Cefalee intrattabili e non responsive alla terapia
Maria Del Zompo
UC Farmacologia Clinica AOUCagliari
Dipartimento di Scienze Biomediche – Università di
Cagliari
La Cefalea
Sintomo ?
Malattia ?
Necessità di una classificazione condivisa che caratterizzi tutti i tipi di
cefalea
Classificazione delle cefalee secondo
L’International Headache Society (I.H.S.)
CEFALEE PRIMARIE
1.
2.
3.
4.
Emicrania
Cefalea di tipo tensivo
Cefalea a grappolo e altre cefalee autonomiche trigeminali
Altre cefalee primarie
CEFALEE SECONDARIE
5. Cefalea secondaria a trauma della testa o del collo
6. Cefalea secondaria a disturbi vascolari cervicali e cerebrali
7. Cefalea secondaria a disturbi intracranici non vascolari
8. Cefalea secondaria all’
all’assunzione o all’
all’interruzione di alcune sostanze
9. Cefalea secondaria ad infezioni
10. Cefalea secondaria a disturbi dell’
dell’omeostasi
11. Cefalea o dolore del volto secondario a disturbi del cranio, collo, occhi, orecchie, naso,
seni, denti, bocca o altre strutture craniali o facciali
12. Cefalea secondaria a disturbi psichiatrici
Primo livello della International Classification of Headache Disorders, seconda edizione (ICHD-II):
Cephalalgia 2004;24:1-160
Cefalea primitiva: emicrania con aura
A) Almeno 2 attacchi che soddisfano il criterio B
B) Sono presenti almeno 3 delle seguenti
caratteristiche:
Uno o più sintomi dell’
dell’AURA di disfunzione focale emisferica e/o
troncocefalica, completamente reversibili.
Almeno un sintomo neurologico dell’
dell’AURA che si sviluppi gradualmente in
più di 4 minuti oppure due o più sintomi che si presentano in successione.
Nessun sintomo dell’
dell’AURA che dura più di 60 minuti; se è presente più di
un sintomo, la durata accettata è proporzionalmente più lunga.
La cefalea segue l’l’AURA con un intervallo libero inferiore a 60 minuti (ma
talora può esordire prima o contemporaneamente all’
all’AURA)
Cefalea primitiva: emicrania senza
aura
A Almeno 5 attacchi che soddisfano i criteri B - D
B
Durata degli attacchi dalle 4 alle 72 ore (senza trattamento o con
trattamento inefficace). Se un paziente si addormenta e si risveglia
senza cefalea la durata dell’
dell’attacco va considerata fino al risveglio.
C
La cefalea presenta almeno una delle seguenti caratteristiche:
Unilateralità
Dolore tipo pulsante
Intensità media o severa (limita o impedisce lo svolgimento
dell’
dell
’attività quotidiana).
Peggioramento con l’
l’attività fisica.
D
La cefalea è accompagnata da almeno uno dei sintomi:
Nausea e/o vomito
Fotofobia e fonofobia
MIGRAINE – A MULTISYMPTOM COMPLEX
PATHOPHYSIOLOGICAL
MECHANISMS
Gestione dell’
dell’emicrania
Emicrania a bassa
frequenza
Emicrania ad alta
frequenza senza abuso
di farmaci
<6 mesi
>6 mesi
Emicrania ad alta frequenza con
abuso di farmaci
Gestione
ambulatoriale
Farmacoterapia
per os
Gestione in regime di
ricovero ordinario/DH
Farmacoterapia
i.v. + per os
Possibile evoluzione dell’
dell’emicrania
Nessuna
emicrania
Emicrania a bassa
frequenza
Emicrania a alta frequenza
>6 /mese
Emicrania
cronicizzata
<6 /mese
Tracing transformation:chronic migraine classification, progression and epidemiology
Lipton RB,Neurology 2009 Feb3:72 (5Suppl):S3(5Suppl):S3-7
EMICRANIA
IPOTESI PATOGENETICHE
I meccanismi patogenetici dell’
dell’emicrania sono
stati ampiamente studiati; esistono numerose
ipotesi ma nessuna di queste è stata
definitivamente provata
Vascolare o periferica
Neurogena o centrale (Spreading depression)
Trigemino--vascolare
Trigemino
Unificante (soglia emicranicaemicranica-generatore centrale)
Biochimica (Serotonina – Dopamina )
Genetica
TEORIA VASCOLARE DELL’
DELL’EMICRANIA
(WOLFF
WOLFF’’S TEORY)
vasocostrizione arteriosa cerebrale
a carico della corteccia visiva del lobo occipitale
vasodilatazione reattiva dei vasi extracerebrali
con
stiramento e stimolazione
dei terminali sensitivi vascolari
A sostegno dell’
’ipotesi:
Natura pulsante del dolore
Risposta in acuto ad agenti vasocostrittori (
ergotaminici/ triptani)
Ipotesi neurogenica o centrale
Considera l’
’emicrania come
disturbo intrinseco
dell’
’encefalo mentre le
modificazioni vascolari
vengono considerate un
fenomeno secondario
Poggia le sue fondamenta
sugli studi di Lashley e di
Leao sulla “SPREADING
DEPRESSION”
”
Edward Liveing
“On Megrim”
”
(1873)
prima illustrazione a
stampa dell’
’aura visiva
IPOTESI TRIGEMINOTRIGEMINO-VASCOLARE
The trigeminotrigemino-vascular hypothesis of
migraine pain
Dopamina ed emicrania
Evidenze cliniche, farmacologiche e genetiche sostengono
il ruolo del Sistema Dopaminergico nella patogenesi del
disturbo
•Nausea – vomito – ipotensione – sbadigli
sintomi controllati dalla DA(DOPAMINA)
•Ipersensibilità dopaminergica ( Sicuteri 1977)
•Studi di genetica molecolare (Peroutka 1997, Del Zompo
1997)
Association between dopamine receptor genes and migraine without
aura in a Sardinian sample.
Del Zompo M et al
Neurology. 1998 Sep;51(3):781-6 .
Clinical susceptibility to migraine with aura is modified
by dopamine D2 receptor (DRD2) NcoI alleles
Peroutka SJ et al, Neurology. 1997 Jul;49(1):201-6
SEROTONINA ED EMICRANIA
Evidenze
• la serotonina somministrata per via endovenosa può
controllare gli attacchi emicranici ( kimball et al, anni ’60)
• metaboliti della serotonina ( 55-idrossiindolacetico) si
ritrovano aumentati nelle urine di pazienti emicranici
durante una crisi.
• farmaci attivi sui recettori serotoninergici sono efficaci nel
trattamento preventivo e sintomatico dell’
dell’emicrania
( ergotaminiciergotaminici-triptani)
ATTUALE IPOTESI DEI MECCANISMI COINVOLTI
NELL’
NELL
’EMICRANIA
FATTORI
SCATENANTI
PRESENZA NEGLI
EMICRANICI DI UNA
SOGLIA RIDOTTA AGLI
STIMOLI AFFERENTI
ALL’
’ENCEFALO
(Ipereccitabilità corticale?)
ATTIVAZIONE DELLE VIE
CENTRALI DEL DOLORE
ATTIVAZIONE
DEL
CASCATA DI
EVENTI
NEUROCHIMICI
SISTEMA
TRIGEMINOVASCOLARE
STIMOLI AFFERENTI
ATTRAVERSO IL
NERVO TRIGEMINO
Complex diseases
MALATTIE COMPLESSE
Dipendono dall’
dall’interazione tra fattori ambientali
e genetici
Terapia dell’
dell’emicrania: linee guida SISC 2011
Terapia farmacologica
Terapia dell’
dell’attacco acuto
Terapia preventiva degli attacchi
Terapia non farmacologica
Modificazioni dello stile di vita
Agopuntura
Biofeedback
Centro per lo Studio e la Terapia delle Cefalee Primitive “Franco Tocco”
Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Neuroscienze e
Farmacologia Clinica Università degli Studi di Cagliari
1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
2
1
3
4
3
2
2
2
2
2
3
1
1
Mese:
5
3
6
3
7
2
8
2
9
10
11
12
13
14
15
16
17
1
1
1
1
1
18
19
20
21
22
23
24
2
2
2
2
FARMACO
EFFICACIA
2
Casella vuota = cefalea assente
1 = cefalea lieve che non impedisce le
normali attività
2 = cefalea moderata che limita, ma
non impedisce le normali attività
3 = cefalea intensa che limita
completamente le normali attività
Terapia dell’
dell’attacco acuto dell’
dell’emicrania:
obiettivi
Scomparsa dei
sintomi associati
Rapida ripresa delle
attività dell’individuo
Risoluzione
del dolore
Minimi effetti
collaterali
Scale di valutazione della disabilità
dell’
dell
’emicrania: Migraine Disability
Assesment Questionaire (MIDAS)
1) Quanti giorni di assenza dal lavoro o da scuola ha
fatto negli ultimi tre mesi a causa del mal di testa?
2) Per quanti giorni, nel corso degli ultimi tre mesi, il suo
rendimento sul lavoro o a scuola si è ridotto della metà o
più a causa del mal di testa?
(Non conteggi i giorni di assenza che ha già indicato nella
risposta alla prima domanda)
3)Per quanti giorni, nel corso degli ultimi tre mesi, non
ha svolto i lavori di casa a causa del mal di testa?
Scala di valutazione della disabilità
dell’
dell
’emicrania (MIDAS)
4)Per quanti giorni, negli ultimi tre mesi, il suo rendimento nei lavori di
casa si è ridotto della metà o più a causa del mal di testa?
(Non conteggi i giorni di assenza che ha già indicato nella risposta alla
prima domanda)
5) Per quanti, giorni, nel corso degli ultimi tre mesi, non ha partecipato
ad attività familiari, sociali o di svago a causa del mal di testa?
C.
C.Per
Per quanti giorni, nel corso degli ultimi tre mesi, ha sofferto di mal di
testa?
(Se un mal di testa è durato più di un giorno, sommi tutti i giorni)
D. Su una scala da 0 a 10, quale è stata mediamente l'intensità del
dolore durante questi mal di testa?
(Dove 0 è uguale ad assenza di dolore e 10 dolore fortissimo, non
potrebbe essere peggio)
HIT6
•
Quando ha mal di testa, quanto spesso il dolore è forte?
•
Quanto spesso il mal di testa limita la sua capacità di svolgere le attività quotidiane
abituali,compresi i lavori di casa, il lavoro, lo studio o le attività con gli altri?
•
Quanto spesso il mal di testa limita la sua capacità di svolgere le attività quotidiane
abituali,compresi i lavori di casa, il lavoro, lo studio o le attività con gli altri?
•
Quando ha mal di testa, quanto spesso vorrebbe potersi sdraiare?
Nelle ultime 4 settimane, quanto spesso si è sentito/a troppo stanco/a per lavorare o per
svolgere le sue attività quotidiane, a causa del mal di testa?
•
Nelle ultime 4 settimane, quanto spesso ha avuto la sensazione di non poterne più o si
•
è
sentito/a irritato/a, a causa del mal di testa?
Nelle ultime 4 settimane, quanto spesso il mal di testa ha limitato la sua capacità di
concentrarsi sul lavoro o sulle attività quotidiane?
•
mai
6
raramente
8
qualche
volta
molto
spesso
10
11
sempre
13
Farmaci attacco acuto
Linee Guida Società
Italiana per lo Studio delle Cefalee (S.I.S.C.), 2011
Non specifici
Analgesici e FANS
Antiemetici
Derivati degli ergotaminici
Specifici ”Triptani
Triptani”
”
Sumatriptan
Rizatriptan
Zolmitriptan
Eletriptan
Almotriptan
Meccanismo d’
d’azione dei triptani
Legame con il recettore
5HT1D e 5HT1F presinaptico
Inibizione dell’infiammazione
neurogena
Inibizione rilascio GCRP,
neuropeptidi
Legame con il recettore 5HT1B
Postsinaptico delle arterie durali
o della pia
vasocostrizione
Risoluzione della vasodilatazione
Legame con il recettore 5HT1D, 5HT1B e
5HT1F a livello dei neuroni trigeminali del
tronco
Inibizione centrale della trasmissione del
dolore
Meccanismo d
d’
’azione dei triptani
vasocostrizione selettiva vasi extracranici e
intracranici
inibizione del “release
release”” di sostanze vasoattive dalla
terminazione trigeminale
inibizione del complesso di neuroni trigeminale del
tronco encefalico
Controindicazioni dei triptani
Anamnesi positiva per cardiopatia ischemica
Vasospasmo coronarico
Patologia cerebro-vascolare
Patologie vascolari periferiche
Ipertensione non controllata
Emicrania emiplegia
Meccanismo d’azione dei FANS
Acido arachidonico
Cicloossigenasi
FANS
(COX-1 e COX-2)
x
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
Prostaciclina
Trombossano A2
Prostaglandine E2, F2α, D2
Farmaci attacco acuto
Antiemetici
Metoclopramide per os: cpr 10 mg; sciroppo 0.1%; bustine
effervescenti 5mg; dose massima giornaliera 30 mg:
mg: per os: cpr 10
mg; sciroppo 0.1%; bustine effervescenti
Domperidone : compresse10mg
compresse10mg,, sciroppo 0.1%, bustine effervescenti 5
mg; dose massima giornaliera 30 mg; per via rettale: supposte 30 mg;
dose massima giornaliera 30 mg
Proclorperazina: per via rettale supposte 10 mg; dose massima
Proclorperazina:
giornaliera 20 mg; per via intramuscolare; dose testata 10 mg; per
via endovenosa; dose testata 10 mg
Terapia dell’
dell’attacco acuto
ASA 1000 mg=Sumatriptan 50 mg= Ibuprofene 400 mg
Diclofenac potassico 100 mg = Sumatriptan 100 mg
Ketoprofene 75-150 mg = Zolmitriptan 5 mg
Quando iniziare una terapia preventiva
farmacologica
> 2 attacchi di emicrania al mese
1 attacco al mese della durata > di 3 giorni e altamente
invalidante
durata degli attacchi > di 22-3 giorni
intensità severa del dolore con grave limitazione delle
attività individuali
scarsa efficacia della terapia dell’
dell’attacco acuto
quando non è possibile utilizzare farmaci per
l’attacco acuto
Terapia preventiva dell
dell’
’emicrania
Beta-bloccanti
BetaAntidepressivi triciclici
CalcioCalcio
-antagonisti
Antiepilettici
Terapia preventiva dell’
dell’emicrania:
antidepressivi triciclici
Molecola
Gruppo di Raccomandazione
Amitriptilina ( 1010-30 mg/die)
I
Controindicazioni all’uso dell’amitriptilina:
Aritmie cardiache, ipertrofia prostatica, glaucoma,
epilessia
Antidepressivi triciclici : ADR a dosaggi AntiAnti-Depressivi
Secchezza delle fauci, stipsi
ritenzione urinaria
visione offuscata, tachicardia,
disturbi
cognitivi, deliri
Vertigine
Ipotensione
ortostatica
Problemi eiaculatori
α -1
Aumento ponderale
Sonnolenza
Vertigini
H1
Sedazione
M1
TCA
Stabilizzazione della
membrana
Disturbi del ritmo
cardiaco
NRI
SRI
EFFETTO
ANTIDEPRESSIVO
Effetti complessi:
tremore, riduzione soglia convulsiva,
(mioclono, epilessia) viraggio
maniacale
Terapia preventiva dell
dell’
’emicrania
emicrania:: Beta
Beta-bloccanti
Molecola
Gruppo di Raccomandazione
Propranololo ( 8080-240 mg/die)
I
Metoprololo (50(50-200 mg/die)
I
Atenololo (25(25-100 mg/die )
II
Nadololo (40(40-240 mg/die)
II
Timololo (40(40-120 mg/die)
II
Bisoprololo (5(5-10 mg/die)
II
Nebivololo (5 mg/die)
II
Linee Guida SISC per la terapia delle cefalee primarie, 2011
Terapia preventiva dell’
dell’emicrania: probabili
meccanismi 1/2
Beta bloccanti:
riduzione del tono adrenergico
Interazione con i recettori eccitatori del glutamato
Antidepressivi triciclici:
• down regulation dei recettori adrenergici presinaptici: riduce il tono
adrenergico
•down regulation dei recettori serotoninergici: previene l’
’infiammazione
sterile neurogena
•Up regulation dei recettori GABAB
Terapia preventiva dell’
dell’emicrania: Calcio
antagonisti
Molecola
Gruppo di Raccomandazione
Flunarizina (5(5-10mg/die)
I
Controindicazioni:
Depressione in atto o pregressa; M. di Parkinson e
altri distrurbi extrapiramidali, obesità
Terapia preventiva dell’
dell’emicrania:
probabili meccanismi 2/2
Ca antagonisti (Flunarizina):
Interazione con sistema dopaminergico
Soppressione della CSD
Riduzione del release di glutammato
Interazione ( inibizione ) recettori 5HT
Modificazioni della risposta all’
all’NO
Terapia preventiva dell’
dell’emicrania:
antiepilettici
Controindicazioni:
Valproato:: epatopatie, pancreatiti, trombocitopenia
Valproato
Topiramato: insufficienza epatica o renale, calcolosi renale,
glaucoma
Eventi avversi
Valproato di sodio: astenia, tremore, alopecia,
incremento ponderale, alterazioni ciclo mestruale,
epatopatia, pancreatiti
Topiramato: astenia, disturbi della memoria,
dimagrimento, parestesie, alterazioni del gusto,
dpressione. Eventi rari: acidosi metabolica, calcolosi
renale, glaucoma ad angolo chiuso
Terapia preventiva dell’
dell’emicrania:
antiepilettici
Canali al calcio T
Valproato,
topiramato
Inibizione
rialscio di GCRP
vasi durali
Siti di interazione di farmaci antiepilettici a
livello della neurotrasmissione GABAergica
valproato
Valproato:
• aumenta i valori
del GABA
•Inibisce
l’infiammazione
neurogena
attraverso i
GABA-A
Siti possibili di interazione di farmaci
antiepilettici con la neurotrasmissione
glutammatergica.
Epidemiologia emicrania
L’emicrania negli USA è presente nel 12%
della popolazione e nel corso della vita dal 314% dei pazienti emicranici la malattia
progredirà verso la cronicizzazione
JR Saper,DW Dodick “Occipital nerve stimulation or the treatment of intrattacble chronic migraine headache:ONSTIM
feasibility Study, Cephalagia 2010
L’
’emicrania cronicizzata è presente in circa il 4% della
popolazione e rappresenta circa il il 30-80% dei pazienti afferenti
nei Centri Cefalea
Sanin LC et al. Cephalalgia. 1994; Scher Al et al. Headache. 1998;
Risk Factors for Headache Chronification
Obesity
Snoring
Sleep problems
Comorbid pain condition
Head or neck injury
Major life events
Smoking
Caffeine Intake
Overuse of certain classes of medication (opiate and
barbiturate, nonsteroidal antianti-inflammatory agents)
Ann I. Scher, PhD; Lynn A. Midgette, MPH; Richard B. Lipton, MD, Headache
2008;48:16-25
Emicrania cronicizzata 1.5.1
A) Emicrania che dura almeno 15 giorni al mese per almeno 3 mesi in
ASSENZA di overuse di farmaci per l’attacco acuto
B) La cefalea soddisfa i criteri “C” e “D” per l’emicrania: Almeno 5
che soddisfano i criteri C - D
attacchi
C) La cefalea presenta almeno una delle seguenti caratteristiche:
Unilateralità
Dolore tipo pulsante
Intensità media o severa (limita o impedisce lo svolgimento dell’attività
quotidiana)
Peggioramento con l’attività fisica
D) La cefalea è accompagnata da almeno uno dei seguenti sintomi:
Nausea e/o vomito
Fotofobia e fonofobia
Hemicrania continua 4.7
A cefalea continua per un periodo > 3 mesi che risponda ai criteri BB- D
B tutte delle seguenti caratteristiche:
Dolore esclusivamente unilaterale
Giornaliero e continuo senza nessun periodo di benessere
Dolore di intensità moderata ma con esacerbazione a dolore severo
C Almeno uno dei seguenti sintomi autonomici durante le esacerbazioni del
dolore e ipsilaterali
Iniezione congiuntivale e/o lacrimazione
Congestione nasale e/o rinorrea
Ptosi palpebrale e/o miosi
D Risposta completa all’
all’indometacina
New daily persistent headache (NDPH) 4.8
A: cefalea per almeno 3 mesi che soddisfi i criteri
B-D
B: Cefalea quotidiana dall’esordio o entro
i 3 giorni dall’esordio
D: Non più di uno dei seguenti sintomi:
Fotofobia, fonofobia o nausea lieve
Cefalea da abuso di farmaci
Cefalea cronica associata ad abuso di farmaci:
considerazioni
abuse
Farmaco
assunto con
indicazione
corretta in dose
e modalità
corretta ma in
quantità
eccessiva
improper use
Uso di un triptano
per TTH
misuse
Analgesico assunto
quando il dolore è severo
Cefalea da abuso di triptani 8.2.2
1/2
Cefalea presente per più di 15 giorni/mese che abbia
almeno una delle seguenti caratteristiche e che risponda
ai criteri C e D:
principalmente unilaterale
pulsante
di intensità moderata o severa
aggravata dall’
’attività fisica routinaria (camminare o salire le
scale), che viene evitata
associata almeno a:
nausea e/o vomito
fotofobia e fonofobia
The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition, 2004
Cefalea da abuso di triptani 8.2.2 2/2
B. Assunzione di triptani (qualunque formulazione)
per più di 10 giorni/mese regolarmente per più di 3
mesi
C. La frequenza della cefalea è aumentata in modo
marcato durante l’
’abuso di triptani
D. La cefalea torna alla sua frequenza originale entro
2 mesi dalla sospensione dei triptani
L’
’abuso di triptani può fare aumentare la frequenza
dell’
’emicrania fino al uno stato di emicrania cronica.
E’
’ stato osservato che questo avviene prima con
l’
’abuso di triptani che con l’
’abuso di ergotamina
The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition, 2004
Cefalea da abuso di analgesici non oppioidi
8.2.3
A. Cefalea presente per >15 giorni/mese con almeno una delle
seguenti caratteristiche e che soddisfi i criteri C e D:
1. Bilaterale
2. Opprimente (non-pulsante)
3. Intensità lieve o moderata
B. Assunzione di analgesici comuni per> 15 giorni/mese per> 3
mesi
C. Cefalea insorta o peggiorata sensibilmente durante l’
’abuso
D. La cefalea si risolve o ritorna allo stato precedente entro 2
mesi dalla sospensione degli analgesici
Nota: L’
’opinione degli esperti più che l’
’evidenza formale
suggerisce che questo tipo di cefalea è indotta dall’
’uso di
analgesici per > 15 giorni / mese e non per > 10 giorni / mese.
The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition, 2004
Cefalea da abuso di analgesici oppioidi
8.2.4
A.
Cefalea presente per >15 giorni/mese che soddisfi i
criteri C e D
B. Assunzione di oppioidi per > 10 giorni/mese per > 3 mesi
C. Cefalea insorta o peggiorata sensibilmente durante l’
’abuso
di oppioidi
D. La cefalea si risolve o torna allo stato precedente entro 2
mesi dalla sospensione degli oppioidi
Commento: Studi prospettici indicano che i pazienti che
abusano di oppioidi hanno la media di ricadute più alta dopo
il trattamento della sindrome da astinenza.
The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition, 2004
Cefalea da abuso di trattamenti combinati
8.2.5
A. Cefalea presente per >15 giorni/mese con almeno una
delle seguenti caratteristiche e che soddisfi i criteri C
e D:
1. Bilaterale
2. Opprimente (non-pulsante)
3. Intensità lieve o moderata
B. Assunzione di trattamenti combinati per > 10 giorni/mese per > 3
mesi
C. Cefalea insorta o peggiorata sensibilmente durante l’eccesso di
COMBO
D. La cefalea si risolve o torna allo stato precedente entro 2 mesi
dalla sospensione del trattamento combinato
Nota: implicati in questo tipo di cefalea normalmente sono quelli che
contengono semplici analgesici combinati con oppioidi, butalbital e/o
caffeina.
The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition, 2004
Silberstein Chronic Daily Headache
(CHD)
Cefalea per un periodo >= 15 giorni al mese
CDH primitiva
Non correlata a
patologie sistemiche o
strutturali, comprende:
Emicrania cronicizzata
Emicrania transformata
Cefalea tensiva cronica
New daily persistent
headache
CDH secondaria
associata a :
Cefalea da abuso di farmaci,
Patologie del rachide
cervicale,
Patologie vascolari,
patologie con aumento della
pressione intracranica
S.D. Silberstein “Chronic Daily Headache”, JAOA Supplement 2, Vol 105, N.4, 2005
Silberstein “Transformed Migraine”
“..Pazienti con una storia di emicrania con cefalea
progressiva come frequenza associata a foto/fonofobia,
con nausea sempre frequente e meno intensa, con o
senza abuso di farmaci. Questi pazienti spesso
sviluppano nel tempo una tipologia di dolore di intensità
sempre meno severa che da un punto di vista clinico è
un ‘misto’ tra la cefalea tensiva e l’emicrania..”
S.D. Silberstein “Chronic Daily Headache”, JAOA Supplement 2, Vol 105, N.4, 2005
Diagnosi di cefalea cronica refrattaria:
criteri proposti dall’
dall’American Headache Society (AHS)
1. Il Paziente ha una diagnosi di emicrania cronica
2. Il Paziente non ha risposto ad almeno 2 dei seguenti farmaci usati
come terapia preventiva delle crisi:
a. Anticonvulsivanti
b. Beta-bloccanti
c. Triciclici
d. Calcio antagonisti
3. Il paziente ha modificato il proprio stile di vita ed eliminato i fattori
scatenanti le crisi
4. Il paziente non risponde ai farmaci dell’attacco acuto quali
a. Triptani e Diidroergotamina
b. FANS e analgesici in combinazione
5 Ci sono le seguenti variabili:
a. Con o senza overuse di farmaci
b. Con disabilità significativa
Robbins L. Refractory chronic migraine:long -term follow -up using a refractory rating scale, J Headache
Pain 13:225-229 , 2012
Emicrania cronica refrattaria:
Mancano criteri diagnostici nella classificazione I.H.S. 2004
Pazienti affetti da emicrania all’esordio che hanno assunto senza beneficio
terapie preventive e dell’attacco acuto
Per identificare questo gruppo si fa riferimento alla disabilità di vita causata
dalla malattia espressa dalle scale di valutazione MIDAS e HIT6
Tutti i pazienti considerati refrattari hanno un MIDAS >21 (altamente
disabilitante)
Definizione grado di disabilità
MIDAS
I nessuna disabilità 0-5
II disabilità lieve 6-10
III disabilità moderata 11-20
IV disabilità severa +21
Cronicizzazione del dolore emicranico:ipotesi
Stimolazione reiterata terminazioni nervose
trigeminali
Liberazione di CGRP (Calcitonin Gene Related
Peptide),
Sostanza P
TNF-alfa
Stimolazione di ganglio
trigeminale,neuroni sensitivi
extratrigeminali, nucleo caudale
del trigemino, talamo
Disfunzione dei sistemi nocicettivi
endogeni come quello serotoninergico
Disfunzione della sostanza
grigia periacqueduttale (PAG)
Attivazione recettori del
glutammato ionotropici del nucleo
caudale del trigemino
Liberazione
di BDNF e
glutammato
Sensibilizzazione
centrale
Gestione dell’
dell’emicrania cronica refrattaria
Emicrania ad alta frequenza con
abuso di farmaci
Farmacoterapia
parenterale
Emicrania cronicizzata
Gestione in regime di
ricovero ordinario/DH
Emicrania cronicizzata e
refrattaria
•Terapia con tossina botulinica
•Neuromodulazione
Tossina Botulinica A nella gestione
dell’’emicrania cronicizzata e refrattaria
dell
IPOTESI DI MECCANISMO D’AZIONE
- Inibizione della trasmissione colinergica sia a livello di
placca neuromuscolare che a livello delle sinapsi
postgangliari
- Inibizione locale e centrale del release di neuromediatori
nocicettivi quali glutammato, sostanza P, Calcitonine Gene
Relted Peptide (CGRP)
La tossina botulinica A in Italia non ha l’
’indicazione per la
terapia dell’
’emicrania cronicizzata, ha l’
’indicazione negli
USA e in UK
Tossina Botulinica A nella gestione
dell’’emicrania cronicizzata e refrattaria:
dell
“La tossina botulinica di tipo A ha dimostrato una buona efficacia in diversi studi in
aperto condotti su pazienti emicranici. Risultati contraddittori sono emersi invece
dagli studi controllati in doppio cieco con placebo. Gli studi effettuati fino ad oggi
hanno utilizzato protocolli differenti, sia individualizzati che standardizzati, differenti
sedi di inoculazione e gruppi di pazienti con differente frequenza delle crisi. I risultati
promettenti degli studi in aperto non sono stati quindi confermati dagli studi
effettuati in doppio cieco”
Linee Guida per la Terapia delle cefalee primarie, SISC 2011
Gestione dell’emicrania cronicizzata e refrattaria:
neuromodulazione
La “neuromodulazione” comprende:
•Meditazione
•Biofeedback
•Terapia fisica
•Farmaci
Neurostimolazione elettrica (invasiva e
non invasiva)
F. Perini, A. De Boni “Peripheral neuromodulation in chronic migraine” Neurol Sci 33( Suppl 1) :S29-S31
Procedure di Neuromodulazione nelle cefalee
primitive e secondarie
Neuromodulazione
Centrale
Periferica
Deep-brain stimulation (DBS)
•Stimolazione nervo occipitale (ONS)
•Stimolazione nervo vago (VNS)
•Stimolazione trigeminale subcutanea
Neuroanatomia funzionale del complesso
trigemino-cervicale (TCC)
Il complesso trigeminocervicale è composto
dalla mescolanza di fibre afferenti trigeminali e
cervicali C1-C2-C3 in particolare quelle C2 nel
nucleo trigeminale caudale
Recettori serotoninergici 5-HT1B/D e
dopaminergici D2 sono localizzati a livello del
TCC e la loro attivazione inibisce la
trasmissione nocicettiva nei neuroni di II
ordine, dimostrando il coinvolgimento del TCC
nell’emicrania
A.R. Charbit, S. Akerman “ Trigeminocervical complex responses after lesioning dopaminergic A11
nucleus are modified by dopamine and serotonin mechanism “ Pain 152 2365-2376, 2011
Neuromodulazione nervo occipitale
La stimolazione elettrica del nervo grande occipitale
avviene attraverso l’impianto di elettrodi a filo
posizionati sottocute nella regione sottoccipitale e
sopra il muscolo splenio. Gli elettrodi sono collegati
ad un neurotrasmettitore a batteria che genera
impulsi che viene impiantato nel tessuto
sottocutaneo a livello infraclavicolare o nella regione
periombelicale. La stimolazione elettrica potrebbe
avere un effetto antinocicettivo diretto nel territorio
di questo nervo e delle regioni con innervazione
trigeminale
Peripheral Neurostimulation for the Treatment of
Chronic, Disabling Transformed Migraine
(C.A. Popeney, DO Kenneth, Headache 43:369-375, 2003)
Metodi:
•25 pazienti affetti da emicrania (I.H.S.) e da Emicrania trasformata ( secondo i
criteri suggeriti)
•Tutti i pazienti con una storia di emicrania ad andamento progressivo con dolore
localizzato in regione occipitale, al vertice e in regione retrorbitaria
•In media tutti avevano circa 7 farmaci di terapia preventiva senza beneficio clinico
•Il 76% presentava inoltre abuso di analgesici semplici o in combinazione
•Prima dell’impianto tutti i pazienti presentavano una disabilità grave (grado IV) alla
scala MIDAS
• La media dell’intensità del dolore prima dell’impianto era 9.3 nella scala VAS
•A tutti i pazienti è stato inserito un impianto con elettrodi situati sottocute tra C1-C3.
il buon posizionamento degli elettrodi è stato confermato dalla comparsa di
parestesia nella regione occipitale ed è stata lasciata libertà di impostare il
dispositivo su un profilo di stimolazione pulsata o continua
“Peripheral Neurostimulation for the Treatment of
Chronic, Disabling Transformed Migraine “
(C.A. Popeney, DO Kenneth, Headache 43:369-375, 2003)
Complicazioni:
In 6 pazienti spostamento traumatico degli elettrodi ( incidente stradale)
In 3 pazienti spostamento spontaneo degli elettrodi
In 1 paziente comparsa di infezione postoperatoria di lunga durata (6 mesi)
In tutti i pazienti è stato riposizionato l’elettrodo
“Peripheral Neurostimulation for the
Treatment of Chronic, Disabling Transformed
Migraine “
(C.A. Popeney, DO Kenneth, Headache 43:369-375, 2003)
Risultati:
Valutazione della disabilità ( dopo 3 mesi)legata all’emicrania dopo l’impianto con scala MIDAS
15 pazienti molto lieve o nessuna disabilità ( grado I)
1 paziente disabilità lieve (grado II)
4 pazienti con disabilità moderata (grado III)
5 pazienti con disabilità severa (grado IV)
La media dell’intensità del dolore dopo 3 mesi dall’impianto
era 5.7 nella scala VAS
In tutti i casi è stato risolto l’abuso di farmaci
Grazie per l’attenzione
Classificazione delle cefalee secondo
L’International Headache Society (I.H.S.)
Emicrania
1.1 Emicrania senz’
senz’aura
1.2 Emicrania con aura
1.2.1 Aura tipica con cefalea emicranica
1.2
1.2.2 Aura tipica con cefalea non
non--emicranica
1.2
1.2.3 Aura tipica senza cefalea
1.2
1.2.4 Emicrania emiplegica familiare (FHM)
1.2
1.2.5 Emicrania emiplegica sporadica
1.2
1.2.6 Emicrania di tipo basilare
2 Cefalea di tipo tensivo
2.1 Cefalea di tipo tensivo episodica sporadica (<1 episodio al mese)
2.2 Cefalea di tipo tensivo episodica frequente
2.3 Cefalea di tipo tensivo cronica
3 Cefalea a grappolo e altre cefalalgie autonomico trigeminali
3.1 Cefalea a grappolo episodica
3.2 Cefalea a grappolo cronica
Teoria Trigeminovascolare
“Infiammazione neurogenica”
neurogenica”
CENTRI
Vaso sanguigno
SUPERIORI
vasodilatazione
NUCLEO
TRIGEMINALE
CGRP
SOST.P
Infiammazione
Sterile
Patogenesi dell’
dell’emicrania:
ruolo dei neurotrasmettitori
Triptani: eventi avversi
Sensazione di oppressione toracica/costrizione
cervicale
Vampate di calore al volto
Astenia
Mialgie
Sonnolenza
Sensazione di caldo o di freddo alla testa o agli arti
Parestesie , vertigini, instabilità posturale
Farmacocinetica dei triptani
Parametri
Sumatrpitan*
Emivita/ore
~ 2.5
Legame prot
10-21%
Rizatriptan
~2.5
14%
Zolmitriptan
~3.25
25%
Frovatriptan
~ 26
15%
Almotriptan
~ 3.5
35%
Eletriptan
~ 4-5
85%
plasmatiche
Leg. eritroc
60%
Biodisponibilità 14-15%
Eliminazione
renale
* per os
Goldstein,2003,
Micromedex,2004
57%
40-50%
82%
39-48%
60%
24-30%
60%
70-80%
50%
75%
9%
Terapia preventiva dell’
dell’emicrania: probabili
meccanismi 2/2
Ca antagonisti (Flunarizina):
Interazione con sistema dopaminergico
Soppressione della CSD
Riduzione del release di glutamato
Interazione ( inibizione ) recettori 5HT
Modificazioni della risposta all’
all’NO
Valproato:
• aumenta i valori del GABA
•Inibisce l’infiammazione neurogena
attraverso i GABA-A
Altri farmaci con effetto inibitorio
I farmaci che ‘bloccano’ i canali Na+
voltaggio-dipendenti diminuiscono
l’eccitabilità neuronale.
Sono utilizzati come antiepilettici (es.
fenitoina), anestetici locali (es. lidocaina).
Anche gli anestetici generali volatili (es.
enflurano) sembrano agire a livello dei canali
Na+
Terapie preventive varie 1/2
Tossina botulinica A
Magnesio
Riboflavina
Coenzima Q10
Niacina
OnabotulinumtoxinA for Treatment of Chronic
Migraine: PREEMPT 1 and 2 Trials DoubleBlind III Phase
David W Dodick, MD1; Timothy R Smith, MD2; Werner J Becker, MD3;
Methods
•In the Study were enrolled 1384 pazients with Chronic Migraine
•Therapy clinical program each included a 24 week randomized, double blind
phase followed by a 32 week open-label phase
•Qualified patients were randomized (1:1) to onabotulinumtoxinA with 155-195
Units or Placebo injections every 12 weeks
• Adverse events occurred in 62.4% of onabotulinumtoxinA patients and 51.7% of
placebo patients. Most patients reported adverse events that were mild to
moderate in severity and few discontinued (onabotulinumtoxinA 3.8%; placebo
1.2%)
Method of Injection of Onabotulinumtoxin A for Chronic
Migraine: A safe, Well Tolerated and effective Treatment
Paradigm Based on the PREEMPT Clinical Program
A.Blumenfeld, S.D. Silberstein Headache, 50:1406-1418, 2010
Fixed-site /fixed- dose and follow the pain sites
Common Adverse Events (incidence >5.5%)
Eyelid ptosis, neck pain and neck weakness
OnabotulinumtoxinA for Treatment of Chronic
Migraine: PREEMPT 1 and 2 Trials DoubleBlind III Phase
David W Dodick, MD1; Timothy R Smith, MD2; Werner J Becker, MD3;
Cnclusions:
Pooled analyses from the PREEMPT 1 and 2 trials demonstrate that treatment with
onabotulinumtoxinA resulted in highly significant improvements in onabotulinumtoxinA treated
patients versus placebo-treated patients in frequency of headache days in patients
suffering from CM.
OnabotulinumtoxinA treatment resulted in highly significant improvements in multiple
endpoints versus placebo, including reductions in frequencies of headache episodes,
moderate/severe headache days, migraine days, and migraine episodes; in cumulative
number of headache hours on headache days; and in the proportion of patients with severe
(≥60) HIT-6 score.
Patients treated with onabotulinumtoxinA achieved significant improvements from baseline
versus patients treated with placebo in functioning, vitality, psychological distress, and
overall HRQoL.
Multiple IM treatments of onabotulinumtoxinA 155 U up to 195 U per treatment cycle
administered every 12 weeks were safe and well tolerated.
OnabotulinumtoxinA represents an effective, safe, and well-tolerated treatment for the
prophylaxis of CM.
Terapia preventiva dell’
dell’emicrania: motivi di
insuccesso
Diagnosi non corretta
Non considerazione delle eventuali comorbidità
Utilizzo di farmaci di efficacia non provata
Uso non corretto del farmaco (dose)
Durata inadeguata del trattamento
Eventi avversi
Inefficacia clinica del farmaco
Canali al calcio
fenilalchilamine (verapamil e gallopamil),
benzotiazepine (diltiazem)
diidropiridine, il cui prototipo è la nifedipina
Tutti i farmaci della
classe bloccano i
canali L al calcio,
La Flunarizina blocca
anche i canali T al Ca
L’effetto principale si ha a livello cellulare bloccando i
movimenti transmembrana degli ioni calcio attraverso i
canali del calcio che sono sia voltaggio-attivati, sia
recettore-attivati.