GIST: ruolo della chirurgia nelle recidive
addominali
Gianfranco Da Dalt
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PADOVA
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dipartimento di scienze chirurgiche e gastroenterologiche “P. G. Cevese”
Clinica Chirurgica III – Direttore: Prof. Ermanno Ancona
GIST: prima dell’era Imatinib
Chirurgia: resecabilità: 50 - 80%
recidiva: 50% a 5 anni
no Cht adiuvante
Modalità di recidiva:
Peritoneo
85%
Fegato
45%
Altro
1%
Recidiva in caso di recidiva operata: 100% (R0,1,2),
80% primi 2 anni
Chemioterapia: risposta < 10%
Sopravv. media se RL/RM: 18 mesi
Le Cesne A., 2005
GIST e chirurgia

GIST primitivi resecabili

GIST primitivi non resecabili

GIST Recidivi

GIST Metastatici
GIST Recidiva Addominale
GIST primitivo-resecabile


Trattamento standard: completa
resezione chirurgica
MSKCC:
- Radicale: 66 mesi
- non radicale: 22 mesi
GIST



Recidive dopo chirurgia
Fino al 40% dei pazienti nei primi 2 anni nonostante
una resezione completa
Sopravvivenza media dopo exeresi della recidiva: 15
mesi
I GIST che recidivano devono essere trattati come i
GIST metastatici.
GIST: consensus conference, Paris: 20-21 march 2004
Ann. Oncol. 2005, 16(4): 566-78
GIST
Chirurgia
Ma qual è il ruolo della chirurgia nei GIST recidivi
e/o metastatici?
GIST Sopravvivenza dopo chirurgia
MSKCC
Primitivo
Recidiva Loc. Metastasi
200 casi
92 casi (46%)
16 casi (8%)
92 casi (46%)
Resezione
completa
(117 casi)
80 casi (86%)
7 casi (46%)
30 casi (30%)
12 mesi
19 mesi
Sopravv. Media 60 mesi
senza recidiva
Recidiva o Metastasi: resecabilità < 50%
Exeresi incompleta o non resecabiltà: sopravv. media di 22 mesi
Di Matteo et al., Ann Surg. 2000; 231: 51-58
Recidiva addominale dopo trattamento
chirurgico per GIST primitivo/resecabile
Resezione + Imatinib in adiuvante?
Imatinib + resezione?
Quale durata del trattamento con Imatinib?
GIST
chirurgia dopo imatinib
Razionale
L’obbiettivo è ottenere una remissione
completa grazie alla chirurgia nel momento
di risposta massimale all’Imatinib.
GIST
Chirurgia dopo Imatinib
Perchè


Risposta spesso “impressionante” al trattamento per
tumori inizialmente non resecabili
Ma le risposte complete sono rare
(RC = 4% EORTC fase II, Eur J Cancer. 2003)

Resistenze secondarie al trattamento: 15%
(EORTC fase III, ASCO 2003)
GIST
Chirurgia dopo Imatinib
Quando

Risposta massimale entro 6-8 mesi

Più del 15% di re-progressione/anno

La chirurgia và quindi presa in considerazione dopo
6 mesi di trattamento con Imatinib e/o quando non
si verifica un miglioramento del quadro radiologico
alla CT.
GIST
Casi
Chirurgia dopo Imatinib
operati
Exeresi
completa
RC
RP
NC
IGR°
180 20
14
2
14
4
MDA*
126 17
16
2
11
3
(10%)
(70%)
(20%)
° Bonvalot S. GIST Consensus Conference, Paris march 2004
* Scalfe CL. Am J Surg 2003 Dec; 186 (6): 665-669
Recidive Addominali:
Chirurgia dopo Imatinib



L’ Imatinib è in grado di modificare la strategia
terapeutica ed il ruolo della chirurgia
Non più una chirurgia “palliativa” ma una chirurgia
“modulata”
Risposta all’Imatinib: ”effetto globale”
- clone resistente: singolo focus di malattia resistente
- resistenza generalizzata: progressione globale

Malattia multifocale intra-addominale stabile
- chirurgia cito-riduttiva: no > sopravvivenza
- riduzione massa neoplastica: < cloni resistenti
GIST metastatico/recidivo
Timing Chirurgico ideale


After maximum response
Before secondary resistance
Within 1st year of treatment
Meccanismi di resistenza all’Imatinib
• Primaria o secondaria (a seguito di una risposta iniziale)
• Meccanismo
- Mutazione nel Kit o PDGFRA
- Amplificazione del KIT o del PDGFRA
- Attivazione di una Kinasi alternativa
• La resistenza si può evidenziare come una progressione
in alcune lesioni ma non in tutte (focale v/s generale v/s
nuova)
Meccanismi di resistenza all’Imatinib
(riscontro di un clone evolutivo)
Meccanismi di resistenza all’Imatinib
(resistenza focale dopo iniziale risposta)
GIST

Metastasi epatiche
135 pz. MSKCC
- 34 (26%) exeresi radicale
- nessuna mortalità peri-op.
- sopravv. a 1 e 3 anni: 90% e 58%
- intervallo fra resezione del tumore primitivo e sviluppo
delle metastasi epatiche ha valore predittivo sulla
sopravvivenza.
De Matteo R.P. et al. Ann Surg 2001; 234, 540-7
Chirurgia e GIST metastatici

Mortalità e morbilità nei “responders “ è bassa ed
accettabile

Morbilità chirurgica nelle lesioni in progressione è alta

Pazienti resecati per singola lesione in progressione:
prognostico sfavorevole
GIST Conclusioni
GIST


Conclusioni
Se ancora controversa è l’indicazione
all’Imatinib in neo-adiuvante per i GIST
primitivi resecabili.
Nei GIST avanzati, metastatici e/o recidivi la
prima linea terapeutica è l’Imatinib
GIST


Conclusioni
L’indicazione chirurgica va posta al momento della
risposta massimale (entro 6-8 mesi)
3 gruppi di pazienti sembrano beneficiare di una II linea
chirurgica:
- recidive addominali divenute resecabili dopo terapia
- grosse “masse” neoplastiche in necrosi (chirurgia programmata)
- recidive o re-progressioni localizzate in corso di terapia
(resistenza parziale)

In tutti gli altri casi di risposta anche parziale, la chirurgia
dovrà essere valutata nell’ambito di Trials
GIST
avanzato/metastatico
(Trial EORTC 62023 – A. Gronchi)
Imatinib
PD
Metastatic GIST
in response on IM
Imatinib + surgery at best
response (within 1 yr)
Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271.
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.
Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.
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GIST
scenari terapeutici possibili
GIST Avanzato
Operato
non operabile e/o metastatico
Effrazione tumorale, ascite
Locazizz. Peritoneali multiple
Imatinib
Trials randomizzati
Imatinib in adiuvante
(400 mg/die 2 anni)
Imatinib
(800 mg/die)
(400 mg/die)
Valutaz. rispsta 6-9 mesi
Chirurgia malattia residua
Risposta alla terapia
Chirurgia radicale
Tratt. Loco-reg.
Progressione
Imatinib
(800 mg/die)
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