CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Caratteristiche cliniche
• Malattia colestatica cronica, più
frequente nelle donne, specie tra i 30
e i 60 anni.
• Decorre a lungo in modo asintomatico,
solo con elevazione degli enzimi di
colestasi (gamma-GT, AP)
• Si associa ad osteoporosi precoce
• Nella fase avanzata della malattia si
possono manifestarsi le complicanze
della cirrosi
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Caratteristiche cliniche
• Sintomi iniziali non specifici possono
essere affaticabilità, secchezza delle
secrezioni lacrimali e salivari (sicca
syndrome), patologie artritiche e
tiroidee
• Il prurito è il primo sintomo specifico
e può rimanere per anni l’unico
sintomo
• Nelle fasi avanzate la malattia è
caratterizzata da ittero colestatico
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Patogenesi
• E’ una malattia ad eziologia sconosciuta, a
probabile patogenesi autoimmune
• L’attacco immunologico avviene contro le
cellule dell’epitelio biliare (colangiociti)
• E’ caratterizzata dalla lenta e progressiva
distruzione dei dotti biliari intraepatici per un
processo colangitico di tipo non suppurativo
• La presenza nel siero di
anticorpi anti-mitocondrio (AMA),
è patognomonica per la diagnosi (97% dei casi)
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Ipotesi patogenetica immunologica
nel sesso femminile
• Passaggio trans-placentare di linfociti di
origine materna che non vengono eliminati
dal feto di sesso femminile
• Aggressione immunologica verso antigeni
fetali (linfociti T CD4+ e CD8+ attivati)
Graft versus host disease
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
La diagnosi viene sospettata:
in presenza di:
- aumento degli enzimi di colestasi
dei sali biliari
- aumento della bilirubina coniugata
(nelle fasi avanzate)
- osteoporosi precoce
- xantelasmi cutanei (accumulo di
colesterolo)
La diagnosi viene confermata:
in presenza di positività degli
anticorpi anti-mitocondrio (AMA)
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Al momento della diagnosi:
• Nel 50-60% dei casi:
assenza di sintomi
positività per AMA
• Nel 35% dei casi:
prurito / astenia / splenomegalia
• Nel 25-70% dei casi:
associazione con altra patologia
autoimmune
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Patologie associate
• Alterata funzionalità tiroidea (45%)
(può precedere la comparsa della PBC)
• Sindrome “sicca” (70%)
(xeroftalmia, carie dentali, disfagia,
tracheobronchiti)
• Sindrome CREST (rara)
(calcinosi cutanea, fenomeno di Raynaud,
discinesia esofagea, teleangectasie)
• Fenomeno di Raynaud (25%)
• Artrite reumatoide (rara)
• Malattia celiaca (6%)
COLESTASI CRONICA
COMPLICANZE
Sali biliari
Maldigestione
grassi
Colesterolo
Rame
Deficit di vitamine
liposolubili (D,K)
Prurito cutaneo
Steatorrea /
Calo ponderale
Xantomi /Xantelasmi
Anello KayserFleischer
Osteoporosi
Difetti coagulatori
STORIA NATURALE E PROGNOSI
• La PBC è una malattia cronica, con lenta
progressione
• La malattia comprende 4 stadi distinti
sulla base delle caratteristiche cliniche
ed istopatologiche
• Non tutti i pazienti raggiungono lo stadio
IV o terminale (cirrosi)
• I pazienti dello stadio III e IV debbono
essere valutati per il trapianto di fegato
FASI CLINICHE
FASE
ELEMENTI
DIAGNOSTICI
Non noti
DURATA
MEDIA
Sconosciuta
2-20 anni
Sintomatica
Colestasi
biochimica
Prurito
Terminale
Ittero
0-2 anni
Preclinica
Asintomatica
3-15 anni
STADI ISTOLOGICI
STADIO
I) Portale
(o “lesione duttale florida”)
ELEMENTI DIAGNOSTICI
Infiammazione confinata negli spazi
portali, con scarsa necrosi
Colangite focale, talora granulomatosa,
a carico di segmenti di piccoli dotti
intra-epatici
II) Periportale
Infiammazione portale e periportale
(o “proliferazione duttulare”) Distruzione dei dotti biliari interlobulari
con aggregati linfoidi
Rigenerazione duttulare atipica
III) Fibrosi
Riduzione dell’infiammazione
Fibrosi portale e periportale
Setti fibrosi che congiungono spazi
portali diversi
IV) Cirrosi
Rigenerazione nodulare e fibrosi diffusa
(cirrosi)
STADIO ISTOLOGICO (I)
Infiltrato flogistico
portale
Colangite focale
STADIO ISTOLOGICO (II)
Infiltrato portale e periportale
Rigenerazione duttulare
Cirrosi Biliare
Primitiva
Vie biliari
normali
MODELLI PROGNOSTICI
MODELLO MAYO
MODELLO EUROPEO
Bilirubina
Bilirubina
Età
Età
Albumina
Albumina
Tempo di protombina
Biopsia Epatica
– cirrosi
– colestasi
Edemi
(La biopsia epatica
non è richiesta)
SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE
Mayo risk score
Sopravvivenza
attuariale (%)
100
80
3
4
60
5
40
6
20
9
8
7
0
0
1
2
3
4
Anni
5
6
7
LINEE TERAPEUTICHE ESSENZIALI
• Negli stadi I-III il cardine della terapia è
rappresentato dall’acido ursodesossicolico
(UDCA). L’UDCA migliora i sintomi e gli
indici di colestasi e potrebbe rallentare la
progressione della malattia
• Nello stadi IV l’unica opzione terapeutica
efficace è il trapianto di fegato
• Terapie sintomatiche di supporto sono la
somministrazione di vitamine liposolubili, di
calcio e di colestiramina (per il controllo del
prurito)
TERAPIA DELLA CIRROSI
BILIARE PRIMITIVA
Opzioni terapeutiche possibili
• ACIDO URSODESOSSICOLICO: unico farmaco che,
somministrato a lungo termine, ha determinato un
miglioramento della sopravvivenza e un ritardo nella
indicazione al trapianto di fegato. La sua
somministrazione sembra tuttavia poco efficace negli
stadi avanzati di CBP
• Colchicina
• Prednisone
• Azatioprina
• Metotrexate
Hanno tutti un valido razionale d’uso ma la
loro valenza clinica è attualmente in corso di
studio.
Sono inoltre in corso di studi di associazione
farmacologica, intesi a potenziare i risultati
della monoterapia con acido
ursodesossicoliico
TERAPIA DELLA CIRROSI
BILIARE PRIMITIVA
Risultati di 4 studi clinici controllati con UDCA
• L’acido ursodesossicolico (UDCA) migliora i
segni biochimici di colestasi
• In due dei quattro trials, l’UDCA ha migliorato
significativamente il prurito e l’astenia
• Sul piano istologico, l’UDCA non determina
chiari segni di miglioramento, a conferma del
carattere irreversibile e progressivo della
malattia
• Nello studio clinico più lungo (4 anni),
l’UDCA ha migliorato significativamente la
sopravvivenza dei pazienti
INDICAZIONE
AL TRAPIANTO DI FEGATO
•
•
•
•
•
Mayo Risk Score > 8
Bilirubina > 6 mg/dl
Prurito non trattabile
Osteoporosi severa
Complicanze delle cirrosi
(ipertensione portale)
• Qualità di vita inadeguata
CLASSIFICAZIONE MELD
(Model for End-Stage Liver Disease)
3,8 x Bilirubina (mg/dl)
+
+
11,2 x INR
9,6 x Creatinina (mg/dl)
Mortalità a tre mesi:
MELD < 9 = 4 %
MELD 20-29 = 76%
MELD > 40 = 100%
MELD 10-19 = 27%
MELD 30-39 = 83%
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
• La positività degli anticorpi anti-mitocondrio,
il sesso femminile, l’assenza di markers
virologici ed il quadro istopatologico sono i
maggiori elementi indicativi per PBC
• Diagnosi differenziale talora difficile, specie
nei confronti delle colangiopatie ed epatiti
autoimmuni
• Nel 3-5% dei casi si ha istologia compatibile
con PBC e negatività per AMA ed elevati titoli
di ANA e ASMA
colangiopatia autoimmune
“overlap-syndromes”
COLESTASI CRONICA
Sindromi “overlapping” (AMA-negative)
• Vanishing bile duct syndrome:
- progressiva distruzione e scomparsa di segmenti
del sistema biliare intra-epatico (duttopenia)
- eziologia: autoimmune, ischemica, infettiva,
genetica
• Sarcoidosi:
- coinvolgimento polmonare contemporaneo
- granulomi localizzati nel parenchima
(PBC = granulomi in spazi peri-biliari e portali)
• Epatite cronica da virus C
COLESTASI CRONICA
Sindromi “overlapping” (AMA-negative)
Epatite cronica autoimmune
Tipo 1:
- ANA e ASMA-positiva (nuclear – smooth muscle antibodies)
- Sesso femminile (70%)
- Età 16-30 anni; 50% > 50 anni
- Associazione con patologia autoimmune: tiroidite, colite
ulcerosa, sinovite
Tipo 2:
- LKM-positiva (liver kidney microsomal antibolies)
- Sesso femminile predominante
- Età giovanile
- Associazione con Ab anti tiroide, anti cellule parietali
gastriche, anti cellule di Langherans
- Associazione con tiroidite, diabete, vitiligine, epatite cronica C
Tipo 3:
- SLA-positiva (soluble liver antigens)
- Sesso femminile (90%)
COLESTASI DA FARMACI
• Elevazione persistente (2-6 mesi) degli indici
di colestasi, con assente o scarso incremento
delle transaminasi.
• Infiltrazione infiammatoria dei duttuli biliari con
edema ed apoptosi cellulare.
• Danno genetico del trasporto epatico e/o del
metabolismo epatico del farmaco.
• Possibile evoluzione verso cirrosi biliare
nonostante la sospensione del farmaco.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Sarcoidosi associata a colestasi
Epatite cronica attiva
Colangite sclerosante primitiva
Colangiti croniche autoimmuni (antimitocondrio negative)
Colestasi cronica da farmaci
Duttopenia idiopatica dell’adulto
Colestasi da “graft versus host disease”
(GVHD)
Rigetto cronico di fegato (dopo trapianto)
Linfoma
RISULTATI DEI 4 PRINCIPALI TRIALS
CONTROLLATI DI UDCA VS PLACEBO NELLA CBP
Autore
Numero
Pazienti
UDCA
(mg/kg/die)
Miglioram.
del prurito
Miglioram.
biochimico
Miglioram.
istologico
Poupon
1991
146
13-15
SI
Bil, Fost.alc.
AST, ALT, gGT
SI
p<0.002
Heathcote
1994
222
13-15
NO
Bil, Fost.alc.
AST, ALT
SI
p<0.05
Lindor
1994
180
13-15
NO
Bil, Fost.alc.
AST
NO
Combes
1995
151
10-12
SI
Bil, Fost.alc.
ALT, gGT, 1gM
SI, solo
in stadio I-II
ERCP
VIE BILIARI
CIRROSI
PBC
Distribuzione
Diradate
Normale
Normale
Morfologia
Sottile
Non
stenosi
Variabile
Stenosi
localizzate
Moniliforme
Profili
sfumati
Intra / Extra
epatica
Intraepatica
Localizzazione Intraepatica
COLANG.
COLANG.
SCLEROSAN. SUPPURATIVA