Aggiornamento clinico:
i grandi tre
Michael D. Ezekowitz
La riduzione del rischio di ictus:
confronto fra warfarin e placebo
Riduzione del rischio (%)
Eventi (n) Anni-paziente
AFASAK: Peterson P, et al.
Lancet. 1989;1:175-179.
27
811
BAATAF Investigators.
N Engl J Med.
1990;323;1505-1511.
15
922
SPAF Investigators. Stroke.
1990;21:538-545.
23
508
SPINAF: Ezekowitz MD, et al.
N Engl J Med.
1992;327:1406-1412.
29
972
Combinati
106
3.691
100
50
Warfarin
migliore
0
−50
−100
Warfarin
peggiore
Caratteristiche dei nuovi
anticoagulanti orali
Farmaco
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Betrixaban
Edoxaban
Inibisce
Trombina
Fattore Xa
Fattore Xa
Fattore Xa
Fattore Xa
14 – 17
5–9
12
19 – 24
6 – 12
Due volte
al giorno
Una o due volte
al giorno
Due volte
al giorno
Una volta
al giorno
Una volta
al giorno
Picco:valle
2:1
12:1
(una volta
al giorno)
3 – 5:1
≈ 3:1
≈ 3:1
Escrezione per
via renale del
farmaco
assorbito (%)
≈ 80
35 – 45
25 – 30
≈ 15
35
Substrato del
CYP3A4
e inibitore della
P-glicoproteina
Non è un
substrato
per i
principali
CYP
Substrato del
CYP3A4
e inibitore della
P-glicoproteina
Emivita (h)
Regime
Substrato del
Potenziali
Inibitore della
CYP3A4 e
interazioni
P-glicoproteina inibitore della
farmacologiche
P-glicoproteina
Usman MH, Ezekowitz MD. Curr Treat Cardiovasc Med. 2008;10:388-397.
Piccini JP, et al. Curr Opin Cardiol. 2010;25:312-320.
I grandi tre:
confronto del disegno degli studi clinici
Studio
Inclusione
Disegno
Durata
(mediana)
Arruolamento N.
(n.)
di siti
TTR
(medio)
64%
RE–LY
ROCKET AF
ARISTOTLE
CHADS2 ≥ 1
(50% naïve agli AVK)
CHADS2 ≥ 2
(87% CHADS2 ≥ 3)
CHADS2 ≥ 1
In
aperto
2 anni
(≈ 730 gg)
18.113
67% già trattati
951
con warfarin
61% naïve al
warfarin
INR
simulato
INR
(30% naïve agli AVK) simulato
589 gg di
esposizione,
707 gg
includendo il
periodo di
sospensione
del farmaco
durante il
follow-up
14.264
1.178
55%
1,8 anni
18.201
1.034
62%
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
I grandi tre:
confronto del rischio dei pazienti
Età media o
mediana
(IQR) dei
pazienti
(anni)
Punteggio
CHADS2
medio
CHADS2
≤ 1*
CHADS2
=2
71,5
2,1
≈ 32
ROCKET AF
73
(65 – 78)
3,5
ARISTOTLE
70
(63 – 76)
2,1
Studio
RE–LY
CHADS2
≥3
Ictus/TIA
pregresso
(%)
Naïve al
warfarin
(%)
≈ 35
≈ 33
≈ 20
≈ 50
0
13
87
≈ 55
≈ 38
34
36
30
≈ 20†
≈ 33
* Lo studio RE–LY ha incluso pazienti con un punteggio CHAD2 = 0, mentre lo studio ARISTOTLE no
† Include l'embolia sistemica
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Metodi statistici: efficacia
RE–LY
• Valutazione primaria dell'efficacia: ictus o embolia che non
interessa il SNC
– Non inferiorità: intenzione al trattamento
– Superiorità: intenzione al trattamento
ROCKET AF
• Valutazione primaria dell'efficacia: ictus o embolia che non
interessa il SNC
– Non inferiorità: pazienti che hanno assunto il trattamento e terminato
lo studio come previsto dal protocollo
– Superiorità: analisi dei pazienti che hanno completato lo studio, quindi
in base all'intenzione al trattamento
ARISTOTLE
• Valutazione primaria dell'efficacia: ictus o embolia che non
interessa il SNC
– Non inferiorità: intenzione al trattamento
– Superiorità: intenzione al trattamento
Gli studi RE–LY e ARISTOTLE hanno usato l'intenzione al trattamento per la valutazione sia della
non inferiorità sia della superiorità; lo studio ROCKET AF ha usato l'analisi dei pazienti che hanno
terminato lo studio per le prime valutazioni di non inferiorità e di superiorità
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Metodi statistici: sicurezza
RE–LY
– Valutazione primaria della sicurezza:
emorragia maggiore
ROCKET AF
– Valutazione primaria della sicurezza: emorragia
maggiore o non maggiore clinicamente rilevante
ARISTOTLE
– Valutazione primaria della sicurezza:
emorragia maggiore
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
RE–LY
Dabigatran per la prevenzione dell'ictus nella fibrillazione
atriale
FA non valvolare con rischio da moderato
a grave di ictus o di embolia sistemica
(almeno 1 fattore di rischio elevato)
Warfarin
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,0 – 3,0)
(n = 6.000)
Dabigatran etexilato
110 mg 2 volte al giorno
(n = 6.000)
Dabigatran etexilato
150 mg 2 volte al giorno
(n = 6.000)
• 1° obiettivo: non inferiorità al warfarin
• Follow-up minimo di 1 anno, massimo di 3
anni e medio di 2 anni
• 1° endpoint: ictus + embolia sistemica
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J. 2009;157:805-810.
RE–LY: dabigatran alla dose di 110 mg due
Punteggio CHADS medio = 2,1
volte al giorno
2
Dabigatran migliore
Warfarin migliore
D110
W
P
—%/anno—
Risultati in termini di efficacia
Ictus/embolia sistemica
1,54
1,71
0,30
Ictus
1,44
1,57
0,41
Ictus ischemico
1,34
1,20
0,35
Ictus emorragico
0,12
0,38
< 0,001
Infarto del miocardio
0,82
0,64
0,09
Mortalità per tutte le cause
3,75
4,13
0,13
EIC
0,23
0,74
< 0,001
Emorragia maggiore
2,87
3,57
0,003
Emorragia GI maggiore
1,12
1,02
0,43
Qualsiasi emorragia
14,62
18,15
< 0,001
Risultati in termini di sicurezza
0
0.5
1.0
1.5
Hazard ratio (HR)
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875-1876.
2.0
RE–LY: dabigatran alla dose di 150 mg due
Punteggio CHADS medio = 2,1
volte al giorno
2
Dabigatran migliore
Warfarin migliore
D150
W
P
—%/anno—
Risultati in termini di efficacia
Ictus/embolia sistemica
1,11
1,71
< 0,001
Ictus
1,01
1,57
< 0,001
Ictus ischemico
0,92
1,20
0,03
Ictus emorragico
0,10
0,38
< 0,001
Infarto del miocardio
0,81
0,64
0,12
Mortalità per tutte le cause
3,64
4,13
0,051
EIC
0,30
0,74
< 0,001
Emorragia maggiore
3,32
3,57
0,32
Emorragia GI maggiore
1,51
1,02
< 0,001
16,42
18,5
0,002
Risultati in termini di sicurezza
Qualsiasi emorragia
0
0.5
1.0
1.5
Hazard ratio (HR)
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875-1876.
2.0
RE–LY: ictus ed embolia sistemica in
base al punteggio CHADS2
D 110 mg vs
warfarin
D 150 mg vs
warfarin
Tasso annuo (%)
CHADS2
D 110
D 150
Warfarin
0–1
1,06
0,65
1,05
2
1,43
0,84
1,38
3–6
2,12
1,88
2,68
P = 0,44
0,50
1,00
Dabigatran
migliore
1,50
Warfarin
migliore
P = 0,82
0,50
1,00
Dabigatran
migliore
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
1,50
Warfarin
migliore
RE–LY: emorragia maggiore in base al
punteggio CHADS2
D 110 mg vs
warfarin
D 150 mg vs
warfarin
Tasso annuo (%)
CHADS2
D 110
D 150
Warfarin
0–1
1,81
1,96
2,70
2
2,71
2,80
3,14
3–6
3,62
4,64
4,28
P = 0,4
0,50
1,00
Dabigatran
migliore
1,50
Warfarin
migliore
P = 0,08
0,50
1,00
Dabigatran
migliore
1,50
Warfarin
migliore
Sintomi gastrointestinali
• Dabigatran alla dose di 150 mg due volte al
giorno (35% vs 24% con warfarin)
– Dispepsia (dolore nella regione addominale
superiore, dolore addominale, disturbi addominali,
disturbi epigastrici)
– Sintomi simili a quelli della gastrite (GERD, esofagite,
gastrite erosiva, emorragia gastrica, gastrite
emorragica, gastrite erosiva emorragica, ulcera
gastrointestinale)
– Emorragia GI più comune
RE–LY: interruzione dovuta ai sintomi GI
D
110 mg
D
150 mg
Warfarin
Naïve
Interruzione
dovuta a...
D 110 vs
warfarin
(naïve + già
trattati)
Già
trattati
D 150 vs
warfarin (naïve e
già trattati)
P
—————%—————
Sintomi GI
2,3
2,1
0,9
0,4
< 0,001
< 0,001
Emorragia GI
1,0
1,3
1,0
0,8
NS
NS
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
Tassi di rischio cumulativo
RE–LY: infarto del miocardio
0,02
Dabigatran 150
Dabigatran 110
Warfarin
0,01
0,0
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
2.983
3.055
2.926
1.410
1.441
1.339
Anni di follow-up
Numero a rischio
D 110 6.015
D 150 6.076
W
5.896
5.885
5.941
5.896
5.748
5.799
5.757
4.842
4.706
4.635
Dabigatran: rischio di IM e SCA
in sette studi
Dabigatran (n.)
ECA*
Nessun
evento
RE–NOVATE (2007)
13
RE–MODEL (2007)
PETRO (2007)
Controllo (n.)
ECA
Nessun
evento
Odd ratio (IC al 95%)
2.296
9
1.133
0,71 (0,30 – 1,67)
10
1.372
4
690
1,26 (0,39 – 4,02)
2
443
0
70
0,79 (0,04 – 1,73)
175
11.916
63
5.959
1,39 (1,04 – 1,86)
RE–COVER (2009)
4
1.269
2
1.264
1,99 (0,36 – 10,90)
RE–DEEM (2011)
32
1.458
4
313
1,72 (0,60 – 4,89)
RE–NOVATE II (2011)
1
1.009
1
1.002
0,99 (0,06 – 15,90)
Studio (anno)
RE–LY originario (2009)
1,33 (1,03 – 1,71)
Modello a effetti fissi
*Evento coronarico acuto
0,04 0,20 1,00 5,00
Odds ratio (scala logaritmica)
Uchino K, Hernandez AV. Arch Intern Med. 2012;172:397-402.
Disegno dello studio
Fibrillazione atriale
Rivaroxaban
20 mg/giorno
(15 mg per una ClCr di
30 – 49mL/minuto)
Randomizzato
In doppio cieco/
a doppia simulazione
(N ≈ 14.000)
Fattori di rischio
• ICC
• Ipertensione Almeno 2 o 3
• Età  75 anni richiesti*
• Diabete
OPPURE
• Ictus, TIA o
embolia sistemica
Warfarin
INR target: 2,5
(incluso tra 2,0 e 3,0)
Monitoraggio mensile
Rispetto delle linee guida per la terapia standard
Endpoint primario: ictus o embolia sistemica che non interessa il SNC
* Arruolamento nella misura massima del 10% di pazienti senza ictus, TIA o embolia
sistemica pregressi, e con 2 soli fattori di rischio
ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J. 2010;159:340-347.e1.
ROCKET AF: rivaroxaban
Punteggio CHADS2 medio = 3,5
Rivaroxaban migliore
Risultati in termini di efficacia
Warfarin migliore
Riva
W
p
—%/anno—
Ictus/embolia sistemica
1,7
2,2
< 0,001*
Ictus
1,65
1,96
0,92
Ictus ischemico
1,34
1,42
0,581
Ictus emorragico
0,26
0,44
0,024
0,9
1,1
0,12
1,9
2,2
0,07
EIC
0,5
0,7
0,02
Emorragia maggiore
3,6
3,4
0,58
Emorragia GI maggiore
3,15
2,16
< 0,001
Infarto del miocardio
Mortalità per tutte le cause
Risultati in termini di sicurezza
Emorragia maggiore e CRNM
0
14,9
0,5
1,0
1,5
Hazard ratio (HR)
Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-891.
14,5
2,0
*Non inferiorità
0,44
Risultati a livello di TTR (warfarin) in base alla
regione: studi ROCKET AF e RE–LY
80
RE–LY
ROCKET AF
100%
90%
70
80%
60
70%
50%
30
40%
10
AL
AP
EOR
EOC
NA
30%
n = 922
n = 316
20
n = 1.034
n = 926
40
n = 2.698
n = 706
60%
n = 1.031
n = 1.552
50
n = 1.327
n = 2.167
% media dell'INR nel range terapeutico
Percentuale di soggetti arruolati nello
studio
0
20%
10%
0%
NA
EOC
EOR
AP
AL
ROCKET AF
RE–LY
Califf RM.
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Car
diovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM272005.pdf
Fibrillazione atriale con ≥ 1 ulteriore fattore di rischio per l'ictus
Randomizzato
Fattori di rischio per l'inclusione
in doppio cieco,
 Età ≥ 75 anni
a doppia
 Ictus, TIA o ES pregressi
simulazione
 Insufficienza cardiaca o LVEF ≤ 40%
(N = 18.201)
 Diabete mellito
 Ipertensione
Apixaban alla dose di 5 mg per via orale
due volte al giorno
(2,5 mg due volte al giorno in particolari pazienti*)
Principali criteri di esclusione
 Protesi valvolare meccanica
 Grave insufficienza renale
 Necessità di aspirina +
tienopiridina
Warfarin
(INR target: 2 – 3)
Warfarin/warfarin placebo aggiustati secondo l'INR/INR simulato
basandosi su un dispositivo di valutazione portatile cifrato
Risultato primario: ictus o embolia sistemica
Valutazione gerarchica: non inferiorità per il risultato primario,
superiorità per risultato primario, emorragia maggiore, decesso
* La dose di 2,5 mg è stata usata nei pazienti che soddisfacevano due o più dei seguenti
criteri: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg, livello della creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL.
Lopes RD, et al. Am Heart J. 2010;159:331-339.
ARISTOTLE: apixaban
Punteggio CHADS2 medio = 2,1
Apixaban migliore
Warfarin migliore
Apix
W
P
—%/anno—
Risultati in termini di efficacia
Ictus/embolia sistemica
1,27
1,60
0,01
Ictus
1,19
1,51
0,01
Ictus ischemico
0,97
1,05
0,42
Ictus emorragico
0,24
0,47
Infarto del miocardio
0,53
0,61
0,37
Mortalità per tutte le cause
3,52
3,94
0,047
EIC
0,33
0,80
< 0,001
Emorragia maggiore
2,13
3,09
< 0,001
Emorragia GI maggiore
0,76
0,86
Qualsiasi emorragia
18,1
25,8
< 0,001
Risultati in termini di sicurezza
0
0,5
1,0
1,5
Hazard ratio (HR)
Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
2,0
0,37
< 0,001
Le nuove terapie antitrombotiche
messe a confronto con il warfarin:
ictus o embolia sistemica
Dabigatran alla dose di 150 mg
due volte al giorno
Dabigatran alla dose di 110 mg
due volte al giorno
Rivaroxaban alla dose di 20 mg*
una volta al giorno
Apixaban alla dose di 5 mg†
due volte al giorno
0,5
1
2
* La dose di 15 mg è stata usata nei pazienti con una ClCr compresa fra 30 e 49 mL/minuto
† La dose di 2,5 mg è stata usata nei pazienti che soddisfacevano due o più dei seguenti criteri:
età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg, livello della creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Le nuove terapie antitrombotiche
messe a confronto con il warfarin:
ictus emorragico
Dabigatran alla dose di 150 mg
due volte al giorno
Dabigatran alla dose di 110 mg
due volte al giorno
Rivaroxaban alla dose di 20 mg*
una volta al giorno
Apixaban alla dose di 5 mg†
due volte al giorno
0,5
1
2
* La dose di 15 mg è stata usata nei pazienti con una ClCr compresa fra 30 e 49 mL/minuto
† La dose di 2,5 mg è stata usata nei pazienti che soddisfacevano due o più dei seguenti criteri:
età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg, livello della creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Le nuove terapie antitrombotiche
messe a confronto con il warfarin:
emorragia maggiore
Dabigatran alla dose di 150 mg
due volte al giorno
Dabigatran alla dose di 110 mg
due volte al giorno
Rivaroxaban alla dose di 20 mg*
una volta al giorno
Apixaban alla dose di 5 mg†
due volte al giorno
0,5
1
2
* La dose di 15 mg è stata usata nei pazienti con una ClCr compresa fra 30 e 49 mL/minuto
† La dose di 2,5 mg è stata usata nei pazienti che soddisfacevano due o più dei seguenti criteri:
età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg, livello della creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Effetti di dabigatran, rivaroxaban e apixaban
rispetto al warfarin
RE–LY
ROCKET AF
ARISTOTLE
Dabigatran alla Dabigatran alla Rivaroxaban alla Apixaban alla
dose di 110 mg dose di 150 mg dose di 20 mg
dose di 5 mg
due volte al
due volte al
una volta al
due volte al
giorno
giorno
giorno
giorno
Riduzione di ictus (tutti i tipi) ed embolia
sistemica (superiore o non inferiore)
X
Riduzione dell'emorragia maggiore
X
Riduzione dell'emorragia intracranica
X
X
X
X
X
Riduzione dell'ictus ischemico
X
Riduzione dell'emorragia fatale
X
Aumento dell'IM
±
Riduzione della mortalità per tutte le cause
X
X
X
X
X
Riduzione della mortalità cardiovascolare
Riduzione dell'emorragia gastrointestinale
X
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Linee guida dell'ACCP, nona
edizione: terapia antitrombotica per
la fibrillazione atriale
Gregory Y. H. Lip
Terapia antitrombotica per la fibrillazione atriale: Antithrombotic
Therapy and Prevention of Thrombosis (terapia antitrombotica e
prevenzione della trombosi), 9a ed.: linee guida 2012 per la
pratica clinica basata sull'evidenza, redatte dall'American College
of Chest Physicians (ACCP)
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
Linee guida 2012 dell'ACCP per la terapia
antitrombotica nei pazienti con FA (I)
Caratteristiche dei
pazienti
Terapia antitrombotica raccomandata
Basso rischio
(per esempio
CHADS2 = 0)
Nessuna* (invece della
terapia antitrombotica)
Rischio intermedio
(per esempio
CHADS2 = 1)
Anticoagulante orale*
(invece di nessuna terapia, ASA o
ASA + clopidogrel)
Rischio elevato
(per esempio
CHADS2 ≥ 2)
Anticoagulante orale
(invece di nessuna terapia, ASA o
ASA + clopidogrel)
Ictus/TIA pregresso
Anticoagulante orale
(invece di nessuna terapia, ASA o
ASA + clopidogrel)
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
* Altri fattori che
potrebbero
influenzare la scelta
sono il rischio di
emorragia e i fattori
di rischio per un
altro ictus, inclusi
età compresa fra
65 e 74 anni, sesso
femminile e
presenza di malattia
vascolare.
La presenza di svariati
fattori di rischio non
correlati al punteggio
CHADS2 possono
andare a favore della
terapia anticoagulante
orale (ACO)
Linee guida 2012 dell'ACCP per la terapia
antitrombotica nei pazienti con FA:
raccomandazioni per dabigatran
 Dabigatran alla dose di 150 mg due volte al giorno è
preferibile all'AVK a dose aggiustata (INR target 2,0 –
3,0) per:
 Pazienti a rischio intermedio o elevato di ictus (per esempio
punteggio CHADS2 ≥ 1)
 Prevenzione secondaria dell'ictus cardioembolico
 Grado 2B
Osservazioni: Dabigatran è escreto principalmente per via renale. Non è stato
studiato ed è controindicato nei pazienti che presentano una grave
compromissione renale (clearance della creatinina stimata < 30 ml/minuto). I
medici dovrebbero essere consci del fatto che non esiste alcun antidoto per
dabigatran.
 Dabigatran costituisce un'alternativa all'AVK a dose
aggiustata o all'EBPM nei pazienti sottoposti a
cardioversione elettiva
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
Linee guida 2012 dell'ACCP per la terapia
antitrombotica nei pazienti con FA (II)
Caratteristiche dei
pazienti
Terapia antitrombotica raccomandata
Flutter atriale
Stesse raccomandazioni basate sul
rischio, come per la FA
Stenosi mitralica
Anticoagulante orale
(invece di nessuna terapia, ASA o
ASA + clopidogrel)
 AVK a dose aggiustata
(INR target 2,0 – 3,0)
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
Linee guida 2012 dell'ACCP per la terapia
antitrombotica nei pazienti sottoposti a
cardioversione per la FA

Caratteristiche dei pazienti
Terapia antitrombotica raccomandata
FA di durata > 48 ore o
di durata sconosciuta con
cardioversione elettiva
Anticoagulazione terapeutica (AVK a dose aggiustata,* EBPM o dabigatran)
per ≥ 3 settimane prima della cardioversione
OPPURE approccio TEE-guidato con anticoagulazione abbreviata
 Anticoagulazione terapeutica ≥ 4 settimane dopo una cardioversione con
esito positivo
FA di durata nota
≤ 48 ore con
cardioversione elettiva
Anticoagulazione immediata con UFH o EBPM per EV, quindi anticoagulazione
terapeutica (AVK a dose aggiustata,* EBPM o dabigatran)
 ≥ 4 settimane dopo una cardioversione con esito positivo
Cardioversione urgente
per FA emodinamicamente
instabile
Anticoagulazione per via parenterale il prima possibile, seguita da
anticoagulazione terapeutica (AVK a dose aggiustata,* EBPM o dabigatran)
 ≥ 4 settimane dopo una cardioversione con esito positivo
Cardioversione del
flutter atriale
Come per i pazienti sottoposti a cardioversione per la FA
La terapia antitrombotica a lungo termine dovrebbe seguire le raccomandazioni basate sul rischio per la FA
*INR target 2,0 – 3,0
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
Raccomandazioni dell'ACCP, versione 9 (2012), per i
pazienti con FA, e SCA o CAD concomitanti


Disturbo
Raccomandazioni contenute nelle linee guida
FA + CAD stabile
(nessuna SCA né
rivascolarizzazione
nell'ultimo anno)
 AVK in monoterapia (se il paziente sceglie l'anticoagulazione
orale) invece dell'associazione di AVK + ASA (grado 2C)
CHADS2 ≥ 2
+ BMS o DES
 Terapia tripla, invece della doppia terapia antipiastrinica, nel
primo mese successivo all'impianto del BMS o nei primi 3 – 6
mesi dopo l'impianto del DES (grado 2C)
 Dopo il periodo iniziale della terapia tripla, AVK + monoterapia
antipiastrinica invece dell'AVK in monoterapia (grado 2C)
 A 12 mesi si suggerisce una terapia antitrombotica analoga a
quella prevista per i pazienti con FA + CAD stabile
CHADS2 = 0/1
+ BMS o DES
 Doppia terapia antipiastrinica, invece della terapia tripla, nei
primi 12 mesi successivi al posizionamento dello stent (grado 2C)
 A 12 mesi si suggerisce una terapia antitrombotica analoga a
quella prevista per i pazienti con FA + CAD stabile
Per le raccomandazioni a favore dell'anticoagulazione orale, le linee guida suggeriscono dabigatran
alla dose di 150 mg due volte al giorno, invece dell'AVK a dose aggiustata.
Terapia tripla = AVK + ASA + clopidogrel; doppia terapia antipiastrinica = ASA + clopidogrel
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
Raccomandazioni dell'ACCP, versione 9 (2012), per i
pazienti con FA, e SCA o CAD concomitanti
Disturbo
CHADS2 ≥ 1 = SCA
(nessun impianto di stent)
CHADS2 = 0
(nessun impianto di stent)


Raccomandazioni contenute nelle linee guida
 AVK + monoterapia antipiastrinica, invece di una
doppia terapia antipiastrinica o di una terapia tripla,
durante i primi 12 mesi dopo la SCA (grado 2C)
 A 12 mesi si suggerisce una terapia antitrombotica
analoga a quella prevista per i pazienti con FA + CAD
stabile
 Doppia terapia antipiastrinica, invece della terapia con
AVK + monoterapia antipiastrinica o terapia tripla,
durante i primi 12 mesi dopo la SCA (grado 2C)
 A 12 mesi si suggerisce una terapia antitrombotica
analoga a quella prevista per i pazienti con FA + CAD
stabile
Per le raccomandazioni a favore dell'anticoagulazione orale, le linee guida suggeriscono dabigatran
alla dose di 150 mg due volte al giorno, invece dell'AVK a dose aggiustata.
Terapia tripla = AVK + ASA + clopidogrel; doppia terapia antipiastrinica = ASA + clopidogrel
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
2.1.6 I nuovi anticoagulanti orali a
confronto con gli AVK
"Il nostro comitato
per le linee guida ha
scelto di esprimere
raccomandazioni solo
per quei farmaci che
hanno ottenuto
l'autorizzazione da
parte degli enti
regolatori per
l'impiego nella FA
(vale a dire
dabigatran)…"
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
34
Nuovi anticoagulanti orali:
farmacologia e inversione
Richard C. Becker
Anticoagulanti orali:
farmacologia e inversione
 Farmacocinetica / farmacodinamica
 Effetti sulle misure della coagulazione
 Inversione dell'effetto anticoagulante
Eparine non frazionate: inibizione antitrombina-dipendente
dei fattori Xa e IIa in rapporto 1:1
Via
parenterale
Anni '30
AVK: influiscono indirettamente sulla sintesi di
svariati fattori di coagulazione
Via orale
Via parenterale
Anni '40
EBPM: inibizione antitrombina-dipendente del
fattore Xa > inibizione del fattore IIa (2:1 – 4:1)
Via parenterale
Inibitori diretti del fattore IIa
Via parenterale
Inibitori indiretti del fattore Xa
Via orale
Via orale
Inibitori diretti del
fattore Xa
Inibitori
diretti del
fattore Xa
Perzborn E. Nature Rev Drug Dis. 2011;10:61-75.
2008
Anni '80
Anni '90
Anni '00
Gli anticoagulanti riducono i substrati procoagulanti
in prossimità del trombo in formazione
Mann KG. Circulation. 2011;124:225-235.
Bersagli per lo sviluppo dei farmaci anticoagulanti
Diretto per
via orale
Indiretto per via
parenterale
TF/VIIa
X
IX
VIIIa
IXa
AT
Fondaparinux
Va
Apixaban
Rivaroxaban
Edoxaban
Xa
AT
EBPM
AT
UFH
II
IIa
Dabigatran
Fibrinogeno
Fibrina
Weitz JI, Bates SM. J Thromb Haemost. 2005;3:1843-1853.
Dabigatran etexilato
 Inibitore competitivo della trombina
 Il profarmaco dabigatran etexilato è convertito in
dabigatran attivo
 Oralmente attivo
 La concentrazione plasmatica di picco si osserva 2 ore dopo
l'assunzione della dose; biodisponibilità del
3,5 – 6,5%
 Emivita: 14 – 17 ore
 Poche interazioni farmacologiche che non influiscono sulle
misure del risultato primario
 Gli inibitori della P-glicoproteina (per esempio quinidina
[controindicata], amiodarone, verapamil, claritromicina)
aumentano l'esposizione sistemica
 Gli induttori della P-glicoproteina (per esempio rifampicina)
riducono l'esposizione sistemica
 Escrezione principalmente per via renale (80%)
Stangier J, et al. J Clin Pharmacol. 2005;45:555-563.
Liesenfeld KH, et al. Br J Clin Pharmacol. 2006;62:527-537.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol. 2007;64:292-303.
200 –
150 –
100 –
–4
–3
–2
50 –
–1
0–
|
|
|
|
|
|
|
0
4
8
12
16
20
24
Tempo (h)
van Ryn J, et al. Thromb Haemost. 2010:103:1116-1127.
20 –
16 –
12 –
8–
4–
0–
Rapporto TT
Rapporto TT
Dabigatran
Rapporto ECT
Rapporto aPTT
INR
INR e aPTT, ECT (rapporto)
Concentrazione di dabigatran
(ng/mL)
Concentrazione plasmatica di dabigatran
e misure della coagulazione
Inibitori del fattore Xa: proprietà
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Betrixaban
> 80%
> 50%
> 80%
≈ 35%
Rapidità
d’azione (h)
2–4
≈3
1–2
1–3
Emivita (h)
5 – 13
9 – 14
8 – 10
≈ 20
Biodisponibilità
Metabolismo
1/3 per via
renale,
2/3 per via
epatica
(CYP 450)
Probabilità
di interazioni
farmacologiche
Bassa –
moderata
Per via
Vie multiple
Vie multiple
biliare
(25% per via (principalmente
(≈ 5% per via
renale)
per via renale)
renale)
Bassa
Bassa –
moderata
Bassa
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1000
r = 0,967
b = 0,013
P ≤ 0,0001
Apixaban anti-Xa (ng/mL)
EBPM anti-Xa (UI/mL)
Apixaban:
farmacocinetica / farmacodinamica
900
800
700
600
500
400
300
r = 0,967
b = 0,812
P ≤ 0,0001
200
100
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800 9001000
0 100 200 300 400 500 600 700 800 9001000
Concentrazione plasmatica di apixaban (ng/mL)
Becker RC, et al. Thromb Thrombolysis. 2011:32:183-187.
Rivaroxaban: misure della coagulazione
Media (± SD): tutti i laboratori
40
aPTT (s)
*
30
20
10
Lab. A: Pathrombin® SL
Lab. B: STA® APPT
Lab. C: Pathrombin® SL
Lab. D: Actin
Lab. E: Actin
Lab. F: Actin FS
Lab. G: Actin FS
Lab. H: HemosiL™, APPT SP
Lab. I: Actin FS
*Differenza statisticamente significativa
(prima vs dopo, P < 0,05)
0
Prima
2 – 3 ore dopo l'ingestione di rivaroxaban
Asmis LM, et al. Thromb Res. 2012:129:492-498.
Tempo di protrombina (%)
Rivaroxaban: misure della coagulazione
120
Media (± SD): Tutti i laboratori
100
Lab. A: Innovin®
Lab. B: Innovin®
Lab. C: Innovin®
Lab. D: Innovin®
Lab. E: Innovin®
Lab. F: Innovin®
Lab. G: Innovin®
Lab. H: Recombiplastin®
Lab. I: Innovin®
80
*
60
40
20
*Differenza statisticamente significativa
(prima vs dopo, P < 0,05)
0
Prima
2 – 3 ore dopo l'ingestione di rivaroxaban
Asmis LM, et al. Thromb Res. 2012:129:492-498.
Inversione dell'effetto degli
anticoagulanti orali
 Requisiti:
 Bassa concentrazione plasmatica del
farmaco in forma libera
 Il substrato del fattore di coagulazione
(concentrazione/attività) somministrato
supera la capacità inibitoria del farmaco
 Breve emivita del farmaco
 Capacità di generare trombina
Prodotti sostitutivi del
fattore di coagulazione
 Plasma fresco congelato (PFC)
 Complesso protrombinico
concentrato (CPC)
 Complesso protrombinico concentrato
attivato
 Fattore VII attivato ricombinante
(rFVIIa)
I complessi protrombinici concentrati
disponibili per l'inversione della coagulopatia
associata al warfarin
Livelli dei fattori
II
VII
IX
X
≤ 150
≤ 35
100
≤100
24 – 38
<5
24 – 38
24 – 38
Prodotto (produttore)
Disponibile negli USA: contenente 3 fattori (II, IX, X)
Profilnine SD (Grifols); U/100 FIX U
Bebulin VH (Baxter), UI/mL
Disponibile al di fuori degli USA: contenente 4 fattori (II, VII, IX, X)
Beriplex (CSL Behring), UI/mL
20 – 48
10 – 25
20 – 31
22 – 60
Octaplex (Octapharma), UI/mL
14 – 38
9 – 24
25
18 – 30
Cofact (Sanquin), UI/mL
14 – 35
7 – 20
25
14 – 35
Prothromplex T (Baxter), UI/mL
30
25
30
30
PPPSB–HT, UI/mL
20
20
20
20
30
—
30
130
Disponibile al di fuori degli USA: contenente 3 fattori (II, IX, X)
Prothromplex HT (Baxter), UI/mL
Gestione delle complicanze
emorragiche con dabigatran
Paziente con emorragia in corso di terapia con dabigatran
Emorragia
lieve
• Ritardare la dose
successiva
o sospendere
il trattamento,
secondo quanto
risulta appropriato
Emorragia
moderata – grave
•
•
•
•
Trattamento sintomatico
Compressione meccanica
Intervento chirurgico
Sostituzione di fluidi e
supporto emodinamico
• Trasfusione di prodotto ematico
• Applicazione orale di carbone*
(se l'ingestione di dabigatran
etexilato è avvenuta da meno di
2 ore)
• Emodialisi
van Ryn J, et al. Thromb Haem. 2010:103:1116-1127.
Emorragia
potenzialmente letale
• Considerazione di
rFVIIa o CPC*
• Filtraggio mediante
carbone
* Raccomandazione
basata solo su dati non
clinici limitati; non vi è
esperienza su volontari
o pazienti.
Inversione degli attuali anticoagulanti
Rivaroxaban
alla dose di
20 mg
due volte
al giorno
(n = 6)
Rivaroxaban
alla dose
di 20 mg
due volte
al giorno
(n = 6)
CPC o
placebo
CPC o
placebo
Dabigatran
alla dose di
150 mg
due volte
al giorno
(n = 6)
Dabigatran
alla dose di
150 mg
due volte
al giorno
(n = 6)
2,5 giorni
Periodo di washout
(11 giorni)
Eerenberg ES, et al. Circulation. 2011;124:1573-1579.
2,5 giorni
Inversione di dabigatran con il CPC
> 120
100
Secondi
100
80
60
50
40
20
aPTT
Tempo di trombina
0
0
Tempo
Dabigatran
alla dose di 150 mg
due volte al giorno
per 2,5 giorni
Secondi
150
Dabigatran
alla dose di 150 mg due
volte al giorno
per 2,5 giorni
Infusione di
CPC o
placebo
Infusione di
CPC o
placebo
Tempo di ecarina
Placebo
100
CPC
50
0
Tempo
Dabigatran
alla dose di 150 mg
due volte al giorno
per 2,5 giorni
Infusione di
CPC o
placebo
Eerenberg E, et al. Circulation. 2011;124:1573-1579.
Inversione di rivaroxaban con il CPC
Placebo
Tempo di
protrombina
200
Percentuali
Secondi
18
Complesso protrombinico concentrato
16
14
12
Potenziale endogeno di
trombina
150
100
50
0
10
Tempo
Tempo
Rivaroxaban Infusione di
alla dose di CPC o
20 mg due placebo
volte al giorno
per 2,5 giorni
Rivaroxaban Infusione di
alla dose di CPC o
20 mg due placebo
volte al giorno
per 2,5 giorni
Eerenberg E, et al. Circulation. 2011;124:1573-1579.
Variazioni nel TP / INR con la sostituzione del
fattore nei pazienti trattati con AVK
TP (sec)
FII (%)
INR
FVII (%)
Antitrombina (%)
Basale
32.4 ± 4.6
3.0 ± 0.5
31.0 ± 10.5
32.8 ± 16.4
96.0 ± 14.7
+ CPC
contenente 3
fattori 0,3
U/mL
21.4 ± 1.3*
1.8 ± 0.2*
67.0 ± 12.4*
36.3 ± 17.5
100.2 ± 17.0
+ CPC
contenente 4
fattori 0,3
U/mL
19.2 ± 2.1*
1.6 ± 0.2*
61.5 ± 11.5*
45.0 ± 23.6
94.3 ± 13.0
+ PFC al 20%
20.6 ± 1.3*
1.7 ± 0.1*
48.2 ± 9.4
49.5 ± 15.8
98.3 ± 12.7
*P < 0,05 rispetto ai valori al basale
Ogawa S, et al. Thromb Haemost. 2011;106:1215-1223.
Gli effetti di CPC e PFC sulla
generazione di trombina
Picco di trombina (nM)
350
300
250
Warfarin nel plasma
200
+ PFC al 20%
+ CPC contenente 3 fattori 0,3 U/mL
150
+ CPC contenente 4 fattori 0,3 U/mL
100
50
0
0
10
20
30
Tempo di latenza (minuti)
Ogawa S, et al. Thromb Haemost. 2011;106:1215-1223.
40
Inversione dell'effetto degli
anticoagulanti orali: potenziali rischi




Ipervolemia (PFC)
Lesioni polmonari acute (PFC)
Eparina (in alcuni CPC)
Trombosi (CPC, CPC attivato)
 Arteriosa
 Venosa
Complicanze con i complessi
protrombinici concentrati
Tasso (IC 95%)
(0,8 – 2,1)
Eventi TE
1,4%
Mortalità per tutte le cause
10,6% (5,9 – 16,6)
Eventi TE nei pazienti trattati per un'emorragia
1,9%
(1,0 – 3,1)
Eventi TE nei pazienti trattati prima di un intervento chirurgico in
urgenza o di procedure invasive
0,8%
(0,1 – 2,0)
Eventi TE nei pazienti trattati con CPC contenenti 4 fattori
1,8%
(1,0 – 3,0)
Eventi TE nei pazienti trattati con CPC contenenti 3 fattori
0,7%
(0,0 – 2,4)
Eventi TE in studi di elevata qualità
2,3%
(0,5 – 5,4)
Trasmissione virale dopo la somministrazione di CPC
1,9%
(0,3 – 4,9)
N = 27 studi inclusi nella meta-analisi
Dentali F, et al. Thromb Haemost. 2011;106:429-438.
Anticoagulanti orali:
farmacologia e inversione
 Farmacocinetica / farmacodinamica
 Effetti sulle misure della coagulazione
 Inversione dell'effetto anticoagulante
Prevenzione dell'ictus nei pazienti
con FA affetti da nefropatia cronica:
warfarin o …?
John W. Eikelboom
Domande
1. Cosa
è la "nefropatia cronica" e perché è
importante per la prevenzione dell'ictus nella FA?
2. Quali
sono l'efficacia e la sicurezza del warfarin e
dei nuovi anticoagulanti orali (ACO) per la
prevenzione dell'ictus nei pazienti con FA affetti da
nefropatia cronica (NC)?
3. Cosa
raccomandano le linee guida?
Definizione e importanza della NC

Danno renale o ridotta funzionalità renale da
≥ 3 mesi

Interessa il 10% di soggetti adulti

Associata a un aumentato rischio di ictus
e di emorragia

Il 30% dei pazienti con FA presenta una nefropatia
cronica (NC) da moderata a grave o una nefropatia
terminale (NT)

I pazienti affetti da NC grave o da NT sono esclusi
dagli studi clinici
Herzog CA, et al. Kidney Int. 2011;80:572-586.
Grand’Maison A, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2005; 5:291-305.
Levey A, Coresh J. Lancet. 2012;379:165-180.
Classificazione della disfunzione renale
Stadio della VFG
Descrizione
VFG (mL/minuto)*
1
Normale o elevata
≥ 90
2
Lieve
60 – 89
3
Moderata
30 – 59
4
Grave
15 – 29
5
NT
< 15 (o dialisi)
*O clearance stimata della creatinina
Levey A, Coresh J. Lancet. 2012;379:165-180.
L'importanza della NC: i numeri

Moderata o grave (3 / 4 stadio)



Prevalenza della FA pari al 15%
Aumento di 1,4 volte del rischio di ictus rispetto alla
popolazione generale
Nefropatia terminale (5 stadio)

Prevalenza della FA pari al 20%
 Aumento di 5 – 10 volte del rischio di ictus rispetto alla
popolazione generale
 Il 4 – 5% dei pazienti con FA presenta la malattia al
5 stadio
Herzog CA, et al. Kidney Int. 2011;80:572-586.
Grand’Maison A, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2005; 5:291-305.
Prevalenza della FA nella NT
Pazienti dializzati campionati in modo casuale (N = 17.513)
International Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (studio
internazionale sui risultati e sulle prassi per la dialisi)
Popolazione generale degli USA nel 1996 – 1997
30
27
Prevalenza (%)
25
22
20
20
18
15
13
12
9
10
6
5
4
< 55 anni
55 – 64 anni
65 –74 anni
≥ 75 anni
7
5
3
0
Nord America (Stati
Uniti/Canada)
Giappone Europa/Australia/Nuova
Zelanda
Wizemann V, et al. Kidney Int. 2010;77:1098-1106.
Ictus ed emorragia nei pazienti con
FA affetti da NC moderata (3 stadio)
Pazienti trattati con aspirina, che presentano NC al 3 stadio
Studio AVERROES
Percentuale/anno
Percentuale/anno
12 –
11 – Ictus o ES
10 –
9–
8–
7–
6–
5–
4–
3–
2–
1–
0–
|
|
|
|
|
|
|
35,1 45,3 55,2 64,8 74,9 84,6 96,5
30 – 39
50 – 59
70 – 79
≥ 90
40 – 49
60 – 69
80 – 89
VFG stimata (mL/minuto)
10 –
9 – Emorragia maggiore
8–
7–
6–
5–
4–
3–
2–
1–
0–
|
|
|
|
39,0
53,2
67,4
86,4
30 – 34
45 – 59
60 – 74
≥ 75
VFG stimata (mL/minuto)
Hart RG, et al. Presentato alle sessioni scientifiche dal AHA, 2011.
Ictus ed emorragia nei pazienti con
FA affetti da NC moderata (3 stadio)
Pazienti trattati con aspirina, che presentano NC al 3 stadio
rispetto a una VFG stimata ≥ 60 mL/minuto
Studio AVERROES
Risultato
VFG stimata ≥ 60
mL/minuto
NC al 3
stadio
HR (IC al 95%)
——% / anno——
Ictus/ES
2,8
5,6
2,0 (1,4 – 2,9)
Emorragia
maggiore
0,8
2,2
2,6 (1,4 – 4,9)
Mortalità per
tutte le cause
3,3
7,1
2,2 (1,6 – 3,0)
Hart RG, et al. Presentato alle sessioni scientifiche dal AHA, 2011.
Meccanismo alla base del rischio aumentato
di ictus e di emorragia nei pazienti con NC

NC associata a ipertensione e
cardiopatia

L'uremia interferisce con la normale emostasi

NC associata a comorbilità che
lasciano presagire un'emorragia

Accumulo degli anticoagulanti escreti per via
renale, ma non del warfarin (questo è un vantaggio
del warfarin in caso di NC?)
Herzog CA, et al. Kidney Int. 2011;80:572-586.
Levey A, Coresh J. Lancet. 2012;379:165-180.
Domande
1. Cosa
è la "nefropatia cronica" e perché è
importante per la prevenzione dell'ictus nella FA?
2. Quali
sono l'efficacia e la sicurezza del warfarin e
dei nuovi anticoagulanti orali (ACO) per la
prevenzione dell'ictus nei pazienti con FA affetti da
nefropatia cronica (NC)?
3. Cosa
raccomandano le linee guida?
Gli anticoagulanti per i pazienti con FA
affetti da NC: discussioni

Dose del warfarin

Qualità del controllo dell'INR

Efficacia e sicurezza dell'anticoagulazione rispetto
a nessuna anticoagulazione

Efficacia e sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali
rispetto al warfarin
…nei pazienti con NC moderata (3 stadio) (dati degli
studi clinici disponibili) e con nefropatia
grave/terminale (4 / 5 stadio) (nessun dato
randomizzato)
I pazienti che presentano disfunzione renale
necessitano di dosi inferiori di warfarin
Dose di warfarin
(mg/per giorno)
7
6
5
4
P = 0,02
3
2
> 60 mL/min
30 – 59 mL/min
1
< 30 mL/min
0
P < 0,001
Tu
tti
wt
wt
vC
vC
CY
CY
YP
YP
ip
P2
P2
2
2C
C
az
C
C
9
9/
9
9
ien
/w
vV
/
/
wt
vV
tVK
ti
KO
VK
KO
OR
RC
OR
RC
C1
1
C1
1
Limdi NA, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:912-921.
Il TTR nei pazienti con FA che presentano NT
(5 stadio) trattati con il warfarin

NC moderata (3 stadio)


ROCKET AF (ClCr 30 – 49 mL/minuto): TTR 58%
NT (5 stadio)


Dati limitati, di scarsa qualità
TTR < 50%?
Hart RG, et al. Nat Rev Nephrol. In preparazione.
ACO per la prevenzione dell'ictus
nella NC moderata (3 stadio)
HR (IC 95%)
RR (IC 95 %)
Warfarin nell'INR 2 – 3
0,24 (0,10 – 0,38)
Apixaban 5 / 2,5 mg
due volte al giorno
0,32 (0,18 – 0,55
0,25
0,50
0,75
Anticoagulante migliore
1,00
1,25
Aspirina migliore
Hart RG, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:2599-2604.
Hart RG, et al. Presentato alle sessioni scientifiche dal AHA, 2011.
I nuovi ACO vs warfarin nei pazienti
con NC moderata (3 stadio)
Ictus o embolia sistemica
HR (IC 95%)
RR (IC 95%)
Dabigatran alla dose di 110 mg
due volte al giorno
0,77 (0,51 – 1,18)
Dabigatran alla dose di 150 mg
due volte al giorno
0,55 (0,40 – 0,81)
Rivaroxaban alla dose di 15 mg
una volta al giorno
0,86 (0,63 – 1,17)
Apixaban 5/2,5 mg
due volte al giorno
0,79 (0,57 – 1,20)
0,50
0,75
1,00
Nuovo agente migliore
1,25
1,50
Warfarin migliore
Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
Fox KA, et al. Eur Heart J. 2011;32:2387-2394.
Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
I nuovi anticoagulanti orali nei pazienti
con NC moderata (3 stadio)
Dabigatran alla
dose di 110 mg
Tasso (%/anno) vs warfarin
D 110 D 150
W
Dabigatran alla
dose di 150 mg
vs warfarin
Pinter
Pinter
0,5
0,88
0,09
0,4
Età < 75 anni
ClCr* 30-51
4,39
3,44
5,56
ClCr 50-11
1,85
2,17
3,20
ClCr > 80
1,13
1,49
2,06
ClCr 30-51
5,36
5,39
5,03
ClCr 50-11
3,64
4,09
3,76
ClCr > 80
2,98
5,04
2,90
Età ≥ 75 anni
0,50 1,00 1,50
* Clearance della creatinina
espressa in mL/minuto
Dabigatran
migliore
Warfarin
migliore
0,50 1,00 1,50
Dabigatran
migliore
Warfarin
migliore
Aspirina, clopidogrel e warfarin nella NT
41.425 pazienti dializzati seguiti per 5 anni
1,0
Nessuna terapia (n = 24,740)
Sopravvivenza
0,9
Aspirina (n = 9,332)
0,8
Clopidogrel (n = 1,624)
Warfarine (n = 2,369)
0,7
0,6
0,5
0,4
P < 0.0001
0,3
0
1
2
3
4
5
6
7
Anni
Chan KE, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:872-881.
Il warfarin nei pazienti con FA e NT
Senza ictus
1.671 pazienti con FA, dializzati e seguiti per una media di 1,6 anni
1,00
0,98
0,96
0,94
0,92
0,90
0,88
0,86
0,84
0,82
0,80
0,78
0,76
0,74
P < 0,0001
Nessuna terapia (n = 480)
Clopidogrel o
aspirina (n = 347)
Warfarin (n = 508)
0
1
2
3
4
5
Anni
Chan KE, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2223-2233.
Il warfarin nei pazienti con NT
che sviluppano la FA
Pazienti dializzati con FA al momento dell'arruolamento (N = 3.245)
International Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (studio
internazionale sui risultati e sulle prassi per la dialisi)
HR per l'ictus (IC 95%)
4,00
2,17
(1,04 – 4,53)
2,00
1,29
(0,45 – 3,68)
1,35
(0,69 – 2,63)
1,00
0,75
0,50
≤ 65 anni
66-75 anni
> 75 anni
0,25
Wizemann V, et al. Kidney Int. 2010;77:1098-1106.
Domande
1. Cosa
è la "nefropatia cronica" e perché è
importante per la prevenzione dell'ictus nella FA?
2. Quali
sono l'efficacia e la sicurezza del warfarin e
dei nuovi anticoagulanti orali (ACO) per la
prevenzione dell'ictus nei pazienti con FA affetti da
nefropatia cronica (NC)?
3. Cosa
raccomandano le linee guida?
Linee guida per la terapia antitrombotica
volta alla prevenzione dell'ictus nella
fibrillazione atriale

ACCP 2012


"…suggeriamo dabigatran alla dose di 150 mg due volte
al giorno invece della terapia con AVK a dose
aggiustata…".
CCS 2012

"…suggeriamo…che… la maggior parte dei pazienti
assuma dabigatran, rivaroxaban o apixaban al posto del
warfarin..."
You JJ, et al. I. 2012;141:e531S-575S.
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:125-136.
Prevenzione dell'ictus nei pazienti
con FA affetti da NC
Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines,
aggiornamento mirato del 2012
La guida per la terapia antitrombotica nei pazienti con
nefropatia cronica è fornita in relazione
alla VFG stimata, come segue:
a) VFG stimata 30 > mL/minuto: accomandiamo
che tali pazienti ricevano la terapia
antitrombotica in base al loro punteggio
CHADS2, come spiegato nelle raccomandazioni
per i pazienti con una funzionalità renale
normale
Raccomandazione
forte;
evidenza di alta
qualità
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:125-136.
Prevenzione dell'ictus nei pazienti
con FA affetti da NC
Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines,
aggiornamento mirato del 2012
b) VFG stimata pari a 15 – 30 mL/minuto in
pazienti non dializzati: suggeriamo che tali
pazienti ricevano la terapia antitrombotica in
base al loro punteggio CHADS2, come avviene
per i pazienti con una funzionalità renale
normale. L'agente preferito per questi pazienti è
il warfarin.
Raccomandazione
debole;
evidenze di scarsa
qualità
c) VFG stimata < 15 mL/minuto (pazienti
dializzati): suggeriamo che tali pazienti non
assumano di routine né gli ACO né l'ASA per la
prevenzione dell'ictus nella fibrillazione atriale.
Raccomandazione
debole; ACO:
evidenze di qualità
moderata; ASA:
evidenze di scarsa
qualità
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:125-136.
Linee guida per la prevenzione dell'ictus nei
pazienti con FA affetti da NT

Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
(KDOQI) 2005


Anticoagulazione con attento monitoraggio a causa
dell'aumentato rischio di emorragia
Kidney Disease Improving Global Outcomes
(KDIGO) 2011

Anticoagulazione non raccomandata per la prevenzione
primaria; indicata per la prevenzione secondaria
(anamnesi di ictus)
KDOQI Clinical Practice Guidelines. Am J Kidney Dis. 2005;45:S1-S153.
Herzog CA, et al. Kidney Int. 2011;80:572-586.
Riassunto

I pazienti con FA presentano un'elevata prevalenza di NC

I pazienti con FA affetti da NC presentano un alto rischio
di ictus e di emorragia

Sia il warfarin sia i nuovi ACO sono efficaci nella NC
moderata; i nuovi ACO sono da preferire

Gli anticoagulanti non sono stati rigorosamente testati
nella NC grave/NT; il warfarin è da preferire (USA:
dabigatran alla dose di 75 mg due volte al giorno)

Le linee guida non raccomandano gli ACO per la
prevenzione primaria dell'ictus nei pazienti con FA
affetti da NT