Encefalopatia epatica
Sindrome complessa del paziente epatopatico severo/cirrotico
Forme gravi:
- deficit neurofisiologici
+
- alterazioni psicometriche
Forme lievi:
- deficit psicometrici isolati
o
- anomalie lente EEG
Patogenesi: alterazione della clearence di neurotossine enteroderivate per
- compromissione epatocellulare
- shunt porto-sistemici
Encefalopatia epatica
Neurotossine:
- ammonio
- composti indolici del triptofano
- oxindolo (effetto sedativo diretto)
Ma anche:
- infiammazione sistemica (Shawcross, J Hepatol 2004)
- infezioni (LPS, altri composti di derivazione batterica)
Scopo dello studio
Determinare la correlazione tra alterazioni psicometriche/EEG e
valori ematici di ammonio, indolo, oxindolo e alcuni marker
infiammatori;
Determinare il valore prognostico delle alterazioni psicometriche,
EEG e laboratoristiche in relazione a ospedalizzazione
encefalopatia-correlata e morte;
IN
cirrotici senza encefalopatia o con encefalopatia di grado I
Pazienti
Citeri d’inclusione
Cirrotici noti seguiti regolarmente e con almeno un pregresso episodio di scompenso epatico
Età in anni: > 20 e < 80
Criteri di esclusione
Incapacità a collaborare (test psicometrici)
Abuso alcolico nei precedenti 6 mesi
Storia di trauma cranico commotivo
Malattie cardiovascolari/cerebrovascolari
Comorbidità neuropsichiatriche
Uso di sostanze psicoattive
Encefalopatia di grado 2 o maggiore (criteri di West Haven)
Sintomi o segni di infezione
Arruolati
72 pazienti consecutivi ambulatoriali (49 maschi, 23 femmine, età 54 +/- 9 anni)
Popolazione sana di controllo: 14 volontari con età media 51 anni (+/- 15 anni) senza storia
di abuso etanolico e senza terapie in atto
Metodi
Assessment neuropsichiatrico
Condotto in un’unica sessione mattutina dopo colazione,
intervallato da diversi break tra i test, comprende:
- Valutazione clinico-neurologica (criteri esclusione)
- Psicometria (Psychometric hepatic encefalopathy score,
PHES):
-
Test di connessione A
Test di connessione B
Line tracing test
Serial dotting test
Wechsler Adult Intelligent Scale (WAIS, solo subset “cifre-simboli”)
Metodi
Studio neurofisiologico e bioumorale
Elettroencefalogramma per 10 minuti, 21 elettrodi
Occhi chiusi, in condizione di vigilanza rilassata
Variabili di laboratorio:
- ammonio (prelievo in ghiaccio, dosaggio in urgenza)
- su sangue EDTA: emocromo (Hb)
- su siero fresco: glicemia, sodiemia
- siero stoccato a -20°C per:
- CRP
- IL-6
- TNF-alfa
- indolo e oxindolo
Metodi
Follow-up successivo
Pz seguiti prospetticamente per 22 mesi in media (11-36, mesi)
con segnalazione e registrazione di:
- morte
- trapianto di fegato
- ricoveri ospedalieri dovuti a encefalopatia epatica (EE)
Esclusione di ricoveri dovuti a cause diverse da EE o che hanno
sviluppato EE in seguito fattori precipitanti acuti (emorragia
GI, sepsi)
Caratteristiche arruolati
Eziologia dei pz cirrotici in esame:
- virale (epatite B, C o B+D): 38 (53%)
- alcolica: 22 (30%)
- CBP: 10 (14%)
- criptogena: 2 (3%)
Stadio dei pz:
- Child-Pugh A: 14 (19%)
- Child-Pugh B: 38 (53%)
- Child-Pugh C: 20 (28%)
MELD medio 12 +/- 7
Risultati secchi
Risultati secchi
Risultati secchi
Risultati secchi
CRP e TNF-alfa si sono dimostrati predittori indipendenti di
deficit al PHES che tuttavia perdevano la significatività
statistica aggiustando il calcolo per il grado di
compromissione epatica (Child-Pugh e MELD)
Indolo e ammonio sono risultati fattori indipendenti predittivi
di anomalie EEGrafiche
L’indolo rimaneva fattore predittivo indipendente anche
aggiustando il calcolo per Child-Pugh e MELD.
Risultati nel follow up
Pazienti persi nel follow up: 7
Deceduti: 20
Trapiantati: 14
Ricoverati per EE: 15 (23%)
Nessuna differenza nella sopravvivenza o nel rischio di
sviluppare EE in relazione all’eziologia della cirrosi
Risultati nel follow up
Sia il basso score al PHES che le anomalie EEGrafiche sono risultati
predittori indipendenti di exitus e di ospedalizzazione EE correlata
Questo era vero anche aggiustando i dati per Child-Pugh e MELD score
I valori di Hb, ammonio e IL-6 sono risultati predittori indipendenti di
ospedalizzazione EE correlata
Nessun marker di laboratorio è risultato predittore di exitus
Discussione dei risultati
PHES e anomalie EEG sembrano avere basi biochimiche
diverse:
- PHES -> marker infiammatori
- EEG -> ammonio e indolo
Sia PHES che EEG correlano indipendentemente per:
- ospedalizzazioni da EE
- exitus
Interpretazione
PHES -> marker infiammatori:
- l’attivazione della cascata infiammatoria (IL-6) così come l’
endotossinemia sono fattori capaci di interferire con le
funzioni cognitive;
- l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico e le
citochine pro-infiammatorie sono correlate a deficit di
concentrazione, irrequietezza, alterazioni della memoria, ecc..
- la mancata correlazione EEGrafica può indicare che l’effetto
neurotossico dello stato proinfiammatorio sia prevalente a
livello subcorticale vs corticale
Interpretazione
EEG -> ammonio e indolo:
- interferiscono con l’elettrogenesi corticale
- l’ammonio riduce il rapporto glutammato/glutammina
provocando aumento del rapporto inibizione/eccitazione
corticale
- l’indolo viene convertito in oxindolo a livello tessutale anche
cerebrale (l’indolo sierico rappresenta meglio la
concentrazione di oxindolo tessutale)
Conclusioni
Le alterazioni psicometriche e neurofisiologiche nel cirrotico hanno
substrato biochimico differente e sono fattori prognostici
indipendenti di outcome (rischio ospedalizzazione per EE ed exitus)
I deficit cognitivi correlano con lo stato infiammatorio
I deficit neurofisiologici correlano con i neurometaboliti tossici
Pz con cirrosi alcolica mostrano deficit maggiori al PHES (effetto
neurotossico diretto dell’etanolo) e peggior stato proinfiammatorio