L’immunosoppresso e l’immunodepresso
di fronte alla Candida
Gabriele Sganga
Dipartimento di Scienze Chirurgiche
Istituto di Clinica Chirurgica
Divisione Chirurgia Generale e Trapianti d’organo
Università Cattolica, Policlinico “A. Gemelli” – Roma
Incidence by etiology
+500
%
Martin GS et al N Engl J Med 2003;348:1546-54
Impatto della candidemia (candidosi
invasive) nelle UTI
• 1/3 di tutte le candidemie contratte in ospedale
• Mortalità associata: 61%; mortalità attribuibile:
49%
• Candidemia+ shock: 60% delle morti vs
batteriemia + shock: 46%
• Fattori associati a morte: trattamento
inadeguato, biofilm+, Apache score III, Candida
non albicans
Guery B, Arendrup M, Auzinger G, Azoulay E, Borges M, Johnson EM, Müller E, Putensen C, Rotstein
C, Sganga G, Venditti M, Zaragoza R, Kullberg BJ.
Int Care Med, Oct 2008
Distribuzione delle candidemie in
ospedale
Autore, anno
Tortorano,
2004
Luzzati,
2005
Almirante,
2005
Studio
N°casi
network europeo,
prospettico,
(1997-9)
1942
monocentrico,
retrospettivo,
(1992-7)
208
(1998-01)
106
14 centri,
Prospettico (2000-3) 345
Tumbarello,
monocentrico,
2007
prospettico (2000-4)
294
%UTI
%chirurgia
40.2%
44.7%
(72.1%)
(60.3%)
(22.5%)
(30.1%)
33.0% (33.7%)
……..
34.7% (38.9%)
55.1%
(in arancione il % sul totale dei casi nosocomiali)
Invasive fungal infection
Parenchimal infection
Fungal abscess
Septic profile in high risk pts
Persistent fever despite ant. ther.
Septic Shock
Candida in BAL
Candiduria
Candida in surgical drains
Candida in wound
Candida in cvc
Suppurative phlebitis
FATTORI DI RISCHIO
Età
Comorbidità (Insuff. resp., IRC, Insuff. epatica)
Diabete
Malnutrizione
Obesità
Fumo
Immunodepressione (alcolisti, trapiantati,
neoplastici)
Terapie in atto (FANS, anticoag., …)
Terapie immunosoppressive (steroidi, PCT,
antirigetto)
Trattamenti ospedalieri cronici (dialisi)
Patologia primaria
Occlusione, flogosi, perforazione
Urgenza/elezione
Durata intervento (>3h)
Contaminazione intraoperatoria
CVC
Sanguinamento massivo
Eccessiva scheletrizzazione
Eccessivo uso dell’elettrobisturi
Diagnosi tardiva
Ospedalizzazione preoperatoria
Tipo di specialità chirurgica
Chirurgia addominale
Durata intervento >3h
Contaminazione intraoperatoria
Materiali protesici
Drenaggi
Trasfusioni massive
Monitoraggio invasivo
Ipotensione intraoperatoria
Nutrizione (PN vs EN)
IRA
Ascite
Fattori di rischio relati al paziente
Fattori di rischio relati all’ambiente
Fattori di rischio relati alla fisiopatologia
NUOVI FATTORI DI RISCHIO
Interventi chirurgici in categorie di pazienti in
passato considerati inoperabili
Pazienti più compromessi
Grave insufficienza d’organo  Trapianto
Grave
malattia neoplastica  chemio-radio-terapia
preop.
metabolicamente
ed
Gravi co-morbidità  post-operatorio in Terapia Intensiva
immunologicamente
in
cui
Interventi chirurgici più complicati, più
demolitivi
e di più lunga durata
si effettuano
interventi
Uso estensivo di materiali protesici
terapeutici
più complessi
Emotrasfusioni ed emoderivati
Distribuzione dei posti letto negli ospedali
USA: variazione negli anni
374
370
368
366
364
362
360
358
A
356
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995
anno
50
N° medio di posti letto
in UTI
N° medio di posti letto
372
48
46
44
42
40
38
B
36
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995
anno
Archibald et al. Clin Infect Dis 1997; 24: 211-215.
Cancro del colon-retto: attuali percorsi diagnostico-terapeutici e follow-up
Programma di chemio-radioterapia neoadiuvante e chirurgia nel trattamento del cancro del
retto
CASO 1: M; 75 aa;
uT3 N0
yuT1 N0
ypT1 N0 TRG 3
Manifestazioni cliniche della SIRS
• Temperatura corporea < 36°C o > 38°C
• Frequenza cardiaca > 90 battiti/min.
• Tachipnea (FR > 20 atti/min.)
o iperventilazione (PaCO2 < 32 mmHg)
• Conta dei globuli bianchi >12000 o <4000
o neutrofili immaturi > 10%
“Trauma chirurgico”
INIBIZIONI IMMUNOLOGICHE
 Sistema Reticolo Endoteliale
 Opsonine seriche (Fibronectina)
 Immunità ritardata
 Chemiotassi neutrofili
 Numero e attività linfociti
 Risposta linfocitaria a mitogeni
 Shift Th1/Th2
Th2 (Decker D Surgery, 1996)
Lee SW Surg End, 17(12):1996-2002, 2003
L’isolamento sempre più frequente,
nei reparti di terapia intensiva, di
microrganismi multiresistenti spesso
richiede terapie antibiotiche
combinate e prolungate per la loro
eradicazione
BATTERI RESISTENTI ISOLATI
POLICLINICO GEMELLI
2003
GEMELLI
MEDICAL
Wards
SURGICAL
Wards
ICU
#
MRSA
S. aures
VR
E. faecium
VR
E. faecalis
ESBL
E. coli
ESBL
K. pneumo
148/299
49.4%
34/75
45.3%
4/172
2.3%
51/223
22.8%
28/84
33.3%
1087
87/181
48%
11/30
36.6%
2/90
2.2%
16/141
11.3%
15/48
31.2%
960
46/98
46.9%
17/35
48.5%
2/57
3.5%
34/71
47.8%
12/33
36.3%
275
15/20
75%
6/10
60%
0/25
0%
1/11
9%
1/3
33%
Isolates
2322
da sangue, cvc, ferite, drenaggi
Patients Complexity
Multiple Antibiotic Failure
G. Sganga, 2007
R1
R2
R3
Hospital Complexity
Preoperatorio
Fattori di rischio
Colonizzazione
Intraoperatorio
Contaminazione
Durata
Perdite ematiche
Corpi estranei Postoperatorio
SIRS
ICU
Complicanza
COMPLICANZA
Infezione Fungina
America’s age wave is comparatively small.
39%
40%
35%
39%
Percent of the Population
Aged 65 or Over, by Country
31%
30%
27%
24%
25%
20%
20%
19%
20%
20%
16%
16%
15%
27%
13%
12%
10%
5%
0%
US
Source: UN (2005)
UK
Canada
2005
France
Germany
2050
Italy
Japan
ETA’
Immunological defence
Ward: 40 beds (General surgery, kidney and liver transplant pts)
5 : 80 Y F: Multiple intraabodominal surgical procedures
C. albicans: drains, wound, blood, urine, cvc
21 : 82 Y M: Miles for cancer (Groshong, reoperation)
C. albicans: wound, drains
22 : 75 Y M: Pancreasectomy for cancer (ICU)
C. albicans: drains, BAL
25 : 85 Y F:Urinary tract sepsis
C. albicans: urine, blood, cvc
29 : 78 Y M: Dyabetic foot (Sepsis)
C. albicans: wound, blood
32 : 33 Y M: Kidney transplantation
September 30, 2006
C. albicans: urine
C. tropicalis: cvc
40 : 32 Y F: Liver transplantation (Fulminant hepatitis)
C. albicans: mouth, esophagous
INFEZIONI DA CANDIDA
FATTORI DI RISCHIO
 Neutropenia
 Cateteri centrali
 Colonizzazione da Candida
 Antibiotici ad ampio spettro
 Trasfusioni ripetute
 Emodialisi
 Diabete
 Corticosteroidi
 Immunosuppressori
 Durata degenza in ICU
 Nutrizione parenterale
 Ventilazione meccanica
 Cateteri urinari
JL Vincent et Al, Int Care Med 1999, 24: 206-216
THERAPEUTIC MODALITIES RELATED TO THE
RISK OF FUNGAL INFECTIONS
 Use of broad-spectrum antibiotics
 Suppression of intestinal bacterial flora
 Parenteral nutrition
 Mechanical ventilation
 Multiple blood transfusion
 Hemodyalisis
 Corticosteroids
 Immunosuppressants
 Antacids and/or H2 blockers
Predisposing Factors: Providing
a Route/ Source






Antibiotics
Burns and other skin problems
Catheter- related problems
Devices (prosthetic)
Effects on mucosal integrity
Fungus isolated previously
Inducing Immunosuppression






AIDS
Bone marrow/ organ transplantation
Cancer: Leukemia, lymphoma etc
Drugs: Cytotoxic drugs,steroids etc
Endocrine related: Diabetes
Failure of organs: multi-organ
Summary: Predisposing Factors
Route/Source Immuno
Antibiotics
AIDS
Devices
(Prosthetic)
Effects on
mucosae
Fungus
isolated prev.
Drugs
Combination
Premature
neonates
Burns & other Bone marrow ICU
skin problems & others
Catheters
Cancer
More elderly
Endocrine
Failure of
organs
PATOGENESI DELL’INFEZIONE DA
CANDIDA
Prevalente:
endogena
(colonizzazione precede infezione)
Possibile:
esogena
(legata a terapia infusionale - TPN)
Trasmissione ?
SCHEMATIC ILLUSTRATION OF
INTESTINAL EPITHELIAL
BARRIER
Extrinsec
Barriers
Unstirred layer,
Mucous, IgA
Tight Junction or
zonula occludens
Intrinsec
Barriers
Transcellul
ar
Pathway
Paracellular
Pathway
D.Pittet et al. Ann Surg 1994; 220: 751-758
COLONIZZAZIONE
Candida colonization index (CI)
N° di sedi (escluso sangue) colonizzate da Candida
N° di sedi indagate
Candida corrected colonization index (CCI)
Tiene conto anche della densità della crescita nelle colture
N° di sedi con crescita ad alta densità
CI x
N° sedi con crescita di candida
11 pazienti con
infezione da
Candida
18 pazienti con
colonizzazione da
Candida
Fattori di rischio (p< 0.05)
28±6
35±14
0.70±0.17
6 (55%)
APACHE II
gg. ter. antib.
Candida col.index
morte 30 gg
17±4
16±13
0.47±0.17
2 (11%)
Analisi multivariata
APACHE II OR per punto 1.03 (1.01- 1.05)
Candida col.index OR 4.01 (2.16-7.45)
D.Pittet et al. Ann Surg 1994; 220: 751-758
“Candida score”
1699 ICU patients
Predictors of proven candidal infection:
odds ratio
Surgery
2.71
Multifocal colonization
3.04
Total Parenteral Nutrition 2.48
Severe sepsis
7.68
Cristobal L et Al: Crit Care Med, 34(3): 730-737, 2006
MICOSI NOSOCOMIALI
OSPEDALE (US)
 CANDIDA SPP
78,3 %
C. Albicans
59,7%
altre specie Candida
18,6%
 ASPERGILLUS SPP
Beck-Sagué et al, J Infect Dis 1993, 167: 1247-1251
1,3%
Candida infection in intra-abdominal sepsis
70%
40%
30%
6.6%
CANDIDA
ALBICANS
CANDIDA
PARAPSILOSIS
CANDIDA
TROPICALIS
CANDIDA
KRUSEI
Candidemia in 5 dutch
University Hospitals
Episodes/1000 patient-days
0.04
C. albicans
0.03
0.02
C. non-albicans
0.01
1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995
Voss Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996
Candidiasis:
Attributable Mortality Rate
100
Mortality, %
N = 88 ADULTS
57%
50
19%
0
With Candidemia
Without Candidemia
Wey SB et al. Arch Intern Med. 1989;149:2349-2353.
Candidiasis:
Candida Mortality Rates by Species
Adultby
(N=1447)
vs. Pediatric (N=144)
Mortality
Species
60%
50%
Adults
Pediatrics
40%
30%
20%
10%
0%
C. Albicans
C. Parapsilosis C. Tropicalis
C. Glabrata
Pappas PG, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:634-643.
MICETI ISOLATI
POLICLINICO GEMELLI
2003
GEMELLI
MEDICAL
Wards
#
Isolates
3019
1431
SURGICAL
Wards
261
Out-patients
1079
ICU
248
albicans
glabrata
tropicalis
krusei
parapsilosis
2008/3019
374/3019
148/3019
134/3019
102/3019
66.5%
12.4%
4.9%
0.4%
3.4%
944/1431
183/1431
81/1431
81/1431
49/1431
66%
12.7%
5.6%
0.5%
3.4%
160/261
37/261
15/261
8/261
22/261
61.3%
14.1%
5.7%
0.3%
8.4%
752/1079
121/1079
27/1079
48/1079
25/1079
69.7%
11.2%
2.5%
0.4%
0.23%
151/248
33/248
23/248
15/248
7/248
61%
13.3%
9.2%
0.6%
0.3%
da sangue, cvc, ferite, drenaggi
Numero BSI
Incidenza delle BSI sostenute da C. albicans e da
Candida non-albicans presso il Policlinico “ A.
Gemelli” (1999-2002)
160
140
120
100
80
60
40
20
0
1999
2000
2001
Anno
C. albicans
Candida non-albicans
2002
Prophylaxis
Pre-emptive therapy
Empirical therapy
Therapy
Selective therapy
RISK FACTORS FOR
INTRA-ABDOMINAL CANDIDIASIS
Mortality rate: 27-77 %
Recurrent gastrointestinal perforations
Anastomotic leakages
Surgery for acute pancreatitis
Splenectomy
Transplantation
Calandra T et al, Lancet 1989, ii: 1437-1440
Prophylaxis in non-neutropenic
ICU patients ?
Prophylaxis in critically ill nonneutropenic pts
3 recent positive studies
Eggiman et al.: HIGH-risk surgical patients
Garbino et al.: General ICU patients
Pelz et al.: HIGH-risk SICU patients
Studies: Liver Transplantation
Prophylactic Fluconazole vs. Placebo
Patients without infection (%)
100
80
60
40
Fluconazole
Placebo
20
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Fluconazole
108
107
102
100
99
98
98
97
Placebo
104
95
77
73
64
63
61
59
Days
Winston Ann Intern Med 1999;131:729
Impact of late treatment
• 46 candidémies
• Traitement précoce
(<48h)
vs Tt tardif (>48h)
après la première hémoc+
Nolla-Salas, Intensive Care Med 1997
Conclusioni
Trapianti di fegato periodo 2000-2006
136 trapianti in 133 pazienti
CANDIDEMIE
9.7 % dei pazienti; 9.5 % dei trapianti
1 : 33 Y G : 1 C. albicans
2 : 33 Y G: 1 C. albicans
3 : 33 Y M: 3 C. albicans
4 : 33 Y P: 2 C. albicans
5 : 33 Y M: 8 C. albicans; 1 A. terreus (liq. Pleurico)
6 : 33 Y M: 2 C. albicans
7 : 32 Y M: 8 C. albicans
8 : 33 YM: 2 C. albicans
9 : 33 DM: 4 C. albicans; 1 C. glabrata
November 30, 2006
10 : 33 DO: 8 C. albicans
11 : 33 LP: 9 C. albicans
12 : 33 YU: 3 C. albicans
13 : 44 YR: 3 C. albicans; 2 C. parapsilosis; 1 C. glabrata
Conclusioni