Pneumopatie Interstiziali Diffuse
Elisabetta Balestro
Divisione di Pneumologia
Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari
Università
Università degli Studi di Padova
Pneumopatie Interstiziali Diffuse
• Definizione
• Classificazione
• Eziopatogenesi
• Quadro clinico
• Diagnosi
• Pneumopatie interstiziali idiopatiche
(fibrosi polmonare idiopatica)
• Sarcoidosi
• Istiocitosi X
1
Definizione
Eterogeneo gruppo di patologie polmonari che
interessano prevalentemente l’l’interstizio polmonare e
sono classificate insieme per le simili manifestazioni
cliniche e fisiologiche
L’interstizio polmonare è lo spazio compreso tra due
alveoli, in particolare quella parte di tessuto connettivo
delimitato da due membrane basali alveolari in cui
scorre il vaso sanguigno
RICHIAMI ANATOMICI
Lobulo secondario: la
piu’ piccola unità funzionale
del polmone delimitata da
setti connettivali (potere di
risoluzione = 0,3 mm)
Vene polmonari intrasettali
pleura viscerale
Setto interlobulare
Struttura centrolobulare o core: bronchiolo e arteria centrolobulare
2
Definizione
• Il
termine
“pneumopatie
interstiziali
o
interstiziopatie” a volte usato è fuorviante, perché
molte di esse associano all’interessamento
interstiziale anche una diffusa alterazione
dell’architettura alveolare e delle vie aeree.
• Rappresentano globalmente circa il 15% di tutte
le malattie respiratorie.
PNEUMOPATIE IINTERSTZIALI DIFFUSE
PID DA CAUSA
NOTA
Es. farmaci,
POLMONITI
INTERSTIZIALI
IDIOPATICHE
FIBROSI POLMONARE
IDIOPATICA
GRANULOMATOSI
ES. Sarcoidosi
ALTRE FORME DI PID
Es. LAM, HX
POLMONITI
INTERSTIZIALI IDIOPATICHE
diverse da IPF
POLMONITE INTERSTIZIALE
DESQUAMATIVA (DIP)
BRONCHIOLITE RESPIRATORIA
POLMONITE INTERSTIZIALE (RBILD)
POLMONITE INTERSTIZIALE
ACUTA (AIP)
POLMONITE ORGANIZZATIVA
CRIPTOGENETICA (COP)
POLMONITE INTERSTIZIALE
NON SPECIFICA (NSIP)
POLMONITE INTERSTIZIALE
LINFOCITICA (LIP)
ATS/ERS.
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med.
Med. 165: 277277-304, 2002.
3
Classificazione
da causa nota
•Infezioni
• Farmaci
Batteri (compresa TBC) virus, funghi
Chemioterapici (metatrexate
(metatrexate,,
bleomicina)
bleomicina)
Terapie cardiovascolari
(amiodarone)
amiodarone)
Antibiotici
•Agenti ambientali/professionali
- sostanze organiche
Alveolite allergica estrinseca
(Funghi, batteri, uccelli, agenti chimici)
- sostanze inorganiche
(asbesto, silicio, carbone, berillio, ferro)
• Radiazioni
fibrosi postpost-attinica
• Tossicità
Tossicità da ossigeno
•Emodinamiche
Insufficienza ventricolare sx, insufficienza renale
•ARDS
Trauma, setticemia
Pneumopatie Interstiziali Diffuse
PID DA CAUSA
NOTA
Es. farmaci,
collagenopatie
POLMONITI
INTERSTIZIALI
IDIOPATICHE
FIBROSI POLMONARE
IDIOPATICA
GRANULOMATOSI
ES. Sarcoidosi
ALTRE FORME DI PID
Es. LAM, HX
POLMONITI
INTERSTIZIALI IDIOPATICHE
diverse da IPF
POLMONITE INTERSTIZIALE
DESQUAMATIVA (DIP)
BRONCHIOLITE RESPIRATORIA
POLMONITE INTERSTIZIALE (RBILD)
POLMONITE INTERSTIZIALE
ACUTA (AIP)
POLMONITE ORGANIZZATIVA
CRIPTOGENETICA (COP)
POLMONITE INTERSTIZIALE
NON SPECIFICA (NSIP)
POLMONITE INTERSTIZIALE
LINFOCITICA (LIP)
ATS/ERS.
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med.
Med. 165: 277277-304, 2002.
4
Classificazione
da causa non nota
• Fibrosi polmonare idiopatica (IPF)
• Polmonite interstiziale desquamativa (DIP)
• Bronchiolite respiratoria associata a malattia
interstiziale polmonare (RBILD)
• Polmonite interstiziale acuta (AIP, malattia di
HammanHamman-Rich)
Rich)
• Polmonite criptogenica organizzante (COP)
• Polmonite interstiziale non specifica (NSIP)
• Polmonite interstiziale linfocitaria (LIP)
Classificazione
Interstiziopatie granulomatose
• Sarcoidosi
• Malattia di Wegener
• Sindrome di ChurgChurg-Strauss
• Alveolite allergica estrinseca
• Berilliosi
5
Classificazione
Altre interstiziopatie (causa ignota)
• Proteinosi alveolare
• Emosiderosi idiopatica
• Linfangioleiomiomatosi
• Istiocitosi X
• Polmonite eosinofila primaria
• Vasculiti primarie
ANATOMIA PATOLOGICA
L’ Interstiziopatia può manifestarsi come malattia:
.GRANULOMATOSA
. INFILTRATIVA
DISTORSIONE dell’interstizio
In genere si ha restitutio, almeno parziale
(es. Sarcoidosi, Berilliosi, TBC miliare)
DISTRUZIONE dell’interstizio (es. IPF)
. Danno Pneumociti I e II
. Perdita di capillari
. Proliferazione prevalente Pneumociti II
. Migrazione cell.bronchiolari verso l’alveolo
. Infiltrazione cellule infiammatorie
. Edema infiammatorio
. Proliferazione fibroblasti e fibrosi
6
ANATOMIA PATOLOGICA
Il quadro terminale comune a tutte le patologie che progrediscono
è l’ Honeycombing (polmone a favo d’api).
FIBROSI E RIMANEGGIAMENTO
COMPLIANCE
ALTERAZ. V/Q
SPESSORE
ALV/CAP
PREX PICCOLO
CIRCOLO
ARMONICA VOL
CV
FREQ.RESP.
LAVORO
IPOCAPNIA
(Ipercapnia in
fase avanzata)
IPOSSIEMIA
POLMONARE
DISPNEA
FISIOPATOLOGIA
FISIOPATOLOGIA
7
PERCORSO DIAGNOSTICO
SOSPETTO CLINICO
LABORATORIO
VALUTAZIONE
FUNZIONALE
IMAGING
• RADIOGRAFIA
• SPIROMETRIA
• HRCT
• DLCO
• SCINTIGRAFIA
• EMOGASANALISI
ANATOMIA PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
SOSPETTO CLINICO
ANAMNESI
• FAMILIARE: es. Sarcoidosi, IPF
• FISIOLOGICA
età e sesso: Linfangioleiomiomatosi, malattie del connettivo, IPF, Istiocitosi X
occupazionali: alv.allergica, silicosi, asbestosi
farmaci : amiodarone, metothrexate, ciclofosfamide, eroina, Ossigeno
fumo : Istiocitosi X, IPF, sarcoidosi
• PAT. REMOTA: LES, A.Reumatoide, Vasculiti
8
SOSPETTO CLINICO - SINTOMI
Frequenti:
Dispnea (in genere da sforzo)
Tosse secca, stizzosa, persistente
Meno frequenti:
• Emottisi (LAM, Vasculiti)
• Dolore toracico (da PNX : LAM, Istiocitosi X,
Pleuritico:
Connettivopatie)
• Febbricola, astenia, dolori muscolari, artralgie
Extrapolmonari:
Secchezza oculare, artralgie, ematuria.
SOSPETTO CLINICO - ESAME OBIETTIVO
Toracico
Crepitii secchi bibasali (“a velcro”)
Cianosi
Ippocratismo digitale (Clubbing)
9
Extratoracico
Rash cutaneo
Sarcoidosi, Connettivopatie, Vasculiti
Linfadenopatia
Linfomi, Sarcoidosi, HIV
Epatosplenomegalia
Sarcoidosi, Istiocitosi X, Connettivopatie
Sclerite
Sarcoidosi, Connettivopatie, LES, Vasculiti
Cheratocongiuntivite
secca
Sjogren
Uveite
Sarcoidosi, Behcet
Fenomeno di
Raynaud
Sclerodermia, IPF
Pericardite
Connettivopatie, Linfangite, Linfomi, Vasculiti
Ipertensione
arteriosa
Vasculiti, Connettivopatie
PERCORSO DIAGNOSTICO
SOSPETTO CLINICO
LABORATORIO
VALUTAZIONE
FUNZIONALE
IMAGING
• RADIOGRAFIA
• SPIROMETRIA
• HRCT
• DLCO
• SCINTIGRAFIA
• EMOGASANALISI
ANATOMIA PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
10
ESAMI DI LABORATORIO
Utili per indirizzare la diagnosi ma raramente specifici
- Emocromo con formula leucocitaria
es. Ipereosinofilia (Polmonite eosinofila; vasculite; reazione a farmaci)
-Tipizzaz.
Tipizzaz. linfocitaria (Sarcoidosi
diminuzione CD4+ periferici)
- Esame chimico fisico urine
es. Anomalie sedimento (connettivopatie, vasculiti, reazione a farmaci)
- Profilo epatico
-VES, PcR,
PcR, ACE (flogosi)
- ANCA (Wegener, Churg-Strauss, Poliangioite microscopica)
- WAALERWAALER-ROSE, F.R., ANA, ENA (connettivopatie)
- Precipitine (Alveolite allergica estrinseca)
PERCORSO DIAGNOSTICO
SOSPETTO CLINICO
LABORATORIO
VALUTAZIONE
FUNZIONALE
IMAGING
• RADIOGRAFIA
• SPIROMETRIA
• HRCT
• DLCO
• SCINTIGRAFIA
• EMOGASANALISI
ANATOMIA PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
11
Prove di funzionalità respiratoria - Spirometria
Deficit ventilatorio restrittivo
• Diminuzione della CPT
• riduzione “consensuale”
consensuale” di tutti
i volumi polmonari (VC, VR).
• VEMS e CV diminuiti
• VEMS/CV normale o aumentato
• Puo’ associarsi una quota ostruttiva (quadro misto; es. LAM,
Istiocitosi X, Silicosi, Sarcoidosi)
DLCO: diminuito; spesso già in fase precoce di malattia
Prove di funzionalità
funzionalità respiratoria - Emogasanalisi arteriosa
All’
All’esordio: Ipossiemia con normo/
normo/ipocapnia
In fase avanzata: Ipossiemia + ipercapnia
Valori di riferimento:
pH: 7.357.35-7.45
PaO2: > 80 mmHg
PaCO2: 3535-45 mmHg
HCO3HCO3-:23:23-25 mmol/L
mmol/L
12
PERCORSO DIAGNOSTICO
SOSPETTO CLINICO
LABORATORIO
VALUTAZIONE
FUNZIONALE
IMAGING
• RADIOGRAFIA
• SPIROMETRIA
• HRCT
• DLCO
• SCINTIGRAFIA
• EMOGASANALISI
ANATOMIA PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
Imaging
Radiografia del torace
Specificità
Specificità per queste malattie è molto bassa.
Quadri più
più frequenti: Reticolare
Micronodulare/miliare
Micronodulare/miliare
Nodulare
13
Imaging
Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRTC)
Quadri HRCT patognomonici permettono la diagnosi nel
70% dei casi (fibrosi polmonare idiopatica, proteinosi
alveolare, sarcoidosi, IstiocitosiX, linfangioleiomiomatosi,
polmonite interstiziale desquamativa)
Imaging
Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT)
Rilevare interstiziopatie in pazienti sintomatici con RX negativa
o dubbia (molto più
più sensibile e specifica della radiografia
standard)
Guidare la scelta del tipo e del sito di biopsia polmonare
14
Imaging
Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT)
• Descrivere il grado di attività
attività della malattia e la potenziale
reversibilità
reversibilità del danno polmonare (ground
(ground--glass)
glass)
• Descrivere accuratamente l’aspetto morfologico e la
topografia delle lesioni (alta correlazione aspetti
radiologici/istopatologici
radiologici/istopatologici))
DISTRIBUZIONE ANATOMICA
PREDOMINANTE DELLE LESIONI
Lobo superiore
Sarcoidosi, Pneumoconiosi,
istiocitosi X, alveolite
allergica estrinseca
Sede periferica
IPF, DIP, Asbestosi,
Collagenopatie,
Sede centrale
(peribroncovascolare)
Sarcoidosi
Linfangite
carcinomatosa
Polmonite eosinofila
Lobo inferiore
IPF, DIP, asbestosi, collagenopatie
15
Imaging
Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT)
PATTERN
RETICOLARE E
LINEARE
PATTERN
ALVEOLARE
PATTERN
CISTICO
ISPESSIMENTO DELL’INTERSTIZIO INTRALOBULARE
HONEYCOMBING o Polmone ad alveare o “end -stage lung
AUMENTO DELLA DENSITA’ DI TIPO VETRO SMERIGLIATO
RIDUZIONE DELLA DENSITA’
PATTERN RETICOLARE E LINEARE
ISPESSIMENTO DELL’INTERSTIZIO INTRALOBULARE
opacità lineari variamente arrangiate ed intersecate tra loro fino a
costituire un reticolo di maglie piu’ o meno fini, in sede
frequentemente mantellare (subpleurica) ad entrambi i lobi
inferiori
•Fibrosi polmonare idiopatica (UIP)
•Polmonite da radiazioni
•Fibrosi indotta da farmaci
•Fibrosi associata a connettiviti
16
PATTERN RETICOLARE E LINEARE
HONEYCOMBING o Polmone ad alveare o “end -stage lung
Formazioni di spazi cistica pareti spesse ma sempre ben
definite con rimaneggiamento strutturale del parenchima
(distorsione architettura). Sede periferica , subpleurica.
•Fibrosi polmonare idiopatica (UIP)
•Polmonite da ipersensibilita’ (fase cronica)
•Fibrosi indotta da farmaci
•Fibrosi associata a connettiviti
•Asbestosi
AUMENTO DENSITA’ POLMONARE
AREE A VETRO SMERIGLIATO - Ground Glass
Aumento dell’opacità del polmone ma con intatta visibilità dei
costituenti anatomici normali. Interessamento dell’interstizio
intra/interlobulare e/o degli spazi aerei
Pneumopatie interstiziali idiopatiche (NSIP, DAD, DIP)
ARDS, polmonite da ipersensibilità, proteinosi alveolare
17
RIDUZIONE DENSITA’ POLMONARE
PATTERN CISTICO
Lesioni circoscritte a pareti sottili (3mm), ben definite, di solito
contenenti aria, eventualmente confluenti.
Istiocitosi X: multiple cisti aeree a morfologia variabile ed irregolare
per confluenza di piu’ cisti. Lesioni nodulari solide o
escavate. Risparmio delle basi polmonari
RIDUZIONE DENSITA’ POLMONARE
PATTERN CISTICO
Lesioni circoscritte a pareti sottili, ben definite. Morfologia
rotondeggiante ed uniforme. Distribuzione omogenea, in tutti i lobi.
Assenza di lesioni noduliformi
Linfangioleiomiomatosi
18
PERCORSO DIAGNOSTICO
SOSPETTO CLINICO
LABORATORIO
VALUTAZIONE
FUNZIONALE
IMAGING
• RADIOGRAFIA
• SPIROMETRIA
• TAC
• DLCO
• SCINTIGRAFIA
• EMOGASANALISI
ANATOMIA PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
Anatomia patologica: BAL
3 iniezioni di 50 ml di fisiologica a 37° con successivo
recupero e centrifugazione.
Supernatante: mediatori infiammatori
Cellule: N° assoluto e %, morfologia
Indagini Microbiologiche.
19
Anatomia patologica: BAL
Per alcune interstiziopatie puo’
puo’ essere diagnostico da solo
asbestosi, Istiocitosi X, proteinosi alveolare neoplasie polmonari
ed ematologiche, infezioni opportunistiche.
Per altre può essere molto indicativo, con buona sensibilità
sensibilità e
specificità
specificità, se associato agli altri dati clinicoclinico-strumentali (es.
alveolite allergica estrinseca, Sarcoidosi).
Anatomia patologica: BAL
La presenza di infiammazione (alveolite) è un denominatore comune di
queste malattie. Può essere caratterizzato dalla prevalenza di un
un diverso
tipo cellulare:
LINFOCITi
- Sarcoidosi (CD4+)
- Alveolite allergica (CD8+)
- Collagenopatie
- Asbestosi
NEUTROFILi - Fibrosi Polmonare Idiopatica
- ARDS ,
- Collagenopatie,
Collagenopatie, Asbestosi
EOSINOFILi
- Polmonite cronica eosinofila
- Ipersensibilità
Ipersensibilità a farmaci
- ChurgChurg-Strauss
20
Anatomia patologica: biopsia
Transbronchiale
Toracoscopica
Toracotomica
Permette una diagnosi sicura
Deve essere eseguita, prima di iniziare il trattamento terapeutico.
terapeutico.
La decisione di tipo, sito e dimensioni della biopsia dipendono da:
- Sospetto per specifica patologia (es. IPF biopsia toracotomica,
toracotomica,
sarcoidosi transbronchiale)
transbronchiale)
- Distribuzione e dimensioni delle lesioni (HRCT)
- Condizioni generali del paziente
Anatomia patologica: biopsia
TRANSBRONCHIALE
. Spesso materiale insufficiente o inadeguato
. Diagnostica solo nel 3838-79% dei casi
. Sicura: PNX lieve 0,7/2% emottisi>50 ml 1% ; Mortalità
Mortalità 0,1%
TORACOSCOPICA
. Diagnostica (86(86-95%)
. Meno sicura vs Transbronchiale
. Postoperatorio più
più breve e con minor morbidità
morbidità vs Toracotomica
TORACOTOMICA
. Diagnostica (93(93-100%)
. Meno sicura vs transbronchiale (Anestesia generale; Complicanze
7% Mortalità
Mortalità 1%)
21
Diagnosi
Pneumopatie Interstiziali Diffuse
Pneumologo
Diagnosi
Radiologo
Patologo
Diagnosi
Pneumopatie Interstiziali Diffuse
Pneumologo
Diagnosi
Radiologo
Patologo
22
FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA
FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA
• Definizione
• Classificazione
• Patogenesi
• Quadro clinico
• Diagnosi
• Trattamento
23
Definizione: premessa
Il termine di Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF) è stato
usato per descrivere un gruppo di malattie polmonari
interstiziali non granulomatose, ad eziologia non nota,
con caratteri istopatologici,
istopatologici, risposta alla terapia e
prognosi differenti
IPF = UIP
DIP
IPF
RBRB-ILD
AIP
NSIP
COP
Fibrosi polmonare idiopatica
Definizione
La Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF)
è una polmonite interstiziale cronica
fibrosante ad eziologia sconosciuta
associata al reperto istologico su
biopsia polmonare di Usual Interstitial
Pneumoniae (UIP).
24
UIP
Il reperto istopatologico di polmonite interstiziale
usuale (UIP) è caratterizzato da:
- eterogeneità
eterogeneità delle lesioni:
lesioni: nell’
nell’interstizio si
osservano aree alternate di infiammazione,
fibrosi, honeycombing e tessuto sano;
- focolai fibroablastici proliferanti rivestiti da
pneumociti alveolari iperplastici.
iperplastici.
Fibrosi polmonare idiopatica
Definizione
Le malattie polmonari interstiziali, non granulomatose, ad
eziologia non nota, che non sono associate a un reperto
istologico di UIP non sono fibrosi polmonare idiopatica
IPF = UIP
DIP
IPF
RBRB-ILD
AIP
NSIP
COP
25
EPIDEMIOLOGIA
Prevalenza: da 6 a 15 casi per 100.000 abitanti fino a 160 casi su
100.000 persone con più
più di 75 anni. Incidenza: 8810/100.000/anno.
Età
Età media di insorgenza: tra i 50 e i 70 anni.
Sesso: colpisce più
più i maschi delle femmine (1.5(1.5-1.7 : 1).
Mortalità
Mortalità: aumenta significativamente con l’
l’età
età.
Sopravvivenza media:
media: meno di tre anni (con o senza terapia).
Coultas DB et al. Am J Respir Crit Care Med.
Med. 1994;150:967.
G.Raghu,
G.Raghu, J. Chang Clin Chest Med.
Med. 2004; 25: 621621-636.
SOPRAVVIVENZA
100
10
0
NSIP
% viventi
80
80
60
60
40
40
20
UIP
Altri
NSIP
20
UIP
0
0
0
1
2
3
Anni
4
5
6
7
0
2
4
6
8
10
12 14
16 18
Anni
Daniil ZD et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:899. Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:199.
26
EZIOPATOGENESI
Stimolo ripetuto
Fattori genetici
Danno tissutale
Bilancio
Th1-Th2
Infiammazione
Aberrante
organizzazione
FIBROSI
Gross TJ & Hunninghake GW. N Engl J Med 2001; 345: 517517-25
EZIOPATOGENESI
ALTERATI RAPPORTI TRA EPITELIO E MESENCHIMA
Miofibroblasti - Foci fibroblastici
Alterazione/distruzione della membrana basale
Angiogenesi
Apoptosi cellule epiteliali
Deposizione di collagene
FIBROSI
P.W. Noble, R. J. Homer Clin Chest Med. 2004; 25: 621-636.
27
Clinica: diagnosi
Imaging:
Imaging: Radiografia del torace
• diffuse opacità
opacità reticolari, periferiche e più
più
evidenti alle basi, con riduzione dei volumi
polmonari
• spesso con modificazioni honeycombing
evidenti già
già al momento della diagnosi
• raramente la radiografia del torace è normale
Imaging:
Imaging: Radiografia del torace
28
Clinica: diagnosi
Imaging:
Imaging: TAC ad alta definizione (HRCT)
• L’HRTC è caratterizzata da opacità
opacità reticolari basali che
corrispondono ad aeree di fibrosi irregolare intralobulare.
intralobulare.
Si associa ispessimento dei setti interlobulari,
bronchiectasie da trazione fino a quadri di sovvertimento
microcistico (Honeycombing)
Honeycombing)
• Modesti aspetti a vetro smerigliato (ground
(ground glass).
glass).
Caratteristica della UIP è la disomogeneità
disomogeneità dei reperti
radiologici: coesistenza di aree di fibrosi e flogosi nello
stesso paziente e nello stesso lobo
Imaging:
Imaging: TAC ad alta definizione (HRCT)
Anomalie reticolari “patchy”
patchy”, periferiche, bibasali.
bibasali.
Minime zone di Ground Glass.
Bronchiectasie/
Bronchiectasie/Bronchiolectasie da trazione.
HoneyHoney-combing subpleurico bibasale.
bibasale.
Maggiore è l’estensione delle aree di groundground-glass migliori
sono le possibilità
possibilità di risposta ai corticosteroidi (NSIP?)
29
Imaging:
Imaging: TAC ad alta definizione (HRCT)
In caso di radiologi esperti e
con alta probabilità
probabilità clinica:
- sensibilità
sensibilità 87%
- specificità
specificità 95%
Clinica: diagnosi
Anatomia patologica: biopsia
La biopsia chirurgica è raccomandata in tutti i pazienti con
una presentazione clinica o HRCT “atipica”
atipica” per IPF e che
non hanno controindicazioni all’
all’intervento
Lo scopo principale è la distinzione tra IPF e altre polmoniti
interstiziali idopatiche.
idopatiche.
Il reperto istopatologico che identifica i pazienti con IPF è
la polmonite interstiziale usuale (UIP) il cui reperto è
necessario per la diagnosi
- eterogeneità
eterogeneità delle lesioni
- focolai fibroablastici
30
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
ETEROGENEITA’ TEMPORALE
Aspetto temporale eterogeneo
K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: 657-703.
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
ETEROGENEITA’ SPAZIALE
Aspetto temporale eterogeneo
Distribuzione spaziale eterogenea
(aree sane alternate a fibrosi, sottopleurica/parasettale
sottopleurica/parasettale))
K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: 657-703.
31
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
FOCI FIBROBLASTICI
Aspetto temporale eterogeneo
Distribuzione spaziale eterogenea
(aree sane alternate a fibrosi, sottopleurica/parasettale
sottopleurica/parasettale))
Foci fibroblastici
La presenza di foci fibroblastici è indice di peggior
prognosi nella UIP
King TE et al., Am J Respir Crit Care Med 2001
2001; 164:
64: 1025
K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: 657-703.
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
pleura
HONEY-COMBING
Honeycombing
Aspetto temporale eterogeneo
foci fibroblastici
Distribuzione spaziale eterogenea
(aree sane alternate a fibrosi, sottopleurica/parasettale
sottopleurica/parasettale))
Foci fibroblastici
Fibrosi densa
Fibrosi densa, infiammazione
interstiziale,
Polmone normale
“honeycombing”
honeycombing”
K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: 657-703.
32
TECNICHE CHIRURGICHE
• OLB
• VATS
Biopsia
Diagnosi
La VATS è la tecnica chirurgica preferita.
I vantaggi rispetto alla OLB sono:
- minore incidenza di effetti collaterali
- decorso post operatorio meno traumatico
- riduce i costi riducendo i giorni di ospedalizzazione
- presenta simile sensibilità
sensibilità diagnostica
K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: 657-703.
PERCORSO DIAGNOSTICO
MULTIDISCIPLINARIETA’
MULTIDISCIPLINARIETA’ DELLA DIAGNOSI DI IPF
“.. dynamic interactions between
clinicians, radiologists, and pathologists
improve interobserver agreement and
diagnostic confidence.”
K.R. Flaherty et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 904904-910
33
PERCORSO DIAGNOSTICO
Valutazione clinica e HRCT
Altamente suggestiva
di IPF
Non diagnostica
Altamente suggestiva
per altre forme di PID
STOP
BAL/TBB
STOP
STOP
Diagnosi
alternativa
Non
diagnostica
Biopsia chirurgica
Collard e King Arch Intern Med 2003;163:172003;163:17-29
COMPLICANZE
Cuore polmonare cronico
Sovrainfezioni polmonari
Neoplasia polmonare
Reflusso gastroesofageo
Fase accelerata di malattia
Insufficienza respiratoria
G.Raghu, J. Chang Clin Chest Med. 2004; 25: 621-636.
34
Sarcoidosi
SARCOIDOSI
• Definizione
• Classificazione
• Patogenesi
• Quadro clinico
• Diagnosi
• Trattamento
35
Sarcoidosi
Definizione
Malattia sistemica, ad eziologia SCONOSCIUTA
caratterizzata dalla formazione di granulomi
non confluenti e non caseificanti negli organi
e nei tessuti affetti
EPIDEMIOLOGIA
Diffusa in tutto il mondo; qualsiasi età
età, sesso, razza
Più
Più frequente:
frequente:
- < 40 anni ( 80% casi ); picco 2020-29 aa
- Donne leggermente > Uomini
- Rara nei fumatori
- Etereogenicità
Etereogenicità di presentazione clinica e gravità
gravità nei
diversi gruppi etnici e razziali ( neri forme più
più gravi)
- Prevalenza 11-40 : 100.000 (N.America, S.Europa)
64 : 100.000 (Neri e Scandinavi)
36
EZIOLOGIA
Ignota
• Teoria più
più plausibile:
plausibile:
Esposizione di individui geneticamente suscettibili
ad uno specifico fattore causale (infettivo, inorganico,
organico)
• Predisposizione genetica
- Verosimilmente multigenica
- Associazioni con alleli del complesso maggiore di
istocompatibilità
istocompatibilità (MHC) di classe II
PATOGENESI
Antigeni o epitopi persistenti e poco degradabili
Alveolite CD4+/Th1 oligoclonale
ILIL-12,IL12,IL-2,IFNγ
2,IFNγ, TNFTNF-β
Accumulo di macrofagi attivati
secernenti mediatori infiammatori
ILIL-1,6,8,15; TNFα
TNFα, IFNγ
IFNγ
RECLUTAMENTO
PROLIFERAZIONE IN SITU ED
ATTIVAZIONE
CELLULE INFIAMMATORIE
Formazione del granuloma
37
Quadro istologico
- Granulomi non confluenti, non caseificanti,
caseificanti, a
cellule epitelioidi e giganti.
- Nel polmone si localizzano in genere nell’
nell’interstizio
peribroncovascolare ricco in vasi linfatici e nella
zona subpleurica
- Possono evolvere in fibrosi o si
può avere restitutio ad integrum.
integrum.
GRANULOMA SARCOIDEO
- Linfociti T CD4+ attivati
- Macrofagi molto differenziati:
. Cell.Epitelioidi con interdigitazioni e proiezioni secretorie
. Cell.giganti con corpi asteroidi e di Schaumann
- Rari CD8+, plasmacellule e mastociti.
CD4+
CD4+
CD8+
Plasmacellule
Mastociti
Macrofagi
CD4+ Cellule Epitelioidi
Giganti
FIBROSI E/O IALINIZZAZIONE CENTRIPETA
38
39
Clinica
E’ una malattia multisistemica
La presentazione clinica è molto variabile e può
essere acuta o subacuta
Sintomi sistemici
aspecifici
Sintomi
organo specifici
• Febbre/febbricola
• Calo ponderale
• Astenia
• polmone 90%
3030-50% dei casi
• linfonodi 5050-80% Riscontro occasionale
• cute
• occhi
• cuorecuore-fegato
• ossa
Assenza di sintomi
Clinica
Esordio acuto
Esordio insidioso
Sindrome di Lofgren:
Lofgren:
- Febbre
• Tosse
- Eritema nodoso (più
(più spesso arti inferiori)
- Adenopatia ilomediastinica bilaterale
- Poliartrite severa (grosse articolazioni)
- Uveite
- Risoluzione spontanea 80% casi
• Dispnea
• Sintomi sistemici
aspecifici
Sindrome di Heerdorft:
Heerdorft:
- Febbre
- Ingrossamento parotideo
dolente
- Uveite anteriore
- Paralisi facciale
Sindrome di Mikulicz:
Mikulicz: parotite + dacriocistite
40
CLINICA: INTERESSAMENTO D’ORGANO
CLINICA: INTERESSAMENTO D’ORGANO
APPARATO RESPIRATORIO e/o LINFONODI INTRATORACICI
in modo variabile in circa 90% casi.
- Più spesso colpisce il tessuto interstiziale degli alveoli intorno
a vasi, e bronchioli
Sindrome restrittiva
- A volte interessamento endobronchiale lobare o
segmentario
Sindrome ostruttiva
- Seni paranasali e vie aeree superiori 5-18% casi
- Sintomi : tosse, tosse secca, dolore toracico
emottisi più raramente
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CLINICA: INTERESSAMENTO D’ORGANO
OCCHI 25%
(Razza nera)
- Uveite anteriore
- Congiuntivite, corioretinite,
corioretinite, neurite ottica
CUTE 25%
Acuto
- Eritema nodoso (Donne europee)
Cronico - Lupus pernio (placche violacee al volto con
erosione di cartilagine
cartilagine ed osso)
- Placche, maculomaculo-papule
- Sarcoidosi su cicatrice
CLINICA: INTERESSAMENTO D’ORGANO
SISTEMA LINFATICO:
LINFATICO:
- Linfoadenopatia ilare fino al 90% casi
- Linfoadenopatia periferica 1/3 casi;
Lievemente ingranditi, mobili, non confluenti,non ulceranti;
ulceranti;
più
più spesso cervicali, sopraclaveari,ascellari,inguinali
sopraclaveari,ascellari,inguinali
- Splenomegalia modica e silente 1010-20% casi
FEGATO: 5050-80% casi ma molto raramente sintomatico
S.MUSCOLO SCHELETRICO:
SCHELETRICO:
- Artralgia 2525-40% casi; sia transitoria che cronica
Grosse articolazioni arti inferiori, art. mani e piedi
- Cisti ossee osteolitiche (mani, piedi, teca cranica)
- Miopatia cronica
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CLINICA: INTERESSAMENTO D’ORGANO
CUORE 5% clinicamente apparente:
- 2° causa di morte per sarcoidosi (1°
(1° nei giovani)
- Anomalie conduzione e/o aritmie; cardiomiopatia infiltrativa;
infiltrativa;
morte improvvisa.
SISTEMA NERVOSO < 5%:
- Ogni sede S.N.C. e S.N.P.
- Paralisi del faciale meno spesso 5°
5° e 8°
8°
- Infiltrazione ipofisi ed ipotalamo
- Ipertensione endoc.,
endoc., cefalea, confusione mentale,
mononeuriti
Raramente: S.riproduttivo, rene, s.endocrino, s.digerente
CLINICA: DIAGNOSI
SOSPETTO CLINICO
PROVE
FUNZIONALI
LABORATORIO
IMAGING
• RADIOGRAFIA
• SPIROMETRIA
• HRCT
• DLCO
• SCINTIGRAFIA
• EMOGASANALISI
ANATOMIA PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
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CLINICA: DIAGNOSI
Esami di laboratorio
Gli esami di laboratorio sono spesso aspecifici
• Linfocitopenia
•
VES
• Ipercalcemia
• Ipercalciuria
• Alterazione indici di funzionalità
funzionalità epatica e renale
•
ACE
CLINICA: DIAGNOSI
Prove di funzionalità
funzionalità respiratoria
Spirometria:
Spirometria: quadro funzionale di tipo restrittivo o ostruttivo
DLCO:
DLCO: diminuita
EGA:
EGA: Ipossiemia/normo
Ipossiemia/normo--ipocapnia
Ipossiemia/ipercapnia
Ipossiemia/ipercapnia
44
Rx Torace: Stadio I
Adenopatia ilare bilaterale; parenchima indenne
Rx Torace: Stadio II
Adenopatia ilare bilaterale ed infiltrato parenchimale interstiziale
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Rx Torace: Stadio III
Infiltrato parenchimale interstiziale senza adenopatia
Rx Torace: Stadio IV
Fibrosi e distorsione polmonare
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CLINICA: DIAGNOSI
TAC
Quadri di esordio:
esordio:
Tipico: Piccoli noduli irregolari (1(1-5 mm) a distribuzione perilinfatica
subpleurici e lungo le scissure
Meno comuni: . Grande nodulo ( fusione di più
più granulomi
con collasso alveoli)
. Miliare
Quadri avanzati:
avanzati: Masse conglomerate di noduli; Fibrosi diffusa;
Honeycombing;
Honeycombing; Bolle; Bronchiectasie da trazioni
TAC: noduli subpleurici/
subpleurici/perivascolari
47
TAC: Honeycombing e fibrosi
CLINICA: DIAGNOSI
BAL
cellularità
cellularità assoluta ( 55-6 volte rispetto al soggetto normale)
linfociti T
rapporto CD4/CD8
dosaggio mediatori infiammatori ( TNFTNF-alpha,
alpha, beta, citochine)
citochine)
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CLINICA: DIAGNOSI
BIOPSIA
1° Sul sito più
più accessibile (es. cute, linfonodi superficiali)
2° Transbronchiale 40/90% sensibilità
sensibilità con 44-5 prelievi;
dipende da esperienza dell’
dell’operatore e distribuzione
anatomica della malattia; poco invasiva.
3° VATS
Sensibilità
Sensibilità >90%; più
più invasive
4° Open Lung
5° Mediastinoscopia
STORIA NATURALE
• Remissioni spontanee nel 5050-70% dei casi; 2020-30% danni
funzionali residui
• Decorso cronico o progressivo 1010-30%
• La gran parte dei pazienti trattati si stabilizza o migliora con
con
lo steroide, ma raramente si riesce a sospendere o a ridurre
la dose minima stabilizzante.
• Causa diretta di morte 5% casi; per
1°) Insufficienza respiratoria
2°) Interessamento miocardio
3°) Interessamento S.N.C.
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Fattori prognostici
- Fattori genetici ed etnici:
etnici: negli Americani neri forme più
più gravi
- Età
Età > 40 anni
- Manifestazioni cliniche:
cliniche:
Sindrome di Lofgren + + +
L. Pernio, interessamento del miocardio e del SN - - - Reperti radiologici:
radiologici: Stadio I 5555-90% remissioni
Stadio II 4040-70% remissioni
Stadio III 1010-20% remissioni
Stadio IV 0%
FOLLOW UP
- Nei casi non trattati un followfollow-up clinico strumentale
stretto è consigliato per almeno 2 anni
(85% remissioni spontanee).
Parametri valutati:
- Sintomi
- PFR/DLCO
- Test da sforzo
- EGA
- RX Torace; meglio la TC
50
TRATTAMENTO
Lo steroide orale migliori la sintomatologia ed il quadro radiologico
ma non che influenzi la progressione della malattia
- Lesioni cutanee lievi
- Uveite anteriore
- Stadio 1°
1° polmonare
TERAPIA SINTOMATICA e/o
STEROIDE TOPICO
- Stadio polmonare 2°
2°,3°
,3°
- Stadio 1°
1° progrediente o non remittente
- Grave sintomatologia d’
d’organo
- Interessamento
, S.N.C.
- Ipercalcemia e ipercalciuria
- Astenia con forte calo di peso
STEROIDE
PER VIA
SISTEMICA
TRATTAMENTO
STUDI ISOLATI, NON CONCLUSIVI.
- Methotrexate
- AZT
- Ciclofosfamide
- Clorochina e Idroclorochina
- Trapianto di polmone
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Bibliografia:
- Statement on interstitial lung disease Am J Respir Care
Med 2000
- Idiophatic Pumonary Fibrosis:
Fibrosis: New Engl J Med 2001
- Statement on Sarcoidosis;
Sarcoidosis; Am J Respir Care Med 1999
- Sarcoidosis:
Sarcoidosis: clinical update. Eur Respir J 2001
- Sarcoidosis New Engl J Med 1997
Istiocitosi X
Istiocytosi a cellule di Langerhans
L’istiocitosi X è una pneumopatia granulomatosa
legata al fumo di sigaretta. La malattia può
coinvolgere un singolo organo ma può essere
anche una patologia multiorgano.
multiorgano. E’
E’
caratterizzata dall’
dall’ infiltrazione, focale o diffusa,
di cellule di Langerhans dell’
dell’organo coinvolto
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Istiocitosi X: epidemiologia
- L’incidenza esatta non è conosciuta ed è difficile
da determinare poiché
poiché può
può decorrere asintomatica
e risolversi spontaneamente
- Frequente soprattutto nei giovani adulti,
adulti, con un
picco di incidenza compreso tra i 20 e i 40 anni.
anni.
- Rappresenta meno del 5% delle interstiziopatie
diagnosticate
Istiocitosi X
Istiocytosi a cellule di Langerhans
-Caratterizzata da infiltrati di cellule di Langerhans che
formano noduli multipli,
multipli, bilaterali,
bilaterali, interstiziali,
interstiziali, peribronchiolari
che frequentemente conducono a cavitazioni
-Il coinvolgimento polmonare puo’
puo’ essere isolato o parte di una
patologia multiorgano.
multiorgano.
53
Istiocitosi X
Istiocytosi a cellule di Langerhan
-Il fumo rappresenta un fattore di rischio molto importante
per lo sviluppo della malattia.
malattia.
-Numerosi studi hanno infatti dimostrato chiaramente che
più
più del 90% dei pazienti affetti da istiocitosi X sono fumatori
o exex-fumatori.
fumatori.
Istiocitosi X: Clinica
Presentazione clinica varia
• Sintomi clinici piu’
piu’ frequenti:
frequenti:
-Dispnea
-Tosse
-Dolore toracico
• Sintomi meno frequenti:
frequenti:
-Emottisi
-Pneumotorace spontaneo bilaterale o ricorrente (10%)
-Sintomi sistemici:
sistemici:
Febbre
Astenia
Sudorazioni ntturne
Anoressia
Perdita di peso
-Sintomi extrapolmonari:
extrapolmonari:
lesioni ossee (cranio,
cranio, coste,pelvi)
coste,pelvi)
diabete inspido
lesioni cutanee
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Istiocitosi X
Clinica
-Circa il 25% dei pazienti è asintomatico e la patologia
viene scoperta con un riscontro accidentale alla RxRxtorace.
torace.
-Esame obiettivo:
obiettivo: spesso negativo
-PFR: - deficit ventilatorio restrittivo,
restrittivo, ostruttivo,
ostruttivo, misto
- riduzione della DLCO
Istiocitosi X: quadro radiologico
RX torace:
torace: combinazione di noduli scarsamente definiti o
stellati, opacità
opacità reticolari o nodulari nella zona mediana o
sup. del polmone, cisti o aspetto a nido d’
d’api nella zona
superiore sono altamente specifici.
55
Istiocitosi X: quadro radiologico
HRCT - coinvolgimento predominante dei lobi superiori con
risparmio relativo delle basi polmonari
- reticolazioni e noduli nelle fasi iniziali
- cisti nelle fasi avanzate
Istiocitosi X
Cisti a parete sottile nell’
nell’intero parenchima
Piccoli noduli interstiziali
56
Istiocitosi X: anatomia patologica
-BAL: presenza di cellule di Langerhans
altamente suggestiva di istiocitosi X
-Biopsia transbronchiale: scarsamente
diagnostica a causa della natura patchy
della patologia
-Biopsia chirurgica: tecnica migliore per la
diagnosi istologica
Istiocitosi X: anatomia patologica
-Infiltrati cellulari interstiziali di cellule di Langerhans,
Langerhans,
linfociti,
linfociti, macrofagi,
macrofagi, eosinofili,
eosinofili, plasmacellule e fibroblasti
-Tali infiltrati formano noduli nelle piccole vie aeree,
aeree, con
cavitazioni
-Le lesioni nodulari progrediscono in noduli fibrotici,
fibrotici,
stellati,
stellati, connessi tra loro,
loro, honeyhoney-combing, allargamento
degli spazi aerei ed iperinflazione
-Negli stadi terminali prevale la fibrosi cicatriziale e le
cellule di langerhans sono scarsamente rappresentate
57
Istiocitosi X
Nodular infiltrates with a stellate border extending into the surrounding interstitium in a patient
with PLCH. (Courtesy
(Courtesy of Professor A. Pesci, University of Parma.)
Istiocitosi X
S-100–
100–positive cells in a bone biopsy from a patient with an extrapulmonary localization of
pulmonary Langerhans' cell histiocytosis (PLCH). Langerhans' cells express the cytoplasmic S-100
protein.
protein. The patient had pulmonary nodules on chest CT and a lytic lesion of a vertebral body.
58
Istiocitosi X: prognosi
• l’evoluzione è variabile
• in alcuni pazienti avviene una remissione
spontanea dei sintomi
• in altri la patologia evolve in pneumopatia fibrotica
all’
all’ultimo stadio
Istiocitosi X: trattamento
• Smettere di fumare
• La terapia con steroidi va riservata a coloro che
non migliorano né
né si stabilizzano con l’
l’astensione
dal fumo
• Nelle forme che evolvono verso l’
l’insufficienza
respiratoria va preso in considerazione il
trapianto polmonare
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TAKE HOME MESSAGES
Le pneumopatie infiltrative diffuse sono:
• epidemiologicamente rilevanti
• eterogenee
• di diagnosi e gestione complessa
• a prognosi variabile
• suscettibili di nuovi approcci terapeutici
LIVELLO DI SOSPETTO CLINICO
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