
evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Imatinib
Dasatinib
Nilotinib
Bosutinib
FC I linea
X
X
X
FC
X
X
X
X
X
FA
X
X
X
X
X
FB
X
X
X
X
T315I
Reg Aifa
Ponatinib
X
x
x
x
x
Come è cambiata la
terapia della CML
• Migliorare la OS
Passato • Migliorare la PFS
Presente
Futuro
• Ridurre la Malattia
Minima residua
• Interrompere la
terapia
• Guarire i pazienti
Passato
Presente
Futuro
• Chemioterapia/IFN
• Imatinib, inibitore di
I generazione
• TKI di II
generazione/
• interruzione
trattamento
è uno strumento
di “Clinical Governance”che,
attraverso un approccio per processi,
consente di strutturare e integrare
attività e interventi in un contesto in cui
diverse specialità, professioni e aree
d’azione sono coinvolte nella presa in
cura del cittadino che presenta problemi
di salute.
il termine "percorso", più di altri termini, rende ragione sia dell’esperienza
del cittadino/paziente, sia dell'impatto organizzativo che lo strumento dei
PDTA può avere nella realtà aziendale che lo utilizza.
i termini
“Diagnostico", “Terapeutico" e “Assistenziale“ consentono
di affermare la prospettiva della presa in carico attiva e totale
- dalla prevenzione alla riabilitazione - della persona che ha
un problema di salute, per la gestione del quale, spesso,
diventano necessari interventi multi professionali e
multidisciplinari rivolti in diversi ambiti come quello psico-fisico,
sociale e delle eventuali disabilità.


1996 legge finanziaria art.1 comma 28 -sui tetti di
spesa: “i medici ..conformano le proprie autonome
decisioni tecniche a PDTA cooperando in tal modo
al rispetto degli obiettivi di spesa”
DL 229/99 “.. Il PSN 1998-2000 indica le linee
guida ed i relativi Percorsi diagnostico terapeutici
allo scopo di favorire..lo sviluppo di modalità
sistematiche di revisione e valutazione della pratica
clinica ed assistenziale e assicurare i LEA”
􀂄Scelta del problema di salute
◦
◦
◦
◦
◦
􀂄
􀂄
􀂄
􀂄
􀂄
Peso DRG elevati
Casistica
Difformità di trattamento
Rischio Clinico elevato
Costi
Ricognizione dell’esistente
Costruzione del percorso ideale
Costruzione del percorso di riferimento
Fase pilota
Attuazione del PDTA all’interno dell’Azienda/Regione
1.
Oggetto e scopo
2.
Campo di applicazione
3.
Riferimenti normativi / documenti di riferimento
4.
Definizioni / acronimi
5.
Responsabilita’
6.
Diagnosi
7.
Trattamento
8.
Monitoraggio della risposta
9.
Condizioni particolari

Consente di valutare la congruità delle
attività svolte
◦ rispetto agli obiettivi,
◦ alle linee guida di riferimento
◦ alle risorse disponibili conducendo,
COME?
◦ Attraverso la misura delle attività e degli
esiti, al miglioramento dell’efficacia e
dell’efficienza di ogni intervento.
1-Oggetto e scopo
• Rappresenta la pianificazione logica e cronologica degli interventi
necessari per la diagnosi e la cura della leucemia mieloide cronica
(LMC);
•ha lo scopo di offrire, a tutti gli operatori interessati nel processo di
diagnosi e cura di tale patologia, linee di indirizzo per la gestione del
paziente, anche in rapporto alla diversa gravità
2-CAMPO DI
APPLICAZIONE
3-RIFERIMENTI
NORMATIVI
4-Definizioni e
Acronimi
5-RESPONSABILITA’
•trova applicazione nelle U.O. coinvolte nella diagnosi, terapia e
assistenza dei pazienti affetti da Leucemia Mieloide Cronica.
•Deve essere definito ch deve applicare il documento
• Decreto di istituzione Regionale
•Linee Guida di Riferimento
Legenda con le relative definizioni
•sono tutti gli operatori delle U.O. coinvolte, in base alle proprie
competenze.
•Il Direttore ed il Coordinatore di ciascuna U.O. sono responsabili
della verifica dell’applicazione del PDTA.
6-DIAGNOSI
•esame emocromocitometrico e striscio di sangue periferico;
•analisi molecolare qualitativa del riarrangiamento BCR/ABL,
da sangue periferico
•analisi molecolare quantitativa del riarrangiamento BCR/ABL
(in International Scale, IS) da inviare presso centro
standardizzato Labnet, da sangue periferico/midollare
•Valutazione midollare: (metodiche)
•ecografia addome per valutazione di eventuali organomegalie
addominali
•All’esordio è utile la stratificazione in base agli score
prognostici Sokal, Hasford ed EUTOS
Il trattamento della LMC è fondato sull’impiego
di Inibitori delle Tirosino-Kinasi (TKI).
2012 -prima linea di terapia prevedeva l’impiego di
imatinib (TKI di prima generazione) e i TKI di
seconda generazione (dasatinib e nilotinib)
venivano impiegati come seconda linea, nei pazienti
resistenti o intolleranti a imatinib.
2013- anche i TKI di seconda generazione possono
essere impiegati nel trattamento di prima linea nella
LMC in prima fase cronica, in considerazione dei dati
di letteratura che hanno dimostrato maggiore
profondità di risposta, in minor tempo e su una
percentuale più elevata di pazienti.
I dati relativi al trattamento della LMC con imatinib
in prima linea si basano su un follow up di circa
10anni, mentre quelli relativi al trattamento in
prima linea con dasatinib e nilotinib su di un follow
up di 3anni.
I pazienti che ottengono (e mantengono) una
risposta ottimale con imatinib hanno un’attesa di
vita sovrapponibile a quella della popolazione
normale.
Peraltro, recentissimi dati di letteratura sottolineano
l’impatto prognostico della risposta molecolare (in
termini di OS e PFS) a 3 e 6 mesi.
A parità di profondità di risposta molecolare (<
10% IS a tre mesi e <1% IS a sei mesi) la PFS
e l’OS dei pazienti trattati con imatinib o con
TKI di seconda generazione sono sovrapponibili
ma il numero di pazienti che ottengono
questo livello di risposta è decisamente
inferiore con imatinib. (vedi studi ENESTnd e
DASISION).
A titolo esemplificativo (Hochhaus, EHA 2012) si
evidenzia quanto segue:
 Nilotinib vs Imatinib (a 3 mesi di trattamento)
 MR ≤ 10% 91% vs 67%
 MR ≤ 1% 56% vs 16%

gli obiettivi del trattamento si stanno modificando, in
base alle acquisizioni scientifiche, spostandosi sempre
più
da “sopravvivenza normale in trattamento”
a “possibilità di sospensione del trattamento”;


in quest’ottica, la qualità della risposta, le condizioni
cliniche e l’età del paziente giocano un ruolo importante
nella scelta di una strategia terapeutica.
Per i pazienti in remissione molecolare completa per
almeno due anni, è infatti possibile l’arruolamento in
protocolli che prevedono la sospensione della terapia con
Imatinib seguendo uno stretto monitoraggio clinico
laboratoristico (mensile per i primi 6 mesi, bimestrale fino al
compimento del primo anno e successivamente ogni 3 mesi) (Mahon et al,
Lancet Oncol 2010; Lee et al, ASCO 2012).
Distribuzione N Paz per anno e Farmaco
140
120
N Pazienti
100
80
60
40
20
0
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
PONATINIB
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
4
BOSUTINIB
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
NILOTINIB
0
0
0
0
0
1
5
8
10
14
17
15
DASATINIB
0
0
0
1
6
8
10
11
18
17
18
20
20
25
32
40
47
64
67
71
66
75
70
76
IMATINIB MESILATO
N paz trattati con Imatinib nel 2015
Totale
pazienti
126
4%
17%
16%
Imatinib media 9,8 aa (812)
Imatinib media 3,4 aa (1-7)
Sw IMA Vs DAS
Sw IMA Vs DAS vs NIL
63%
Prevalenza
1/17000

294 Persone Veneto
Trattamento
Imatinib media 9,8 aa (8-12)
Imatinib media 3,4 aa (1-7)
Sw IMA Vs DAS
Sw IMA Vs DAS vs NIL
N paz
23
85
22
6
14,810
2015
1,386,506
2014
517,288
1,506,147
2013
1,556,940
2012
1,468,603
2011
1,506,147
2010
1,673,987
2009
982,451
2007
719,298
2006
571,332
456,529
47,255
451,266
406,324
Costi annui
Anno
434,239 289,657
2004
2005
2006
2007
2008
240,436
281,158
238,149
80,242
160,256 11,466
1,296,346
2008
415,989
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
105,623
10,927
663,078
2005
521,828
2004
Totale
425,387
0
500,000
IMATINIB
1,000,000
DASATINIB
1,500,000
NILOTINIB
2,000,000
BOSUTINIB
2,500,000
PONATINIB
3,000,000
Totale
425.387
521.828
663.078
730.225
1.088.074
1.468.067
1.992.378
2.027.740
2.192.499
2.419.793
2.528.745
2.381.849
18.439.664
2013
2014
2015
Spesa Farmaci Distribuzione Diretta
68.862.565
66.971.955
66.895.556
Spesa Farmaci ATC L
39.203.209
39.007.381
40.692.336
2.419.793
2.528.745
2.381.849
TKI
80.000.000
70.000.000
60.000.000
Spesa Farmaci
Distribuzione Diretta
50.000.000
Spesa Farmaci ATC L
40.000.000
TKI
30.000.000
20.000.000
10.000.000
0
2013
2014
2015
I dati amministrativi
non danno nessuna
misura degli esiti
RISPOSTA
Ematologica
MONITORAGGIO
Monitorare l'emometria ogni 2
settimane fino a CHR e
successivamente almeno ogni 3 mesi
Citogenetica
Monitorare a 3 e 6 mesi, poi almeno
ogni 6 mesi fino a CCyR e in seguito
ogni 12 mesi
Monitorare ogni 3 mesi fino a MMR,
poi
almeno ogni 6 mesi
Molecolare
In analogia ai criteri definiti per la valutazione anche gli
indicatori possono misurare:
 la struttura = (le risorse utilizzabili nell’ambito del percorso
quali operatori, dotazioni tecnologiche, posti letto)
 il processo e l’appropriatezza =
◦ appropriatezza clinica ( % prescrizione di una specifica
classe di farmaci)
◦ appr. organizzativa ( es: tempi di intervento; % ricovero in
DH) rispetto a Linee guida
 l’ output = i volumi di produzione (es: giornate di degenza,
prestazioni erogate)


l’ esito = il raggiungimento di un determinato traguardo per
quanto riguarda l’evoluzione delle condizioni di salute del
paziente ( decessi, disabilità)
l’ equilibrio economico= impatto economico del PDTA
DIAGNOSI E MONITORAGGIO DELLA
RISPOSTA DELLA LMC
Emocromo
Citogenetica
Risposta
ematologica
completa
Normalizzazione
emocromo e
scomparsa
splenomegalia
Risposta
Scomparsa del
cromosoma Ph
citogenetica
completa
Analisi
molecolare
Risposta molecolare
maggiore
Risposta molecolare
completa
Riduzione/
scomparsa del
gene BCR-ABL