Epilessia
Dr. Mario Tombini
Epilessia - definizione
• “Epilambanein” essere colti di
sorpresa
• Disturbo accessuale delle
funzioni cerebrali, che si
manifesta con crisi ricorrenti di
breve durata, sostenute dalla
scarica parossistica di una
popolazione neuronale
Crisi epilettica
vs
EPILESSIA
=
crisi ricorrenti
Definizioni
•
Crisi epilettica: manifestazioni cliniche di un’eccessiva e/o ipersincrona, abnorme
attività di una popolazione neuronale della corteccia cerebrale (Jerome Engel Jr.);
l’evento ictale rappresenta uno specifico meccanismo patofisiologico ed un
determinato substrato anatomico (ILAE Commission Report 2001)
•
Sindrome epilettica: insieme di segni e sintomi che definiscono una condizione
epilettica unica (può coinvolgere più un tipo di crisi) diverse eziologie
•
Malattia epilettica (epileptic disease): una condizione patologica con un’unica ben
definita eziologia che si manifesta anche con crisi epilettiche (es. L’Epilessia
Mioclonica Progressiva è una sindrome, mentre la malattia di Unverricht-Lundborg
è una malattia)
ILAE Commission Report 2001)
Definizioni
• Encefalopatia epilettica: una condizione in cui le anomalie epilettiche sono
considerate esse stesse contribuire alla degenerazione delle funzioni
cerebrale (es. ESES)
• Sindrome epilettica riflessa: una sindrome nella quale tutte le crisi sono
precipitate da stimoli sensoriali (es. SLI, lettura, acqua calda); crisi riflesse
possono comparire in associazione a crisi focali o generalizzate, oppure
isolate crisi riflesse comparire in alcune occasioni senza necessariamente
comportare la diagnosi di epilessia.
ILAE Commission Report 2001)
Definizioni
Epilessia
Idiopatica
no
Epilessia
sintomatica
lesione
non individuabile
Epilessia criptogenetica
(probabilmente sintomatica)
si
Definizioni
• Nelle forme idiopatiche è l’epilessia stessa la malattia, mentre nelle forme
sintomatiche l’epilessia è appunto un sintomo
• Le epilessie idiopatiche sono probabilmente su base genetica ed
usualmente age-dependant
• Idiopatico non significa benigno
• Le forme sintomatiche hanno caratteristiche (età d’insorgenza, severità,
terapia, prognosi) legate alla lesione sottostante
Definizioni
• In base all’origine delle crisi le epilessie si
distinguono in:
 Focali
 Generalizzate
Epidemiologia
• 1-5 % popolazione generale ha
avuto almeno 1 crisi epilettica
• 0,5 % prevalenza dell’epilessia
• 0,4-0,5 ‰ incidenza dell’epilessia
Incidenza
Epilessie sintomatiche
- possibili cause -
Epilessie sintomatiche-eziologia
•
Infanzia: malformazioni congenite, encefalopatia anossica perinatale,
convulsioni infantili prolungate, emorragie endocraniche da prematurità,
traumi da parto, infezioni meningo-encefaliche, facomatosi (sclerosi
tuberosa ecc.), malattie metaboliche (aminoacidopatie, malattie da
accumulo);
•
Adolescenza: esiti di anossia perinatale e di convulsioni prolungate
(sclerosi mesiale temporale), infezioni meningo-encefaliche, traumi
cranici occasionali, malformazioni corticali;
•
Giovinezza: traumi cranici, tumori cerebrali, MAV, esiti di anossia
perinatale, malformazioni corticali
•
Età adulta: traumi cranici, tumori cerebrali, malattie vascolari, alcolismo;
•
Età senile: malattie vascolari, tumori cerebrali, malattie degenerative
ecc.
Meccanismi di base dell’epilettogenesi
1
•
•
•
•
Difetto intrinseco della membrana neuronale
Difetto dei meccanismi inibitori
Difetto dei meccanismi eccitatori
Difetto dell’attività tampone della glia.
Genetica
• La probabilità di sviluppare crisi dipende dalla soglia
convulsiva ed è determinata geneticamente
• Fattori genetici contribuiscono alla suscettibilità del
40% delle epilessie; soprattutto idiopatiche, ma
anche sintomatiche
trasmissione probabilmente poligenica o
“complessa”
Genetica
• Nella maggior parte dei casi le epilessie non sono dei disordini mendeliani
(dovuti ad un singolo gene)
• Sono stati identificati circa 200 alterazioni di singoli geni con epilessia = 1%
dei casi di epilessia
• Singoli “fenotipi epilettici” possono essere dovuti a mutazioni di diversi
geni (ETEROGENEITA’ GENETICA) BFNC ( 20q1.3 KCNQ2; 8p2.4
KCNQ3)
• Mutazioni identiche dello stesso gene possono dare luogo a fenotipi
diversi anche nella stessa famiglia (GEFS+ e SMEI)
Genetica
• Convulsioni Neonatali Familiari Benigne
(20q, 8q KCNQ2,KCNQ3-canale K+)
• ADNFLE (20q13.2 CHRNA4-rec nicotinico
ACh)
• Epilessia Mioclonica Progressiva (Sd. di
Uverricht-Lundborg) 21q cystatin B
• GEFS+ (19q, 2q SCN1B-canale Na+ sub 1)
Classificazione delle epilessie
• In base all’origine delle crisi:

focali
 generalizzate
• In base all’eziologia:
 Idiopatiche
 Sintomatiche
 Criptogenetiche (ora definite probabilmente
sintomatiche)
Crisi epilettiche (origine)
Crisi Epilettiche
Semplici
Parziali o Focali
Generalizzate
Complesse
Complesse con
secondaria generalizzazione
Classificazione delle crisi epilettiche
Commission of classification and terminology, 1981
n
Crisi generalizzate
n
n
Assenze
n
n
n
n
n
n
n
n
Assenze tipiche
Assenze atipiche
Crisi miocloniche
Crisi cloniche
Crisi toniche
Crisi tonico-cloniche
Crisi atoniche
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
Crisi parziali
Crisi parziali semplici
Con segni motori
Con segni somatosensitivi o sensoriali
Con segni vegetativi
Con segni psichici
Crisi parziali complesse
Esordio parziale semplice seguito da alterazione
della coscienza e/o automatismi
Con alterazione della coscienza “ab initio”
accompagnato o meno da automatismi
Crisi parziali con secondaria generalizzazione
Crisi parziali semplici con secondaria
generalizzazione
Crisi parziali complesse con secondaria
generalizzazione
Crisi parziali semplici evolventi in crisi parziali
complesse con successiva genealizazzione secondaria
Crisi parziali o focali semplici
SEMPLICI
Motorie
Attività tonica e clonica focale
Vocalizzazione
Arresto del Linguaggio
Versione
Sensitive
Psichiche
Disturbi somatosensoriali
Disturbi cognitivi ed affettivi
Visivi, Uditivi, Gustativi, Olfattivi Illusioni ed allucinazioni mnesiche
Autonimici(aura epigastrica, pallore)
(deja vu, Jamais vu)
(Sudorazione, piloerezione, midriasi) allucinazioni uditive, visive, temporali
Origine delle crisi









Crisi Motorie > Lobi frontali
Crisi somatosensoriali:
Gustative Insula, Opercolo del L. Parietale
Olfattive: Orbito-Frontali e Temporo mesiali
Uditive: L. Temporale
Visive: L. Occipitale
Illusione e allucinazioni complesse: Aree
associative
Crisi vegetative > polo temporale,
insula, amigdala
Crisi Psichiche > lobo temporale
Crisi parziali complesse
• Mostrano compromissione della coscienza
• Originano dal lobo temporale o frontale
• Sono costituite dal solo disturbo della coscienza
crisi confusionali o si associano anche ad
automatismi psicomotori (orali, masticatori, gestuali,
mimici, ambulatoriali, verbali, ecc) crisi
psicomotorie
Crisi epilettiche: semeiologia
Generalizzate
Tonico Cloniche
Toniche
Atoniche
Cloniche
Assenze
Miocloniche
Crisi Tonico Cloniche
• Prodromi Perdita di coscienza + Alter. SNV (sia in f. tonica
che clonica)
• F. Tonica: flessione del tronco deviazione verso alto
occhimidriasi vocalizzazione estensione generalizzata
(10-15”)
EEG: attiv. Generalizzata di  amp reclutante che a 20-40 Hz che
tende a sincronizzarsi a 10 Hz
• F. Clonica: contrazioni toniche alternate ad atonia muscolare
via via + lunga fino al fine ctrz spasmo tonico generalizzato
finale
EEG: PPO generalizzate e onde lente.
Crisi Toniche
• Insorgenza improvvisa e rapido ritorno a condizioni iniziali
• Contrazioni prolungate non vibratorie della muscolatura
assiale con flessione arti superiori e flessione (o estensione)
arti inferiori con alterazioni della coscienza e SNV ( delle
GTC)
• Durata 10-15” fino a 1’
• EEG: attività reclutante a 20-40 Hz fino a 10Hz.
• Frequenti nella Sindrome di Lennox-Gastaut (LGS)
Crisi cloniche
• Improvvisa perdita di coscienza con ipotonia o
spasmo tonico generalizzato
• Scosse miocloniche
• EEG: scariche a 10 Hz frammiste ad onde lente
e PO e PPO generalizzato.
• Frequente nei bambini
Crisi Atoniche
• Insorgenza improvvisa e rapido ritorno a condizioni iniziali
• Perdita improvvisa del tono posturale per 1-2” con alterazione
di coscienza.
• Talora limitate a capo e collo o assiali
• Talora precedute da mioclonie
• EEG: PPO e PO seguite da diffuso rallentamento
• Importante CC per diffusione interemisferica (callosotomia)
Assenze
Parziali Complesse
Generalizzate
PSEUDOASSENZE
ASSENZE
TIPICHE
ATIPICHE
Assenze Tipiche
• Improvviso arresto psicomotorio con perdita di contatto con
l’ambiente circostante
• Durata pochi secondi (max 10”)
• clonie palpebrali o facciali, automatismi motori
• EEG: scariche di PO a 3 Hz generalizzate > 3”, sensibile alla Hp
e alla SLI
• Fisiopatologia: connessioni talamocorticali
Assenze Atipiche
•
•
•
•
•
Maggiore durata (>10”)
Inizio e fine più graduale
Alterazioni di coscienza più sfumata
Eventuali reperti tonici-atonici-mioclonici
EEG: complessi PO atipici (0,5-2,5 c/s), rara sensibilità alla Hp
e alla SLI
Pseudo Assenze
• Crisi parziali complesse con durata > 30”,
• frequentemente accompagnate da automatismi,
aura e confusione postictale
• Origine: Lobo Temporale
• Origine: Lobo frontale (+ difficile la DD per la loro
brevità e EEG con anomalie bilaterali)
Crisi Miocloniche
• Contrazioni muscolari rapide, singole o
ripetute, bilaterali, sincrone e simmetriche
• Stato di coscienza spesso preservato
• EEG: PO e PPO generalizzato
• Freq. in neonati e bambini
Classificazione delle sindromi
epilettiche
Classificazione delle sindromi
epilettiche
Commission on classification and terminology of ILAE 1989





1 Epilessie e sindromi epilettiche focali
1.1 .Idiopatiche, età correlate
E. benigna dell’infanzia a parossismi
rolandici
E. idiopatica dell’infanzia con parossismi
occipitali
E. primaria della lettura














1.2. Sintomatiche
a.Sindrome di Kojewnikow o E. parziale continua
b.E. lobari:
E. del lobo temporale
E. del lobo frontale
E. del lobo parietale
E. del lobo occipitale








1.3. Criptogenetiche (ora probabilmente sintomatiche)






2.Epilessie e sindromi epilettiche generalizzate
2.1 Idiopatiche, età correlate
Convulsioni neonatali familiari benigne
Convulsioni neonatali benigne
E. mioclonica benigna dell’infanzia
E.-Assenza dell’infanzia
E.-Assenza dell’adolescenza
E. mioclonica giovanile (Sindrome di Janz)
E. con crisi di Grande Male al risveglio
E. riflesse
Altre non sopra definite
2.2 Criptogenetiche e/o sintomatiche
Spasmi infantili (Sindrome di West)
Sindrome di Lennox-Gastaut
E. con crisi mioclonico-astatiche
E. con assenze miocloniche
2.3 Sintomatiche
Senza eziologia specifica:
Encefalopatia mioclonica precoce
Encefalopatia infantile precoce con “burst
suppression” (Sd di Ohatahara)
Altre Sindromi specifiche
Classificazione delle sindromi epilettiche
Commission on classification and terminology of ILAE 1989

3.Epilessie il cui carattere focale o generalizzato non è determinato

3.1 Con associazione di crisi generalizzate e parziali
Crisi neonatali
E. mioclonica grave
E. con punta-onda continue durante il sonno lento
E. con afasia acquisita (Sindrome di Landau-Kleffner)

3.2.Senza caratteri generalizzati o focali certi









4.Sindromi speciali
Crisi occasionali, legate ad una situazione epilettogena transitoria
Convulsioni febbrili
Crisi precipitate unicamente da un fattore tossico o metabolico
Crisi isolate, stato di male isolato.
Epilessia Idiopatica
•
•
•
•
•
•
•
•
•
L’epilessia è la malattia
Esame obiettivo neurologico negativo
Familiarità
Esordio età dipendente
Assenza di ritardo mentale
Attività di fondo EEG buona
Buona risposta alla terapia medica
Buona prognosi
RM o TC negative
Epilessia sintomatica
• L’epilessia è un sintomo
• Possono essere presenti deficit neurologici e/o
ritardo mentale
• Familiarità: +/• Attività di fondo EEG spesso alterata
• Risposta alla terapia medica variabile
• Prognosi: dipende dalla malattia di base
• RM o TC: in genere alterazioni
Epilessie sintomatiche
- possibili cause -
Diagnosi
•
•
•
•
Anamnesi
EO
Esami di laboratorio
Studio EEG: standard con metodiche di attivazione (iperpnea,
SLI), dopo deprivazione di sonno notturno, video-EEG
prolungato, EEG dinamico delle 24 ore ecc.
• Neuroimaging:
 Studio morfologico: RMN, TC
 Studio funzionale: SPECT, PET, fMRI
Approccio diagnostico
• 1° passo:
- definire i fattori che possano aver favorito l’episodio di
perdita di coscienza (abuso di alcool o sostanze tossiche,
deprivazione di sonno, stress)
- descrizione dell’episodio di perdita di coscienza (anche
segni prodromici; possibilmente parlare con chi ha
assistito alla crisi)
- descrizione dello stato che ha seguito l’episodio (stato
post-critico)
Attenzione ai sintomi che possano far
pensare ad una crisi focale :
- aura epigastrica
- manifestazioni motorie focali (clonie
unilaterali, deviazioni degli occhi e della
testa
- sintomi sensitivi
- paralisi di Todd post-critica
Descrizione dell’episodio
• Durata della crisi
• Postura del paziente
• Presenza di cianosi, vocalizzazione,
morsicatura della lingua, rilascio sfinterico,
movimenti tonico-clonici
• Stato post-critico:
– sonnolenza, astenia
– cefalea
….altre domande
•
•
•
•
•
•
•
È già nota l’epilessia?
Assume farmaci?
Ci sono altri casi in famiglia?
Come è nato?
Sviluppo e apprendimento ?
Traumi cranici in passato?
Infezioni del SNC o altre cause lesionali già note?
Approccio diagnostico
• 2° passo:
- PA
EO
- Segni di lato (emiparesi etc)
- Fundus oculi ( ipertensione endocranica)
- circonferenza della testa (nei neonati )
- segni neuro-cutanei (NF, ST, etc)
- organomegalia
Approccio diagnostico
• 3° passo: esami di laboratorio
- disordini infettivi o metabolici acuti: emocromo, elettroliti,
NH3, glicemia, funzionalità renale ed epatica
- ingestione di droghe o sostanze tossiche: alcool, oppiacei,
cocaina, eroina, etc
- sospetta infezione del SNC (febbre, cefalea, segni meningei
e/o turbe della coscienza):
PL
Approccio diagnostico
• 4° passo:
EEG
- effettuare prima possibile dopo la crisi
- se negativo, non esclude con sicurezza una diagnosi di
epilessia
- aiuta a classificare il tipo di crisi e la sindrome epilettica
prognosi e terapia
Approccio diagnostico
• 5° passo: Neuroimaging
- identifica la lesione nei casi di epilessia sintomtica (encefalopatia
ipossico-ischemica, SMT, ictus, tumori, MAV, disgenesie corticali,
encefaliti, ascesso cerebrale, etc)
- nuovo ruolo dell’imaging funzionale (SPECT, PET, fMRI) nella definizione
dell’area epilettogena chirurgia dell’epilessia parziale
Diagnosi differenziale
• Sincopi (vasovagali, degenerazione autonomica, cardiogene)
• Crisi anossiche (soprattutto OSAS)
• Crisi metaboliche (ipoglicemiche, coma diabetico, tetaniche
ecc)
• TIA
• Narcolessia e cataplessia
• Parasonnie (pavor nocturnus, sonnambulismo)
• Crisi psicogene (attacchi di panico, crisi isteriche)
• Crisi tossiche (alcool, droghe, astinenza, intossicazione acuta
da oppiacei)
Montaggio
sistema 10-20
Epilessia benigna del bambino a punte centro-temporali
(epilessia rolandica o BECTS)
Epilessia a tipo assenza dell’infanzia (CAE)
Epilessia mioclonica giovanile (JME)
Caratteristiche EEG
Epilessie del lobo temporale
Sclerosi mesiale temporale (SMT)
epilessia
• video
Terapia- obiettivi
Scomparsa delle crisi
 Assenza di effetti collaterali
 Prevenzione o eliminazione di disturbi psichici
 Abitudini di vita normali
 Eventuale sospensione della terapia dopo un
periodo adeguato di assenza di crisi
Terapia
MONOTERAPIA
30%
controllo incompleto
70%
buon controllo
POLITERAPIA
15%
controllo accettabile
15%
epilessie
farmacoresistenti
5%
neurochirurgia
dell'epilessia
10%
nuovi AEDs
Mattson, 1998
FARMACI ANTIEPILETTICI
TRADIZIONALI
 Benzodiazepine
 Carbamazepina
 Etosuccimide
 Fenobarbitale
 Fenitoina
 Primidone
 Valproato
FARMACI ANTIEPILETTICI DI
NUOVA GENERAZIONE
 Felbamato
 Gabapentin
 Lamotrigina
 Oxcarbazepina
 Tiagabina
 Levetiracetam
 Topiramato
 Vigabatrin
Farmaci antiepilettici per le diverse crisi
Tipo di crisi
Farmaci di prima
scelta
Farmaci di seconda scelta
Crisi parziali semplici e
complesse, crisi tonicocloniche primariamente e
secondariamente
generalizzate
Carbamazepina,
fenitoina e valproato
Acetazolamide, clobazam, clonazepam
etosuccimide, felbamato, fenobarbital,
gabapentin, Iamotrigina, levetiracetam,
oxcarbazepina, primidone, tiagabina,
topiramato, vigabatrin
Assenze pure
Valproato, etosuccimide
Acetazolamide, clobazam, clonazepam,
fenobarbital, Iamotrigina, primidone
Valproato
Acetazolamide, carbamazepina,
clobazam, clonazepam, etosuccimide,
felbamato, fenitoina, fenobarbital,
Iamotrigina, oxcarbazepina, primidone,
topiramato
Valproato
Clobazam, clonazepam, etosuccimide,
fenobarbital, lamotrigina, piracetam,
primidone
Assenze atipiche, crisi
tonico-cloniche
Crisi miocloniche
Monoterapia vs Politerapia
I vantaggi della monoterapia sono:
 Migliore tollerabilità e minori effetti collaterali;
 Maggiore maneggevolezza d’impiego;
 Assenza di interazioni farmacologiche con altri
farmaci antiepilettici;
 Minor rischio di teratogenicità.
Linee guida per una politerapia razionale

Associare farmaci con meccanismi di azione diversi

Associare farmaci con azioni sinergiche

Non associare farmaci con effetti indesiderati sovrapponibili
 Non associare farmaci con azione facilitante o inibente
l’induzione enzimatica

Preferire farmaci con indice terapeutico elevato

Preferire farmaci da più tempo presenti sul mercato
(a parità di altre caratteristiche)

Preferire farmaci meno costosi (a parità di altre caratteristiche)
Chirurgia dell’epilessia focale
– Elettrodi
subdurali
– Crisi epilettiche
ad esordio focale
farmacoresistenti