STEROIDI CORTICOSURRENALICI
•GLUCOCORTICOIDI:
cortisolo
corticosterone
•MINERALCORTICOIDI: aldosterone
desossicorticosterone
•ANDROGENI:
deidroepiandrosterone*
testosterone*
androstenedione*
•[ESTROGENI];
•NUMEROSI PRECURSORI A BASSA ATTIVITA’
BIOLOGICA
*parzialmente convertiti ad estrogeni dall’aromatasi periferica ( es. tessuto
adiposo). (Principale fonte di estrogeni nella donna dopo la menopausa).
BIOSINTESI DEGLI STEROIDI
CORTICOSURRENALICI
• 60-80% del colesterolo utilizzato proviene dalla circolazione
• alti livelli di recettore per le LDL
• reazioni per lo più catalizzate da ossidasi a funzione mista
(richiedono P450, NADPH, O2).
• La secrezione è proporzionale alla biosintesi
REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI ACTH
IPOTALAMO
Nucleo
paraventricolare
-
AVP (Arg-VP)
CRH
Eminenza
mediana
+
G
G
AC
PLC
IP3, DAG
+
IPOFISI
cAMP
+
ACTH
+
-
POMC -
+
CORTISOLO
FEED-BACK NEGATIVO DA GLUCOCORTICOIDI
•Feed-back rapido (secondi, minuti) : sull’ipofisi
Meccanismo non noto
•Feed back lento: sull’ipofisi e sull’ipotalamo
Meccanismo di inibizione della trascrizione di: ACTH
CRH
recettori per CRH
REGOLAZIONE RILASCIO ACTH
•Feed-back negativo da glucocorticoidi
•Ritmo circadiano
•Stimolazione da eventi stressanti
RITMO CIRCADIANO NELLA SECREZIONE
DI ACTH E GLUCOCORTICOIDI
•Picchi prima del risveglio e dopo i pasti
•Influenza della luce
Peptidi oppiacei
Stress, caldo,
freddo
Hpothalamus
CRH neurons
AVP
IL-1
IL-2
IL-6
TNF-
CRH
infezio
ni
Immune System
Anterior Pituitary
Corticotropes
Lymphocytes
Macrophages/Monocytes
Neutrophils
ACTH
Adrenal Cortex
Fasciculata Cells
Cortisol
HPA AXIS
ACTH (recettore MC2R)
G AC
(Angiotensina II)
(zona glomerulosa)
cAMP
Corticale del
surrene
Sintesi
steroidi
Risposta acuta (secondi, minuti)
Aumentata disponibilità di colesterolo per gli enzimi biosintetici
Risposta cronica (ore, giorni)
Aumentata espressione di enzimi biosintetici
In assenza di ACTH: atrofia della zona fascicolata/reticolare
neosintesi
LDL
membrane
COLESTEROLO
*
+
Star
Star
P
*
+
P450 SCC (CYP11A1)
+
ACTH
PREGNENOLONE
•Rate-limiting step
STEROIDI
• P450 SCC. = cytochrome oxidase P450 cholesterol sidechain cleavage enzyme
•Star = Steroidogenic Acute Regulatory Protein
Mutations in Star: congenital lipoid adrenal hyperplasia
•75% legato a CBG
5% Legato ad albumine
20% libero
Se [cortisolo]p > 20-30 g/dl, CBG si satura :
cortisolo libero
[i glucocorticoidi sintetici si legano per lo più all’albumina]
•t 1/2: 60-90 min
•Metabolismo:
RENE 20% cortisolo
cortisone
Fegato
FEGATO 80%
Numerosi metaboliti
coniugazione
Eliminazione
renale
Regione di controllo
dell’attivazione genetica
Regione per il legame con
il DNA
Regione cardine
NH2
ormone
Proteine
inibitorie
(Hsp90, Hsp70, IP)
Sito di legame
per l’ormone
COOH
COOH
NH2
D
N
A
Sito del legame del DNA esposto
Proteine
inibitorie
RI
RI
R
CITOPLASMA
I
I
R
mRNA
R
R
NUCLEO
DNA
EFFETTI METABOLICI:
mediati da attivazione trascrizionale
EFFETTI ANTIINFIAMMATORI:
mediati da repressione trascrizionale
Possibilità di sviluppo molecole antiinfiammatorie senza
effetti metabolici?
(rene, colon, gh. salivari e sudoripare)
11 -idrossisteroide
Cortisone deidrogenasi
Cortisolo
Aldosterone
+
•Mutata nella “sindrome
da apparente eccesso di
mineralcorticoidi”
•Inibita dall’acido
glicirrizico (liquerizia)
+
Recettore per i
mineralcorticoidi
Attivazione
trascrizionale
COLESTEROLO
aldosterone
+ ACTH; angiotensina II
- Aminoglutetimide
PREGNENOLONE
-
Progesterone
Trilostano
17 IDROSSIPREGNENOLONE
DEIDROEPIANDROSTERONE
Angiotensina
II
11-Desossicorticosterone
corticosterone Metirapone
11
Idrocortisone
desossi(Cortisolo)
progesterone cortisolo Metirapone
17 idiossi-
Andro-
Testosterone
stenedione
Estradiolo
Estrone
Estriolo
METIRAPONE (Inibitore sintesi cortisolo)
Inibitore della 11 - idrossilasi
Accumulo 11 – desossicorticosterone e 11-desossicortisolo
Mancato feedback
ACTH
Valutazione capacità di secernere ACTH
MITOTANO
Azione citotossica sulle cellule surrenali
secrezione ormoni
Terapia dei tumori surrenalici inoperabili
AMINOGLUTETIMIDE
COLESTEROLO
//
PREGNENOLONE
Riduzione della sintesi di tutti gli steroidi
(inibizione anche 11 idrossilasi ed aromatasi)
KETOCONAZOLO
Inibitore non selettivo della sintesi di steroidi
(inibizione sintesi pregnenolone, inibizione idrossilasi 11, 21, 17)
Inibizione sintesi cortisolo, androgeni, estrogeni
Aumento sintesi progesterone (ed aldosterone)
Aumento rapporto estradiolo/testosterone (meccanismo diverso)
Attività maggiore per gli enzimi fungini
TRILOSTANO
PREGNENOLONE
//
PROGESTERONE
Anche inibizione vie glucocorticoidi, androgeni/estrogeni
effetto simile alla aminoglutetimide
Aromatasi: P450 arom/
reduttasi indotta dalle gonadotropine
Localizzata nell’ER di:
•Cellule della granulosa ovarica
•Sinciziotrofoblasti
•Adipociti
•Cellule del Sertoli e di Leydig
•Varie regioni cerebrali
•Mammella
Aromatasi
MENSTRUAL CYCLE
Feedback loops
I RECETTORI PER GLI ESTROGENI
ER ACTIVATION DOMAIN- DNA BINDING – HINGE - LIGAND BINDING
ER
21% IDENTITY
-
83%
-
8%
-
53%
Sono possibili sia omo- che eterodimeri. Numerose varianti di splicing
ATTIVAZIONE LIGANDO-DIPENDENTE
Attivazione ligandoindipendente:
Fosforilazione da
parte di MAPK o Akt
coactivators
corepressors
antagonisti
agonisti
SERMS (SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS)
TAMOXIFENE, TOREMIFENE
Agonista: osso, fegato, endometrio Antagonista: tutti gli altri tessuti
Utilizzato per la terapia e la prevenzione del Ca mammario
RALOXIFENE
Agonista: osso, cuore, fegato Antagonista: mammella
Non attivo a livello dell’endometrio
Utilizzato in post-menopausa: prevenzione dell’osteoporosi e del
rischio cardiovascolare
Effetti Collaterali:
sintomi simil-influenzali
vampate di calore
crampi muscolari
edema periferico
aumentato rischio di tromboembolie
ANTIESTROGENI
CLOMIFENE
Antagonista/ agonista inverso
Stimolazione rilascio gonadotropine
Aumento del reclutamento follicolare
Trattamento della sterilità anovulatoria in donne con asse
ipotalamo-ipofisi-ovaio funzionante
Effetti collaterali:
Iperstimolazione ovarica, gravidanze multiple
Disfunzione della fase luteinica
Vampate di calore
Disturbi della visione
Aumentato rischio di carcinoma ovarico
ANTIESTROGENI
FULVESTRANT
Antagonista recettoriale, aumenta anche la degradazione di ER
Utile nel carcinoma mammario resistente al tamoxifene
Effetti collaterali:
Vampate di calore
Effetti GI
Cefalea
faringite
ANTIESTROGENI
INIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ESTROGENI
Inibitori dell’aromatasi:
steroidei (formestano, exemestano)
non steroidei (anastrozolo, letrozolo)
Terapia/ prevenzione secondaria Ca mammario
Non aumentano rischio di carcinoma endometriale
Non aumentano rischio di trombosi venosa profonda
Vampate di calore
Effetti a lungo termine sull’osso ed il profilo lipidico non determinati
Recettori per i progestinici
PR-A
PR-B
Splicing alternativo di un unico gene
Attività biologica distinta
ANTIPROGESTINICI
MIFEPRISTONE (RU486)
Antagonista competitivo recettore progesterone A e B
(Antagonista competitivo recettore glucocorticoidi ed androgeni)
Interruzione precoce della gravidanza (in associazione con prostaglandine)
Altri usi potenziali:
induzione del travaglio
trattamento leiomiomi uterini
trattamento endometriosi
trattamento CA mammella
contraccezione post-coitale
ONAPRISTONE
Antagonista selettivo recettore progesterone A e B
BIOSINTESI
DEGLI
ANDROGENI
BIOSINTESI DEGLI ANDROGENI
Testosterone: principale androgeno secreto dalle gonadi e dal surrene.
Perifericamente può essere convertito a:
estrogeni
Diidrotestosterone
Principale responsabile
dell’attività androgena
( maggiore affinità per il
recettore; stabilità del complesso
ormone-recettore)
Androstenedione
Deidroepiandrosterone
Androsterone
affinità per il recettore trascurabile
METABOLISMO
DEGLI
ANDROGENI
IL RECETTORE PER GLI ANDROGENI
PREPARAZIONI TERAPEUTICHE DI ANDROGENI
TESTOSTERONE
Rapido metabolismo epatico
ESTERI DEL TESTOSTERONE
Testosterone enantato o cipionato: preparazioni deposito.
Ampie fluttuazioni nei livelli sierici
Testosterone undecanoato: possibile anche somministrazione per os
(assorbimento per via linfatica)
ANDROGENI ALCHILATI
Somministrazione per os. Metabolismo più lento
Meno androgenici del testosterone. Epatotossicità
FARMACI
ANTIANDROGENI
Bicalutamide
*
*progestinico
FARMACI ANTIANDROGENI
FLUTAMIDE e BICALUTAMIDE
Trattamento del Ca prostatico metastatico (e dell’irsutismo)
Bicalutamide meno epatotossico, miglior profilo farmacocinetico
FINASTERIDE, DUTASTERIDE
Trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna, calvizie, irsutismo
Possibile impotenza (non frequente)
CIPROTERONE ACETATO
Trattamento dell’irsutismo
INIBITORI SELETTIVI DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI?
BIOSINTESI
DELLE
CATECOLAMINE
Nor
METABOLISMO DELLE CATECOLAMINE