•Trattamento del sanguinamento da varici
Angeli Paolo
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Università di Padova
Treviso 8 Giugno 2009
RILEVANZA DEL SANGUINAMENTO
DA VARICI
• Il sanguinamento acuto da rottura di varici esofagee
o gastriche è un evento grave.
• Nonostante i progressi diagnostici e terapeutici,
il sanguinamento acuto da varici comporta ancora
oggi un rischio di mortalità a 6 settimane del 15-30%.
• Le cause di morte più frequenti sono il mancato
arresto del sanguinamento o il risanguinamento
precoce, le infezioni, e l’insufficienza renale.
COSA FARE PER IL PAZIENTE CIRROTICO
CHE GIUNGE AL PS CON SANGUINAMENTO
ACUTO DA VARICI
• Ottenere due accessi venosi di calibro adeguato
(eventualmente anche un accesso centrale)
• Mantenere una saturazione di O2 ≥95%
(eventuale intubazione tracheale)
• Stabilizzare l’emodinamica sistemica
• Arrestare il sanguinamento
• Compensare la anemizzazione con cautela
• Prevenire le infezioni
• Prevenire il risanguinamento precoce
TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA
ACUTA
1. Farmaci vasoattivi
2. Trasfusioni
3. Profilassi antibiotica
4. Terapia endoscopica
5. Combinazione di terapie
VASOACTIVE DRUGS VS EMERGENCY
SCLEROTHERAPY A COCHRANE META-ANALYSIS
D’Amico G et al Gastroenterology 2003;124:1277-91)
CONCLUSIONS:
• Pharmacological therapy cause fewer side-effects.
• Available
evidence
supports
vasoactive
drugs
(vasopressin, terlipressin, somatostatine or octreotide)
as the first-line treatment of variceal bleeding in
cirrhosis, with control bleeding in 83% of patients.
METAANALISI DI CONFRONTO TRA FARMACI
VASOATTIVI E PLACEBO
CHE FARMACO PREFERIRE?
RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV
• La vasopressina è il farmaco vasocostrittore del circolo
splancnico più potente, ma è gravata da importanti effetti
collaterali.
• La terlipressina, un analogo sintetico della vasopressina con
attività biologica prolungata e meno effetti collaterali, è efficace
nel controllare il sanguinamento e riduce il rischio di morte
(D’Amico et al Sem Liver Dis 1999).
• Somatostatina, octreotide, e vapreotide hanno un effetto
vasocostrittore splancnico, con minori effetti collaterali della
terlipressina. Tuttavia, per questi composti c’è una minore
evidenza di efficacia (Corley et al. Gastroenterology 2001).
MULTICENTER RCT COMPARING DIFFERENT
SCHEDULES OF SOMATOSTATIN IN THE
TREATMENT OF ACUTE VARICEAL BLEEDING
90
80
%
70
e
60
v
50
e
n 40
t 30
s 20
10
0
P = 0.04
NS
Bleeding
control
early
rebleeding
Moitinho E et al. J Hepatology 2001;35: 712-718
P = 0.02
250 ug/hr; n=47
500 ug/hr; n=28
6-week
mortality
L’esito conflittuale di queste meta-analisi fa
sì che la scelta del farmaco vasoattivo possa
ricadere sia sulla terlipressina che sulla
somatostatina.
Pertanto tale scelta è guidata soprattutto dalla
valutazione del rischio di complicanze o dalla
disponibilità.
EARLY ADMINISTRATION OF TERLIPRESSIN +
GLYCERYL-TRINITRATE TO CONTROL UPPER
GASTROINTESTINAL BLEEDING IN CIRRHOTIC PATIENTS
100
90
terlipressin
P = 0.039
80
placebo
70
60
P = 0.035
P = 0.06
50
40
30
20
10
0
earlybleeding
control
15-day
mortality
Levacher S et al. Lancet 1995;346:865-868
42-day
mortality
TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTA
E PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE
RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV
• Nel sospetto di una emorragia da varici, la terapia
con farmaci vasoattivi dovrebbe essere iniziata
appena
possibile,
prima
dell’endoscopia
diagnostica (1b, A),
• La terapia con farmaci vasoattivi (terlipressina,
somatostatina, vapreotide, octreotide) nei pazienti
che sanguinano per rottura di varici esofagee
va mantenuta per 2-5 giorni (1a; A)
TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA
ACUTA
1. Farmaci vasoattivi
2. Trasfusioni
3. Profilassi antibiotica
4. Terapia endoscopica
5. Combinazione di terapie
MODERATE BLOOD TRANSFUSION
IMPROVES SURVIVAL IN A RAT MODEL OF
PORTAL HYPERTENSIVE-RELATED BLEED
Percent Surviving
100
80
*#
60
40
20
50 %
0%
* p<0.05 vs. 100%
# p<0.05 vs. 0%
100 %
10
20
30
40
minutes
% replacement of the expected loss with blood:saline (50:50 vol)
Castañeda B et al., Hepatology 2001;33:821-825
TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTA
E PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE
RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV
• Il ripristino della volemia deve essere cauto e
conservativo, usando plasma expanders per
mantenere la stabilità emodinamica ed emazie
concentrate per mantenere la concentrazione
di Hb approssimativamente a 8 g/dL, tenendo in
conto anche altri fattori come le co-morbidità,
l’età, lo stato emodinamico e la presenza di segni
clinici di emorragia persistente. (5;D)
TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA
ACUTA
1. Farmaci vasoattivi
2. Trasfusioni
3. Profilassi antibiotica
4. Terapia endoscopica
5. Combinazione di terapie
PREVENZIONE E TRATTAMENTO
DELLE INFEZIONI
•I
pazienti cirrotici presentano
infezione molto elevato;
un
rischio
di
• L’emorragia aumenta il rischio di sepsi;
• Lo shock emorragico aumenta la traslocazione
batterica,
che
può
e conseguente infezione;
causare
batteriemia
• L’infezione aumenta il rischio di risanguinamento
e di morte
(Bernard et al, Gastroenterology 1995).
Infections in cirrhosis
EFFECT OF BACTERIAL INFECTIONS
ON THROMBELESTOGRAPHY IN CIRRHOSIS
Maximal amplitude (mm)
70
P < 0.001
60
50
40
30
20
10
0
Native TEG
Infected patients
P. Montalto et al. J. Hepatol. 2002 ; 37 : 463-470.
Heparinase TEG
Non infected patients
PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF BACTERIAL
INFECTION IN BLEEDING CIRRHOTIC PATIENTS
% 75
65
P < 0.01
P < 0.01
55
45
with infection
35
without infection
25
15
5
-5
rebleeding
Bernard B et al. Gastroenterology 1995;108:1828-1834
mortality
META-ANALYSIS OF THE EFFECT OF
ANTIBIOTIC PROPHYLAXIS ON GI BLEEDING
OUTCOME IN CIRRHOSIS
Rimola
Soriano
Blaise
Pauwels
Hsieh
32%
9.1%
OVERALL
0.2
-0.0
-0.2
-0.4
-0.6 -0.8
Risk difference
Bacterial infection development
Bernard B et al. Hepatology 1999;29:1655-61
0.1
-0.0
-0.1
-0.2
Risk difference
Mortality
-0.3 -0.4
Probabilità di risanguinamento e terapia
antibiotica (Hou M-C HEPATOLOGY 2004;39:746–753)
Infections in cirrhosis
PREVALENCE OF BACTERIAL INFECTIONS
IN CIRRHOTIC PATIENTS WITH
GASTROINTESTINAL BLEEDING
(%)
100
75
50
25
0
within 0-48 hr
B. Bernard et al. Hepatology 1999 ; 29 : 1655-1661.
within 7-10 days
CEFTRIAXONE VS NORFLOXACIN IN
PATIENTS WITH VARICEAL BLEEDING
Fernandez J et al. Gastroenterology 2006;131:1049-56.
TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTA
E PREVENZIONE DELLE RECIDIVE PRECOCI
RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV
• Nei pazienti con emorragia da varici, la profilassi
antibiotica è parte integrante della terapia e deve
essere iniziata al momento dell’arrivo del paziente in
ospedale (1a; A)
TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA
ACUTA
1. Farmaci vasoattivi
2. Trasfusioni
3. Profilassi antibiotica
4. Terapia endoscopica
5. Combinazione di terapie
INTERVENTI ENDOSCOPICI
• La terapia endoscopica contempla la possibilità
di impiegare la sclerosi delle varici tramite
iniezione
intravaricosa
o
perivaricosa
di polidocanolo, oppure la legatura elastica
delle singole varici.
• Nel caso di sanguinamento da varici gastriche
è consigliato l’impiego di bucrilato.
META-ANALYSIS OF RCTs FOR THE
THERAPY OF ACUTE VARICEAL HAEMORRHAGE:
SCLEROTHERAPY (ES) VS BANDING (EBL)
(Cumulative rates, 9 trials,1992-1996; 288 patients)
FAILURE RATE
ES
EBL
A.R.R.
N.N.T.
P
15.7%
9.5%
- 6.2%
16.1
= 0.88
A.R.R. = Absolute Risk Reduction
N.N.T. = Number needed to be treated
de Franchis R et al. Sem Liver Dis 1999;19:439-455
TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTA
E PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE
RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV
• La terapia endoscopica è raccomandata per
tutti i pazienti che presentano emorragia digestiva
superiore causata da varici esofagee (1a; A)
• La
legatura
è
la
terapia
endoscopica
raccomandata per l’emorragia varicosa acuta,
• La scleroterapia può essere usata in acuto se
la legatura è tecnicamente difficile (1b; A)
TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA
ACUTA
1. Farmaci vasoattivi
2. Trasfusioni
3. Profilassi antibiotica
4. Terapia endoscopica
5. Combinazione di terapie
META-ANALYSIS of COMBINED
PHARMACOLOGICAL + ENDOSCOPIC TREATMENTS (A)
vs ENDOSCOPIC TREATMENTS ALONE (B)
(10 TRIALS, 1995-2001; 1273 PATIENTS)
A better
B better
24 h bleeding control
5 trials, 643 patients
5 days bleeding control
10 trials, 1273 patients
5 days mortality
7 trials, 843 patients
42 days mortality
6 trials, 1085 patients
-0.20
-0.10
0.0
+0.10
Pooled rate difference
Banares et al Hepatology 2002;305:609-15)
LA SOMMINISTRAZIONE PRECOCE DI SOMATOSTATINA
AUMENTA L’EFFICACIA DELLA SCLEROTERAPIA NEGLI
EPISODI DI SANGUINAMENTO ACUTO DA VARICI
SOM
PLAC
80%
60%
40%
20%
0%
Actve bleeding
A
Actve
bleeding
Avgerinos et al. Lancet 1997;350:1495-99
Difficulty
Difficulty
Failures
Failures
TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTA
E PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE
RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV
• L’uso migliore dei trattamenti endoscopici è in
associazione con la terapia farmacologica, che
preferibilmente va iniziata prima della endoscopia
(1a; A).
SANGUINAMENTI REFRATTARI:
TERAPIA DI SALVATAGGIO
• Il 10-20% dei sanguinamenti non riesce ad
essere controllato dal trattamento combinato
endoscopico e farmacologico.
• Uno shunt chirurgico (nei Child A) o una TIPS
sono raccomandati in questi casi.
• Il tamponamento con sondino di SendstakenBlakemore è molto efficace nell’arrestare
il sanguinamento, ma è gravato da severe
complicanze. Pertanto va utilizzato per max 24
ore, come ponte ai trattamenti derivativi.
TIPS PLACEMENT FOR VARICEAL BLEEDING
IN PATIENTS WITH HVPG >20 MMHG
TIPS
No-TIPS
Failure of therapy
12%
50%*
In-hospital mortality
11%
38%*
6-week mortality
17%
38%
Units of blood
3.1±2.6
3.6±2.4
ICU
19%
16%
Complications
69%
61%
(* P<0.05)
Monescillo et al HEPATOLOGY 2004;40:793–80
ALGORITMO TERAPEUTICO PER
L’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA
Sanguinamento
Anamnesi, esame obiettivo,
esami ematochimici, colture
Endoscopia
Emorragia non varicosa
Trattare secondo causa
Terapia intensiva
(prevenire ab ingestis, accesso
venoso centrale e periferico,
emogasanalisi, ossipulsimetria,
trasfusioni – Ht 24%),
farmaci vasoattivi + trasfusioni
profilassi antibiotica
Emorragia
varicosa
Successo
Profilassi risanguinamento
Eseguire LEV o
scleroterapia.
Continuare farmaci
vasoattivi per 2-5 gg
fallimento
TIPS o PCA
EFFETTO DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FATTORE VII
RICOMBINANTE NEI PAZIENTI CIRROTICI CON EMORRAGIA
DIGESTIVA
J. Bosch et al GASTROENTEROLOGY 2004;127: : 1123-1130.
EFFETTO DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FATTORE VII
RICOMBINANTE NEI PAZIENTI CIRROTICI CON EMORRAGIA
DIGESTIVA
J. Bosch et al HEPATOLOGY 2008 47: : 1604-1614.
Infections in cirrhosis
CAUSE OF INCREASED PLASMA FIBRINOLYSIS
IN CIRRHOSIS: DEFICIENCY OF THROMBIN ACTIVABLE
FIBRINOLYSIS INHIBITOR (TAFI)
TAFI antigen (%)
125
100
P < 0.001
75
50
25
0
Controls
M. Colucci et al. Hepatology. 2003 ; 38 : 230-237.
Patients with cirrhosis
VARIAZIONI CIRCADIANE DELLA FIBRINOLISI NELLA CIRROSI
F. Piscaglia HEPATOLOGY 2000 31: : 349-357.