Sessione III
Strategie di prevenzione, diagnosi precoce e trattamento della
trombosi venosa profonda correlata al catetere venoso centrale
in oncologia.
Il problema della prevenzione: farmacologica o tecnica?
R. Biffi
Quanto di “basato sull’evidenza” è ottenibile dalla letteratura scientifica
relativamente alla profilassi farmacologica* della trombosi venosa del
distretto cavale superiore in pazienti portatori di accessi venosi centrali
a lungo termine?
* Anticoagulanti orali
Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR et al (Harvard Medical School)
RCT
Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in
central venous catheters. A randomized prospective
trial. Ann Intern Med 1990; 112: 423-8.
Heaton DC, Han DY, Inder A (New Zealand)
RCT
Minidose (1 mg) warfarin as prophylaxis for central vein
catheter thrombosis.
Intern Med J 2002; 32: 84-8.
Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR et al
Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous
catheters.
A randomized prospective trial.
Ann Intern Med 1990; 112: 423-8.
DISEGNO DELLO STUDIO:
braccio intervento (42 pazienti) = 1 mg Warfarin / die
braccio controllo (40 pazienti) = no Warfarin
venografia a 90 gg. in tutti i pazienti o alla comparsa di sintomi
RISULTATI:
4/42 (10.1%) di trombosi nel braccio d’intervento (tutte sintomatiche)
15/40 (37.5%) di trombosi nel braccio di controllo (10 sintomatiche)
p < .001
CONCLUSIONI:
Warfarin 1 mg /die os è efficace nella prevenzione della complicanza trombotica
e non induce un rischio più elevato di emorragie (10% di stop per PTT elevato)
Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR et al
Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous
catheters.
A randomized prospective trial.
Ann Intern Med 1990; 112: 423-8.
Lo studio non era in cieco ed il gruppo di controllo non ha ricevuto alcun placebo.
Nella sezione “materiali e metodi” si accetta come possibile sede definitiva
della punta del catetere venoso il tronco anonimo, oggi considerato a ragione come
altamente trombogeno.
Non è riportato in quanti pazienti dello studio ciò sia avvenuto e non è chiaro
se tale evenienza si sia equamente distribuita nei due gruppi di studio.
Considerati tutti gli elementi, il livello di prova ottenuto da questo studio non è
a mio parere in grado di produrre una raccomandazione di forza superiore a C
(sostanziale incertezza a favore o contro) [ACCP-2001?]
Heaton DC, Han DY, Inder A
Minidose (1 mg) warfarin as prophylaxis for central vein catheter
thrombosis.
Intern Med J 2002; 32: 84-8.
DISEGNO DELLO STUDIO:
braccio intervento (45 pazienti) = 1 mg Warfarin / die
braccio controllo (43 pazienti) = no Warfarin
venografia alla comparsa di sintomi
RISULTATI (NS per tutti gli end-points):
2/45 trombosi nel gruppo Warfarin vs 1/43 trombosi nei controlli
21 cateteri indenni a 90 gg. nel gruppo Warfarin vs 24 nei controlli
16 cateteri rimossi per altre ragioni nel gruppo Warfarin vs 14 nei controlli
11/45 pazienti con INR>1.5; 1 stop per emorragia
CONCLUSIONI:
Warfarin 1 mg /die os non è stato efficace nella prevenzione della complicanza trombotica
in pazienti oncoematologici portatori di CVC tunnellizzato Hickman o Groshong .
Il suo impiego routinario non è raccomandato.
Boraks P, Seale J, Price J et al:
Prevention of central venous catheter associated thrombosis using
minidose warfarin in patients with haematological malignancies.
Br J Haematol 1998; 101: 483-6.
STUDIO CASO - CONTROLLO STORICO:
braccio intervento (108 pazienti) = 1 mg Warfarin /
die
braccio controllo (115 pazienti) = no Warfarin
venografia o US Doppler alla comparsa di sintomi
RISULTATI:
5/108 trombosi nel gruppo Warfarin vs 15/115 trombosi nei controlli (p : 0.03)
Mediana di comparsa della trombosi:
72 gg. (r. 5 - 166) nel gruppo Warfarin vs 16 (r. 1 - 35) nei controlli
TROMBOSI VENOSA DEL DISTRETTO CAVALE
SUPERIORE IN PAZIENTI NEOPLASTICI PORTATORI
DI CVC A LUNGO TERMINE PER CHEMIOTERAPIA
Una prolungata emivita del 5-FU ed un aumento significativo
dell’INR sono stati descritti a seguito della contemporanea
somministrazione di Warfarin e 5-FU i.c., probabilmente per
l’interferenza con la sintesi del citocromo P450 e la
conseguente riduzione del metabolismo di entrambi i farmaci
Scarfe MA, Ann Pharmacother 1994
Brown MC, Chemotherapy 1999
Masci G, J Clin Oncol 2003
Quanto di “basato sull’evidenza” è ottenibile dalla letteratura scientifica
relativamente alla profilassi farmacologica* della trombosi venosa
del distretto cavale superiore in pazienti portatori di accessi venosi
Centrali a lungo termine?
* Anticoagulanti orali
Per quanto riguarda l’uso di anticoagulanti orali (in particolare di Warfarin),
le evidenze scientifiche disponibili appaiono scarse (in quantità e qualità) e contraddittorie.
La morbilità connessa al suo impiego non è irrilevante.
Non è possibile allo stato attuale raccomandarne l’impiego profilattico in pazienti
portatori di accesso venoso centrale a lungo termine, se non in situazioni di documentato
ed elevato rischio di trombosi.
Non è noto quale sia la durata appropriata della profilassi eventualmente intrapresa.
Antiaggreganti portano un beneficio reale?
Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group:
RCT Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose
aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial.
Lancet 2000; 355: 1295-1302.
> 13.000 pazienti chirurgici ortopedici
doppio cieco placebo vs ASA - 160 mg/die per 35 gg.
TEV - 36%
EP fatale - 58%
Monreal M, Alastrue A, Rull M et al ( Badalona, Spain)
Upper extremity deep venous thrombosis in cancer patients with
venous access devices - Prophylaxis with a low molecular weight
heparin.
Thromb Haemost 1996; 75: 251-3.
DISEGNO DELLO STUDIO:
braccio intervento (16 pazienti) = 2500 IU sc di Fragmin /die
braccio controllo (13 pazienti) = no Fragmin
venografia a 90 gg. in tutti i pazienti o alla comparsa di sintomi
RISULTATI:
1/16 (6%) di trombosi nel braccio d’intervento
8/13(62%) di trombosi nel braccio di controllo
p < .002
CONCLUSIONI:
Fragmin 2500 IU /die sc è efficace nella protezione dalla complicanza
trombotica e non induce un rischio più elevato di emorragie
RCT’s sull’efficacia della EBPM nella
profilassi della trombosi venosa cvc-associata
Massicotte P et al (PROTEKT trial), Thromb Res 2003; 109:101-8.
An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin for
the prevention of central venous line related thrombotic complications in children
Reichardt P et al, ASCO Annual Meeting 2002; abstr. 1474
A phase III randomized double blind palcebo controlled study evaluating the
efficacy and safety of daily low-molecular weight heparin (dalteparin sodium) in
preventing catheter-related complications in cancer patients with central venosu
catheters.
Lagro et al, Bone Marrow Transplant 2000; 26: 1103-6.
No effect of nadroparin prophylaxis in the prevention of central venous catheterassociated thrombosis in bone marrow transplant recipients.
ETHICS*
*
A double-blind controlled randomized study on the efficacy and safety of 6-weeks
administration of
Enoxaparin for the prevention of upper limb deep venous
thrombosis following the insertion of central vein catheter in cancer patients.
Verso M, Agnelli GC, Bertoglio S et al
Enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism
associated with central vein catheter: a double-blind, palcebocontrolled, randomized study in cancer patients.
J Clin Oncol 2005; June 20,2005 (printed online).
DISEGNO DELLO STUDIO:
braccio intervento (155 pazienti) = 40 mg sc di Enoxaparina /die
braccio controllo (155 pazienti) = placebo
venografia a 6 settimane in tutti i pazienti o alla comparsa di sintomi
RISULTATI:
22/155 (14.1%) di trombosi nel braccio d’intervento
28/155 (18.0%) di trombosi nel braccio di controllo
RR 0.78 (95% CI, 0.47-1.31), p = 0.35 - NS
CONCLUSIONI:
Enoxaparina 40 mg /die sc non è efficace nella protezione dalla
complicanza trombotica; non induce un rischio più elevato di emorragie
Mandalà M, Curigliano G, Bucciarelli P et al
Factor V Leiden and G20210A prothrombin mutation and the
risk of subclavian vein trhombosis in patients with breast cancer
and a central venous catheter.
Ann Oncol 2004; 15: 590-3.
DISEGNO DELLO STUDIO – Caso/controllo:
300 pazienti totali consecutive con ca mammario M1 o LA : CT con 5FU c.i.
Casi (25 pazienti) + Controlli (50 pazienti)
Età, CT, stadio malattia e prognosi: identici
Analisi genetica per Fattore V Leiden e mutazione del gene protrombina
RISULTATI:
5/25 (20%) dei casi e 2/50 (4%) dei controlli erano portatori eterozigoti del
fattore V Leiden. 1 solo caso aveva mutazione del gene della protrombina.
OR 6.1 (95% CI, 1.1-34.3), p = 0.04
CONCLUSIONI:
Le pazienti portatrici di fattore V Leiden affette da ca mammario
metastatico o localmente avanzato sono a rischio di CR-DVT in corso di CT
Il problema della prevenzione: farmacologica o tecnica?
HA IMPORTANZA LA TECNICA?
E I MATERIALI SONO TUTTI UGUALI?
Relationship between catheter tip position and malfunction
(J Pedersen, Am J Surg 1999)
% Malfunction
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
SVC-RA J
< 2 cm
2 - 4 cm
4 - 6 cm
> 6 cm
“Central venous catheterisation should be performed
only when the potential risks appear to outweigh the
inherent risks of the proedure…. THE CATHETER TIP
SHOULD NOT BE PLACED IN, OR ALLOWED TO
MIGRATE INTO THE HEART”.
FDA Drug Bulletin 1989; 15-6
- Precautions necessary with central venous catheters -
IATROGENIC CATHETER-RELATED CARDIAC TAMPONADE:
A CASE REPORT OF FATAL HYDROPERICARDIUM
FOLLOWING SUBCUTANEOUS IMPLANTATION OF A
CHEMOTHERAPEUTIC INJECTION PORT
J Forensic Sci 2003; 48: 414 - 8
Shileds LB, Hunsaker DM, Hunsaker JC 3rd
Office of the Chief Medical Examiner, and
Dept of Pathology , University of Louisville
....Failure to implant and monitor the device with a radiograph following
placement, according to manufacturer’s guidelines and accepted standards
of medical practice were causally related to an unusual complication
namely, perforation of the right cardiac ventricle by the catheter tip,
resulting in sudden unexpected cardiac death.
Incidenza della TROMBOSI VENOSA DEL DISTRETTO CAVALE
SUPERIORE in pazienti portatori di neoplasie a varia sede, in diversi
stadi di malattia, trattati con CT via accesso venoso centrale totalmente
impiantato. Esperienza personale 1994-04
178 pazienti portatori di Groshong + Dome Port
(EJC 1997) – Diagnosi clinica
1.4 %
333 pazienti portatori di Groshong + Dome Port
(Ann Oncol 1998) – Diagnosi clinica; min 180 gg. Follow up
1.5 %
154 pazienti portatori di Open end cath 9.6 F+ Dome Port
(Cancer 2001) - Eco-Color-Doppler + venografia
7.2 %
154 pazienti portatori di Groshong 8 F + Dome Port
(Cancer 2001) - Eco-Color-Doppler + venografia
3.9 %
376 pazienti portatori di Port-A- Cath per HD-CT
+ PBSCS (Ann Oncol 2004) – Diagnosi clinica
1.06 %