Roberta Celleno
MODELLI
di
TERAPIA INSULINICA
Città di Castello
19 novembre 2011
Targets di Controllo Glicemico
ACE
IDF
ADA
<6.5
<6.5
<7.0*
Fasting/Preprandial (mg/dL)
(plasma equivalent)
<110
<100
90-130
Postprandial (mg/dL)
(2-hour)
<140
<135
<180**
A1c (%)
Normal: 4-6%
** Peak
American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care. 2004,27:S15-S35
The American Association of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for the Management of Diabetes
Mellitus. Endocr Pract. 2002; 8(Suppl. 1): 40-82
La maggioranza dei pazienti con DMT2 in US e
in EU ha un inadeguato controllo glicemico
100
US1
80
64%
60
40
36%
20
0
 7%
< 7%
Percentage of subjects
Percentage of subjects
100
EU2
80
69%
60
31%
40
20
0
 6.5%
HbA1c (%)
1 Koro
CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20.
> 6.5%
HbA1c (%)
2
Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.
ADA/EASD Consensus Guidelines Treatment Algorithm
Diagnosis
Lifestyle intervention +
Metformin
No
Add basal insulin
(Most effective)
HbA1c
7%
Add sulfonylurea,
glinidi
(Least expensive)
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29:1963-1972
Yes
Add GLP-1
glitazone, DDP-IV
(No hypoglycemia)
TERAPIA INSULINICA nel DMT2
Quando iniziare?
Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile
di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target
consigliato
Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile
di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target
consigliato
Iniziare la terapia insulinica prima che il controllo glicemico si deteriori,
generalmente prima che l’HbA1c >7.5%, in terapia ipoglicemizzante orale
in dosi massimali
Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile
di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target
consigliato
Spiegare alla persone affette da diabete, sin dal momento della diagnosi, che
l’insulina è comunque una delle possibili terapie e che può rivelarsi la migliore
oppure l’unica per raggiungere o mantenere il controllo della glicemia
Iniziare la terapia insulinica prima che il controllo glicemico si deteriori,
generalmente prima che l’HbA1c >7.5%, in terapia ipoglicemizzante orale
in dosi massimali
Fenotipizziamo
i pazienti
Secrezione insulinica fisiologica nelle 24 ore
• La secrezione insulinica nelle 24 ore è di 0.6 unità/kg
• I livelli di insulinemia basale sono il risultato dello stress, malattie
intercorrenti, attività fisica e peso corporeo
– Normalmente la secrezione insulinica basale oraria è pari a 0.3
unità/Kg/24
• Il fabbisogno insulinico ai pasti dipende dalla quantità dei carboidrati e dal
momento del pasto. A parità di carboidrati a colazione viene prodotta più
insulina dal momento che in contemporanea è presente un picco degli
ormoni controregolatori
• Dal momento che le persone tendono ad essere meno attive di sera il
fabbisogno insulinico tende ad essere leggermente più elevato dalle 18 alle
24
• Il fabbisogno insulinico è minimo fra le 24 e le 4
ADA. Practical insulin: a handbook for prescribing providers. 2nd edition. Alexandria: VA: 2007
CHO: carbohydrate
Le insuline umane disponibili
Tipo insulina
Nome generico
Nome commerciale
Basale
NPH
Humulin I
Protaphane
Prandiali
Lispro-protamina
Humalog Basal
HRI
Humulin R
Actrapid
Premiscelate
Humulin 30/70
Actraphane 30
Limiti dell’insulina umana regolare
Fisiologia della secrezione
insulinica
– troppo lenta Flessibilità 
80
– sottodosata Efficacia 
– troppo lunga Sicurezza 
60
Conc.
insulina
[µU/ml]
40
20
sc. Insulina umana
0
0
2
4
6
Tempo dopo il pasto (ore)
Modificata da Bolli GB. N Engl J Med 1984;310:1706.
8
10
Struttura dell’insulina umana e risposta fisiologica ai pasti
Profilo farmacocinetico dell‘insulina umana solubile
ipo-insulinizzazione
iper-insulinizzazione
Profilo insulinico fisiologico
Insulina umana somministrata s.c. al pasto
7:00
9:00
11:00
13:00
15:00
17:00
19:00
21:00
23:00
1:00
3:00
5:00
7:00
Aspart
Farmacocinetica e Farmacodinamica
Insulina Aspart: confronto PK e PD con l’insulina umana
Insulina aspart
Insulina umana solubile
IRI (10-10 M)
4.5
3.0
1.5
Farmacocinetica (PK): l’insulina aspart è
assorbita più velocemente dell’insulina umana e
raggiunge concentrazioni plasmatiche più
elevate in minor tempo
0
Glicemia (mM)
5
Farmacodinamica (PD): l’insulina aspart riduce
la glicemia plasmatica più velocemente
dell’insulina umana ed ha una minore durata
d’azione
4
3
2
0
Presentation title
1
Adattato da Brange J et al. Nature (1988)
2
3
4
5 ore
Slide no 24
Date
TERAPIA INSULINICA nel DMT2
Come iniziare la
terapia insulinica?
Aspart Tipo 2: efficacia e sicurezza in S.I.T.
Diabete tipo 2
Variazione della HbA1c
Insulina Umana Solubile
p = 0,031
8,6
ASPART®
p < 0,001
8,4
HbA1c media (%)
8,2
8,4
-0.5%
8,0
7,8
7,9
7,6
7,4
-0.4%
7,5
7,2
7,0
0
Adattato da Chlup et al., Diab, Tech&Ther (2007)
3
tempo (mesi)
11
Dopo 11 mesi, nei pazienti che
passano da HI a aspart l’HbA1c si
riduce di 0.9%.
Non si sono verificati eventi avversi.
Nessuna variazione significativa in
dosaggio, BMI e frequenza di
ipoglicemie.
Glargine
 Analogo dell’insulina ad azione lenta:
• Sostituzione dell’Asparagina
con la Glicina in
posizione 21 della
catena A
• Aggiunta di due molecole di
Arginina alla posizione
30 della catena B
• Il Punto Isoelettrico varia da 5,4 a 6,7
Glargine
 Analogo dell’insulina ad azione lenta:
• PUNTO ISOELETTRICO: pH al quale la molecola ha carica elettrica nulla e
presenta la minima solubilità.
QUINDI
• La molecola rimane solubile al pH acido della preparazione ma
precipita ad un pH superiore a 6,7
• Nel momento della iniezione, la preparazione “liquida” va in
contatto con l’ambiente sottocutaneo a pH fisiologico (7,4) e si forma
un microprecipitato.
Insulina Detemir
LysB29(N-tetradecanoyl)des(B30)human insulin
L’insulina detemir, è un analogo dell’insulina, solubile,
formulato a pH neutro e ad azione prolungata
Tyr
Phe
Phe
Gly
Arg
Glu
Thr
Gly
Pro
Cys
Lys
Thr
Lys
(B30)
A1
Val
A21
B29
Asn
Cys
Leu
Tyr
Gly
Asn
Tyr
Ile
Glu
Leu
Val
Leu
Ala
Gln
Glu
Glu
Gln
Tyr
Cys
Cys
Thr
Ser
Ile
Cys
Ser
Val
Leu
Leu
His
Ser
Gly
Cys
B1
Slide 30
Phe
Val
Asn
Gln
His
Leu
Detemir si presenta in soluzione limpida
Detemir è solubile a pH fisiologico
Detemir: meccanismo d’azione
Sottocute
- autoassociazione
- legame rev. all’albumina
• aumenta il tempo di permanenza
nel sottocute
• passaggio in circolo lento e
graduale
Circolo ematico
- legame all’albumina
• assorbimento indip. da variazioni di
flusso
• effetto “tampone“ verso eventuali
variazioni di assorbimento
Tess. bersaglio
-affinità per albumina vs affinità per
recettore insulina
• prevale il legame con il recettore e
quindi l’effetto sul tessuto bersaglio
Glucose Infusion Rate
sc insulin
n=20 T1DM
Mean ± SEM
NPH
20
3.0
Detemir
e Glargine
2.0
24
16
12
8
1.0
µmol/Kg/min
mg/Kg/min
4.0
4
0
0
0
4
8
12
16
20
24
Time (hours)
Lepore M. et al., Diabetes 49: 2142-8, 2000
Caratteristiche degli Analoghi Basali
•
•
•
•
•
•
Copertura delle 24 ore con una singola somministrazione
Bassa incidenza di ipoglicemie
Assenza di picchi
Riproducibilità d’azione
Scarsa variabilità intra ed inter-individuale
Controllo del peso corporeo
Moghissi E.S., Curr Med Res Opin 2010, 26(3):589-98.
Effetto sul peso corporeo
Mean weight gain
was significantly less
with insulin detemir
compared with
insulin glargine
Insulin detemir
detemir
Insulin glargine
glargine
Diabete e Peso Corporeo
Differenze tra Detemir-Glargine-NPH
I LIMITI DELL’ INSULINA NPH
Farmacocinetica inappropriata
effetto picco
ipoglicemia notturna
breve durata
iperglicemia a digiuno
Variabilità dell’assorbimento sottocute
ampie fluttuazioni glicemiche da un giorno
all’altro
TERAPIA INSULINICA nel DMT2
Le insuline premiscelate…
Le Premix rappresentano un
compromesso al trattamento …….
PROs
CONs
• Percepite come convenienti
• Minor n° di iniezioni/die
• Non fisiologiche
• Poco flessibili
• Di difficile titolazione per la
componente fissa di insulina
prandiale e basale nella miscela
• Rischio di inadeguata
risospensione della miscela nelle
penne
TERAPIA INSULINICA nel DMT2
Come iniziare
l’insulinizzazione?
Trattare l’iperglicemia a digiuno riduce il
profilo glicemico delle 24 ore
400
Diabetic
T2
Glucose (mg/dL)
300
200
Carico iperglicemico dovuto all’incremento della glicemia a digiuno
Normal
100
0
0600
1000
1400
1800
2200
0200
0600
Time of Day
Adapted from Polonsky et al, N Engl J Med 1988.
L’uso dell’insulina basale nel DM T2
Iniziare il trattamento insulinico come dose singola di
insulina serale long-acting, con l’obiettivo di
normalizzare la glicemia a digiuno, in combinazione
con i farmaci orali: Metformina quando possibile (2
g/die) e/o secretagoghi (SU, glinidi, GLP-1)
Terapia Combinata
Bedtime insulin + Daytime AOD
Bedtime
insulin
Circulating
insulin
 hepatic glucose
production
Daytime AOD/
Rapid analog
 glucose
uptake
HbA1c
 fasting
hyperglycemia
 postprandial
glucose
Il razionale della terapia combinata
Insulina+AOD
• Riduce la glucotossicità sulla b-cellula,
aumentando la diponibilità insulinica ai pasti
• Riduce la produzione epatica di glucosio
• Riduce il rischio ipoglicemico
• Riduce l’incremento ponderale
• Transizione allo schema basal-bolus
TERAPIA INSULINICA nel DMT2
Il target può essere
raggiunto?
Disegno dello studio
TITRATE™ study
Detemir once daily
Self-adjusted target FPG 70-90 mg/dl
Main inclusion criteria:
• Type 2 diabetes, ≥3 months
• 7%≤HbA1c≤9%
• BMI ≤45 kg/m2
• Age ≥18 years
• Insulin naïve
•
•
•
Prior OAD
therapy
Screening
period
(n=122)
Detemir once daily
Self-adjusted target FPG 80-110 mg/dl
(n=122)
Detemir was initiated at 0.1 to 0.2 unit/kg or 10 units once daily
at dinner or bedtime
Dose titration was based on the PREDICTIVE® 303 patient-directed
self-titration algorithm
Patients continued on OAD therapy
Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 11, 2009, 623-631.
Algoritmo 303
Dose adjustment for each arm
Patients who experienced
hypoglycaemia reduced their
daily dose by 3 units
Titration at a
once-daily dose
3 units
FPG target range
FPG >90 mg/dl
70-90 mg/dL
or 80-110 mg/dL
FPG <70 mg/dl
Increase dose
0
0
Maintain
dose
Maintain dose
Decrease dose
3 units
Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 11, 2009, 623-631.
FPG >110 mg/dl
no adjustment
FPG <80 mg/dl
3
0
3
Vantaggi dell’ insulina detemir rispetto alla
insulina NPH ed alle insuline premiscelate
•
Riduce gli episodi ipoglicemici, in particolare quelli
notturni
•
Riduce l’incremento ponderale
•
Può essere utilizzata più facilmente in regimi di
trattamento aggressivi per portare un maggior numero di
pazienti ai targets
•
Aumenta la flessibilità e convenienza del trattamento
Monosomministrazione giornaliera (efficacia indipendente dal timing)
Non necessita di risospensione
Necessita di un autocontrollo meno “stringente”
Profilo di assorbimento indipendente dalla sede cutanea
…Quando l’insulina basale
non basta più….
Se la glicemia a digiuno è normalizzata
dall’insulina basale long-acting, ma l’ A1c è
ancora >7.0%,
•Mantenere l’insulina basale,
•Aggiungere l’analogo ad azione rapida al pasto
Plasma Free Insulin (µU/ml)
Miglior controllo
80
post-prandiale
Normal postprandial values
(Mean±SD, n=23)
S.c. injection of soluble insulin
in diabetic subjects
(Mean ± SEM, n=20)
PLASMA
INSULIN
60
S.c. injection of lispro, aspart or glulisine
in diabetic subjects
(Mean ± SEM, n=10)
40
20
0
0
2
4
6
8
Time After Insulin Injection or Meal Ingestion (Hrs)
Minor rischio di ipoglicemia
post-prandiale
tardiva
Bolli G.B., N.Engl.J.Med.
310:1706, 1984
10
12
Basal/plus Approach
Novorapid
Humalog
Apidra
Plasma insulin
Analogo
4:00
Levemir
Lantus
8:00
12:00
16:00
20:00
24:00
Time
Analogo:
dose iniziale 0,05-0,1 UI/kg (5-10 UI)
4:00
8:00
Basal/Bolus Approach
Plasma insulin
Analogo
4:00
Novorapid
Humalog
Apidra
Levemir
Lantus
8:00
12:00
16:00
20:00
24:00
4:00
8:00
Time
Breakfast dose equivalente a ~ 20% del fabbisogno insulinico prandiale totale
Pranzo ~ 30%
Cena ~30-40%
Modern Insulin Therapy
Targeted
-Maintain near-normal glycaemia
Physiological
-Limit hyper and prevent hypo
Flexible
-Improve the quality of life
easier and safer
Insulina umana
Analoghi
Ottenere il giusto equilibrio per i nostri pazienti !
- Buon controllo
glicemico
- Sicurezza
GRAZIE PER L’ATTENZIONE