ASPETTI TRASVERSALI DI ASSISTENZA
PEDIATRICA
FARMACOLOGIA
BAMBINO CON DOLORE
BAMBINO CON FEBBRE
Farmacologia
Dosaggio adulto
dosaggio bambino
Farmacocinetica e farmacodinamica
dosi superficie corporee
Studi clinici controllati su popolazioni pediatriche
FARMACODINAMICA
Studia:
MECCANISMI D’AZIONE
dei farmaci
Il “DOGMA” centrale della
farmacodinamica
La gran parte dei farmaci, per indurre
una risposta, deve interagire
fisicamente (cioè legarsi) con uno
specifico bersaglio molecolare.
RECETTORI
RECETTORI
molecole deputate allo specifico riconoscimento
di segnali extracellulari fisici (es. luce) e chimici (es. ormoni,
neurotrasmettitori) e alla tra(s)duzione in segnali
intracellulari che avviano la produzione delle risposte
biologiche.
Recettore
nel citoplasma
Recettore
nel nucleo
Molecole segnale
liposolubili attraversano
la membrana
cellulare e si legano a
recettori nel citoplasma
o nel nucleo
Molecole segnale
idrosolubili non
attraversano
la membrana
cellulare e si legano a
recettori sulla superficie
delle cellule
RECETTORI IONOTROPICI
(recettori-canali ionici)
RECETTORI METABOTROPICI
(generano molecole dette “secondi messaggeri”)
I recettori metabotropici sono recettori “lenti”
S= stimulatory
RECETTORI
INTRACELLULARI
(regolano la
trascrizione genica)
RELAZIONE DOSEEFFETTO
L’intensità dell’effetto prodotto
da un farmaco è proporzionale
alla dose somministrata
Dalla dose all’effetto
Dose
Concentrazione
al sito d’azione
Farmacocinetica
Effetto
Farmacodinamica
•Assorbimento (trasporto attivo, diffusione passiva,filtrazione, esocitosi)
•Distribuzione
•Metabolismo
•Eliminazione (renale, biliare, vie minori)
FARMACINETICA DEL FETO
Caratteristiche feto
Funzioni placentari
Filtro (PM >1000 D; carica positiva)
Detossificazione
Flusso placentare
Spessore (25 mm-2 cm)
Maggiore frazione libera farmaco
Diversione (1/2 volume
ematico by-passa il fegato)
Volume di distribuzione
maggiora (95-75% acqua;
minore affinità alla proteine
di trasporto)
Parziale metabolizzazione dei
farmaci
FARMACINETICA DEL NEONATO
Assorbimento molto variabile (MEGLIO EV O IM)
Distribuzione più ampia
↓ Secrezione gastrica
Variabile peristalsi
↓Svuotamento gastrico
↓ Secrezione biliare
Flora batterica instabile
Scarsa affinità legame proteine trasporto
Bassi livelli di albumina
pH acido
Maggiore volume acqua
Barriera ematoencefalica più permeabile
Metabolismo incompleto
Immaturità delle vie escretrici (rene e fegato) fino a 3 anni
Parametri dose-effetto
POTENZA: La sensibilità di un organo/ tessuto a
un farmaco (influenzata dalla dose)
EFFICACIA: Il massimo effetto ottenibile
con un farmaco (indipendente
dalla dose)
Curva dose-effetto
Max effetto
100
% effetto
80
EFFICACIA
60
40
POTENZA
20
0
0
200
DE50
400
Dose
600
800
Effetti terapeutici e tossici
100
80
% Risposta
Effetto
terapeutico
Effetto
tossico
60
40
20
DT50
DE50
0
70 80 90100
200
Log Dose
300
INDICE TERAPEUTICO
DI UN FARMACO
DE50
DT50
I soggetti differiscono tra loro
nelle risposte ai farmaci:
Buona efficacia
Efficacia scarsa o nulla
Reazioni avverse
Pitagora (~510 A.C.): “Alcuni individui (ma non altri), dopo aver mangiato le fave,
si ammalano” (‘favismo’ = deficienza di G6PD; gene su cromosoma X;
>200 milioni nel mondo, ).
Una popolazione di soggetti con la
stessa diagnosi…
…tuttavia questi soggetti hanno un differente
corredo genetico…
soggetti con la stessa diagnosi
Trattare:
“responders” e
soggetti non
predisposti a
tossicità
Non trattare:
“non-responders”
e “toxic-responders”
FARMACOGENETICA (1964): studia la
farmacocinetica e la farmacodinamica in
relazione alla costituzione genetica individuale
(parte dal fenotipo).
FARMACOGENOMICA (1997): nuova area della
medicina che utilizza i dati emergenti dal
sequenziamento del genoma umano per predire
le risposte ai farmaci e identificare nuovi bersagli
molecolari per la terapia (parte dal genotipo).
OBBIETTIVO DI FARMACOGENETICA E
FARMACOGENOMICA E’ QUELLO DI UNA TERAPIA
FARMACOLOGICA INDIVIDUALIZZATA
ovvero
MASSIMA EFFICACIA + MINIMA TOSSICITA’
CON MINORE DOSE POSSIBILE.
“Questa è la mia sequenza...”
New Yorker
ASPETTI TRASVERSALI:
2) IL BAMBINO CON FEBBRE
TERMOREGOLAZIONE
Perché ci vuole?
•Il metabolismo produce calore
•Il corpo disperde calore
•Il sistema omeostatico mantiene la
temperatura costante
MODALITA’ DI SCAMBIO TERMICO:
1.Irraggiamento (trasmissione di calore
dalla superficie di un oggetto ad un
altro senza contatto)
2.Conduzione(trasmissione di calore tra
due oggetti in contatto)
3.Convezione (trasmissione calore
attraverso lo spostamento di particelle
di acqua o aria)
4.Evaporazione (del sudore)
MECCANISMI DI DIFESA CONTRO IL CALDO:
1.Vasodilatazione cutanea (aumento
gettata cardiaca)
2.sudorazione
MECCANISMI DI DIFESA CONTRO IL FREDDO:
1.Vasocostrizione cutanea (aumento
resistenza periferiche)
2.Termogenesi senza brivido
3.Orripilazione
4.Termogenesi con brivido
TERMOREGOLAZIONE DEL NEONATO
Vita intrauterina: il feto usa il glucosio come fonte di energia
(25 kcal/kg/min), nasce con una temepratura di 0.5°C
superiore rispetto alla madre.
Alla nascita brusca perdita di temperatura per il passagio
dalla cavità uterina alla sala parto (-1 o 2°C)
Vasocostrizione cutanea + riduzione della superficie cutanea
No brivido (termogenesi muscolare riflessa), ma processo
biochimico a livello del grasso bruno (tronco)
ALTERAZIONI DELLA TEMPERATURA:
1. Febbre
2. Ipertermia
aumento del dispendio metabolico e consumo di
ossigeno
rischio di disidratazione, tachicardia, shock e apnea
1. Stress da calore
2. Colpo di calore
3. Ipotermia (< 35,5°C)
ipossia, acidosi metabolica,
ipoglicemia, collasso cardio-respiratorio, emorragie polmonari
TEMPERATURA IDEALE DEL NEONATO
Peso alla nascita + età gestazionale
LA FEBBRE DI ORIGINE
SCONOSCIUTA (FUO)
CONDIZIONE FEBBRILE
PERDURANTE DA ALMENO DUE
SETTIMANE LA CUI CAUSA E’
DIFFICILMENTE INDIVIDUABILE
AD UNA PRIMA VALUTAZIONE
CLINICA
CAUSE DI FUO
• DALL’ANALISI DI ALCUNE CASISTICHE AMERICANE
EUROPEE ED ASIATICHE:
 A) SU 895 PAZIENTI AFFETTI DA FUO, SOLO IN 707 E’
POSSIBILE RAGGIUNGERE UNA DIAGNOSI FINALE.
 B) IL 77% ERA INQUADRABILE IN UN NUMERO RISTRETTO DI
FORME CLINICHE (24).
 C) IL RESTANTE 23% DEI PAZIENTI DIAGNOSTICATI SI
DISPERDEVA NELLE RESTANTI 52 FORME CLINICHE
• IL NUMERO DEI PAZIENTI RIMASTI SENZA DIAGNOSI NELLE
CASISTICHE PEDIATRICHE DISPONIBILI E’ MOLTO ELEVATO
OSCILLANDO TRA IL 18 ED IL 26%
CAUSE DI FUO
INFEZIONI
MALIGNITA’
MALATTIE
REUMATOLOGICHE
MISCELLANEA
•
QUESTI 4 GRUPPI POSSONO PRESENTARE QUADRI CLINICI SIMILI
•
LE INFEZIONI RAPPRESENTANO LA CAUSA PIU’ FREQUENTE DI FEBBRE
NEL BAMBINO
•
IL 5-20% DI FUO SONO CAUSATE DA MALATTIE REUMATOLOGICHE
•
LE MALATTIE REUMATOLOGICHE POSSONO RICHIEDERE SETTIMANE O
MESI PER LA DIAGNOSI O SONO SPESSO UNA DIAGNOSI CLINICA O
DI ESCLUSIONE!
CAUSE DI FUO
 MALATTIE INFETTIVE SISTEMICHE (batteriche, virali,
protozoarie)
 MALATTIE INFETTIVE A LOCALIZZAZIONE DI
ORGANO (endocarditi, osteomieliti)
 MALATTIE INFIAMMATORIE A PATOGENESI NON
INFETTIVA (malattie reumatologiche, granulomatose)
 MALATTIE NEOPLASTICHE (leucemie, linfomi,
neuroblastomi)
 MALATTIE EREDITARIO-METABOLICHE (ittiosi,
disautonomia familiare)
 FEBBRE DA INGANNO (fittizia, Munchausen by proxy)
 ASSUNZIONE DI FARMACI (antibiotici, FANS,
anticomiziali)
CAUSE DI FUO NEI PAESI
INDUSTRIALIZZATI
FORME INFETTIVE DI
ORGANO
FORME
INFETTIVE
SISTEMICHE
FORME
INFIAMMATORIE
Infezioni vie Urinarie
Broncopolmonite
Osteomielite
Endocardite
Ascesso peritonsillare
Meningite
Ascesso addominale
Sinusite
Infezione da
EBV
Tubercolosi
Bartonella
Salmonellosi
DA FARMACI
Fans
Anticomiziali
Atropina
AIG
Malattia di Kawasaki
Malattia di Crohn
LES
DA INGANNO
NEOPLASIE
LLA
Linfoma
VALUTAZIONE DEL BAMBINO CON FUO
L’ANAMNESI
 DURATA E TIPO DI FEBBRE
 MODALITÀ DI ESORDIO
 SINTOMI ASSOCIATI
a) dolori muscoloscheletrici
b) lesioni della cute e delle mucose
c) problemi oculari
d) disturbi gastrointestinali
 STORIA DI VIAGGI (zecche o parassiti)
 ASSUNZIONE DI MEDICAMENTI (gocce oftalmiche di
atropina!)
 STORIA DI PICACISMO (Toxocara e Toxoplasma)
 ESPOSIZIONE AD ANIMALI SELVATICI O DOMESTICI
 MORSO DI ZECCA (Rickettsiosi e malattia di Lyme)
 STORIA FAMILIARE E SOCIALE- BACKGROUND
GENETICO (Diabete insipido renale e Disautonomia
familiare)
VALUTAZIONE DEL BAMBINO CON FUO
L’ESAME OBIETTIVO
 DATI AUXOLOGICI
 PARAMETRI VITALI
 ESAME OBIETTIVO GENERALE (sudorazione,segni di
disidratazione, epatosplenomegalia, linfoadenopatia)
 ESAME DELLA CUTE E DELLE MUCOSE (afte orali e
genitali, eritemi, rash cutanei)
 ESAME DELL’OCCHIO (lacrimazione, arrossamento,
proptosi)
 ESAME ARTICOLARE
 ESAME DELLA FORZA MUSCOLARE
 DOLORABILITA’ MUSCOLARE, OSSEA, SENI
PARANASALI E DENTI
 ESAME DELL’ANDATURA E NEUROLOGICO
ESAMI DI PRIMO LIVELLO PER LA
DIAGNOSI DI FUO
• Esame emocromocitometrico, VES, PCR
• Azotemia, glicemia, creatininemia, proteinemia,ed
elettroforesi, transaminasi, LDH, CPK, gammaGT
• Anticorpi antinucleo, C3, C4
• Procalcitonina
• Esame urine, urinocoltura
• Sangue occulto fecale, coprocoltura
• Emocoltura
• Tampone faringeo e nasale
• Intradermoreazione di Mantoux
• Rx torace
• Eco addome
ESAMI DI SECONDO LIVELLO PER LA
DIAGNOSI DI FUO
•
•
•
•
•
•
•
•
Sierologia EBV, Bartonella, Widal Wright
Alfa1 antitripsina fecale
2° esame urine+ 2° e 3° urinocoltura
2° Rx torace
Ecocardio
Visita ORL con rinoscopia
Agoaspirato midollare
Scintigrafia ossea con tecnezio
ASPETTI TRASVERSALI:
2) IL BAMBINO CON DOLORE
AAP, AMERICAN PAIN SOCIETY:
THE ASSESSMENT AND MANAGEMENT OF ACUTE PAIN IN
INFANTS, CHILDREN ,AND ADOLESCENTS
PEDIATRICS VOL 108 , n° 3, september 2001
• DOLORE ACUTO (otite , dolore odontostomatologico,
cefalea, dolore toracico, dolore addominale, colica
renale, muscoloscheletrico, dismenorrea, postoperatorio,
ecc)
• DOLORE CRONICO (da patologia oncoematologica,
malattie infiammatorie croniche,ecc)
• DOLORE RICORRENTE
• DOLORE PROCEDURALE ( prelievi ambulatoriali,
traumi procedurali ambulatoriali ecc)
QUALI ARGOMENTI
TRATTATI?
1. COLICHE DEL LATTANTE
2. OTITE MEDIA ACUTA
3. RIDUZIONE DEL DOLORE DA PRELIEVO DI
SANGUE NEI BAMBINI
COLICHE DEL LATTANTE
DEFINIZIONE: le coliche del lattante
sono caratterizzate da pianto eccessivo
( definito come pianto che dura almeno
3 ore al giorno ,per 3 giorni la settimana
per almeno 3 settimane ) in un bambino
per il resto in buona salute
OTITE MEDIA ACUTA
• PROBABILMENTE UTILI:
IBUPROFENE
In bambini trattati con antibiotici l’ibuprofene riduce in maniera
significativa il dolore ( valutato dai genitori ) dopo 2 giorni di
trattamento ( vs placebo)
PARACETAMOLO
In bambini trattati con antibiotici il paracetamolo riduce in
maniera significativa il dolore ( valutato dai genitori ) dopo 2
giorni di
trattamento( vs placebo)
( non RS, studio randomizzato 219 bambini paracetamolo, ibuprofene o placebo)
OTITE MEDIA ACUTA
• DA VALUTARE CASO PER CASO
ANTIBIOTICI
Nell’80% dei casi si risolve senza antibiotico
L’uso di antibiotici riduce significativamente il numero di bambini
in cui dopo 2-7 giorni è ancora presente dolore
Il trattamento antibiotico immediato diminuisce il numero di
giorni in cui sono presenti dolore ed otorrea e le quantità di
paracetamolo assunte quotidianamente dopo le prime 24 ore
di malattia
Non ci sono differenze significative tra il trattamento
antibiotico immediato o ritardato in termini di impatto sul
dolore quotidiano
LINEE GUIDA REGIONALE
( PER I GENITORI)
Se il bambino, a parte il dolore, non sembra stare
troppo male, somministrategli solamente dei farmaci
antidolorifici e antifebbrili ogni volta che ne ha bisogno,
per esempio:
- paracetamolo ( 15 mg per ogni Kg di peso ogni 4-6
ore)
- ibuprofene ( 10 mg per ogni Kg di peso ogni 6-8 ore)
Se in questo modo il dolore e la febbre sono controllati
in modo sufficiente perché il bambino non sia
sofferente, continuare così per 48-72 ore.
·
RIDUZIONE DEL DOLORE DA
PRELIEVO DI SANGUE NEI BAMBINI
PICCOLI
• DEFINIZIONE:
I metodi di prelievo del sangue nei bambini piccoli includono la
puntura del tallone, il prelievo venoso e il prelievo arterioso
• PROGNOSI:
Il dolore causato dal prelievo di sangue è associato ad
alterazioni comportamentali e fisiologiche acute
UTILI RIMEDI
• DISPOSITIVI AUTOMATICI
Nel neonato meno dolorosi , causano tumefazioni di minor entità e
riducono i tempi del prelievo rispetto alle lancette manuali
• PRELIEVO VENOSO
Riduce significativamente le reazioni allo stimolo doloroso rispetto
alla puntura del tallone
• SACCAROSIO PER BOCCA PER LA PUNTURA DEL TALLONE
Riduce significativamente la durata del pianto ( vs la
somministrazione di acqua o nessun intervento)
PROBLEMI APERTI
IL TRATTAMENTO DEL DOLORE DA PATOLOGIA
NON RITARDA I TEMPI DI DIAGNOSI
( Prospettive in pediatria 2003,33,129):
KIM 2002 (Avad.Emerg.Med):studio prospettico
randomizzato in doppio cieco 60 soggetti 0-15 anni
morfina vs placebo non modifica obiettività
addominale e non ritarda tempi di diagnosi di
appendicite
MAHADEVAN 2000 ( Am J Emerg Med) : analoghi
risultati con tramandolo :