Terapia di Associazione con
ERT e inibitore del substrato:
quale razionale?
Associazione Italiana
Gaucher
Bologna 25 maggio 2013
Maja Di Rocco
Istituto Gaslini
Genova
La terapia enzimatica sostitutiva
è il gold standard terapeutico
per la malattia di Gaucher.
Come agisce?
Come agisce l’inibitore di
substrato?
Miglustat raggiunge buone concentrazioni in
diversi tessuti
Concentrazione di Miglustat nei tessuti (rapportoTessuto/Plasma*)
Fegato
3.2
2.6
Tessuto di connettivo
Milza
1.8
Osso
1.7
Polmone
1.2
Plasma
Sistema
nervoso
centrale
1.0
0.4
Il miglustat favorisce l’entrata di
diversi enzimi lisosomiali nelle
cellule e quindi ne potenzia
l’azione
Porto,2009
Quali sono i bersagli difficili da
raggiungere per l’enzima ?
• Osso
Infarto
emorragico
Necrosi
Sclerosi
corticale
Perdita di
osso
trabecolare
• Sistema nervoso
centrale
Quali possono essere le
indicazioni ad associare la terapia
enzimatica con il miglustat ?
• Malattia di Gaucher con severa
componente ossea
• Malattia di Gaucher cronica
neuronopatica
( Malattia di Gaucher tipo III)
Sono noti dati dell’efficacia sull’osso del
72 soggetti con malattia di Gaucher :
miglustat ?
41 di questi erano già stati in terapia
con ERT mentre gli altri 31 non
avevano mai fatto terapia
100
90
% Pazienti
80
37%
70
83%
60
Pazienti senza
dolore osseo 83%
50
40
63.0%
30
20
n=72
10
0
Baseline
13.0%
13.0%
24 mesi
Pastores GM et al. Effect of Miglustat on Bone Disease in adults with Type 1 Gaucher Disease:
A Pooled Analysis of Three Multinational, Open Label Studies Clin Ther 2007; 29: online
Sono noti i dati dell’efficacia
sull’osso dell’associazione?
BASELINE
MESE 6
Confronto
MESE 24
Estensione
Zavesca (n = 12)
Zavesca e ERT (n = 12)
(n = 36)
ERT (n = 12)
Endpoint primario
Completato
• % variazione volume epatico dal baseline
(n = 33)
Endpoints secondari:
• volume splenico, parametri ematologici,altri markers di
malattia (attività chitotriossidasi).
6 mesi
Elstein, D. et al., Blood on line; 00:00 July 3 2007
Passaggio alla monototerapia
con Zavesca
(n = 29)
Completato
(n = 21)
18 mesi
10
Fegato
Variazione media dal baseline nei
pazienti provenienti dalla ERT(%)
20%
10%
10%
0%
0%
-10%
-10%
-20%
-20%
Zavesca
(n=10; p=0.277)
Imiglucerasi
(n=11;
p=0.219)
Milza
20%
Combinazione
(n=9;
p=0.057)
Elstein, D. et al., Blood on line; 00:00 July 3 2007
Zavesca
(n=7;
p=0.156)
Imiglucerasi Combinazione
(n=8;
p=0.249)
(n=7;
p=0.253)
Sono noti i dati dell’efficacia
sull’osso dell’associazione?
• Ad oggi circa 200 pazienti in Europa
sono trattati con miglustat
• 25% associano ERT e miglustat ma
non sono disponibili dati di efficacia
sull’osso
Sono noti i dati dell’efficacia
dell’associazione a livello di sistema
nervoso centrale?
E’ possibile che miglustat
sia efficace nel prevenire
il danno neurologico
piuttosto che nel
modificare i sintomi
neurologici già esistenti?
Perchè alcuni pazienti soffrono
di diarrea quando assumono
miglustat?
Miglustat
Miglustat inibisce
soprattutto la
saccarasi/isomaltasi
Inibizione delle disaccaridasi intestinali
Carboidrati indigeriti
Carico osmotico nel
colon
Diarrea
Incremento della
Malassorbimento
flora batterica/
dei carboidrati
fermentazione
Flatulenza/
distensione
addominale
Calo
ponderale
Che cosa è possibile fare per prevenire la
diarrea?
Ripristino
Inibizione delle disaccaridasi intestinali
(sacrasi e maltasi ma non lattasi)
Miglustat
dell’attività
delle
saccaridasi
(Probiotici)
Carboidrati indigeriti
Aggiustamento
dosaggio
Dieta
appropriata
Carico osmotico
nel colon
Terapia antidiarroica
Diarrea
Incremento della
flora batterica/
fermentazione
Flatulenza
Flatulenza//
distensione
addominale
Malassorbimento
dei carboidrati
Calo
ponderale
Che cosa è possibile fare per prevenire la
diarrea?
Miglustat
Aggiustamento
dosaggio
- Assunzione
lontano dai pasti
- Incremento
progressivo
all’inizio / riduzione
Terapia antidiarroica
Loperamide
Inibizione delle disaccaridasi intestinali
(sacrasi e maltasi ma non lattasi)
Ripristino
dell’attività
delle
saccaridasi
Carboidrati indigeriti
Fermenti lattici e
probiotici
Incremento
della flora
Carico
batterica/
osmotico nel
fermentazion
colon
e
Diarrea
Flatulenza
Flatulenza//
distensione
addominale
Dieta
appropriata
Malassorbim
ento dei
carboidrati
Calo
ponderale
Ridurre il
consumo di
carboidrati
Iniziare una dieta almeno 10 giorni prima dell’inizio della terapia
Ridurre l’introduzione di cibi ricchi di zuccheri (come le bevande zuccherate)
Controllare il consumo di latticini (causa naturale di diarree e intolleranze)
Suddividere in più pasti il consumo di carboidrati
Assumere con moderazione pane pasta riso, fagioli, carote
Preferire succhi di frutta e bevande con dolcificanti artificiali e
fruttosiodeguato apporto calorico
Assicurare
un adeguato apporto calorico
La durata di questi accorgimenti è variabile ma, generalmente va fatta solo
per due tre mesi di trattamento
Zavesca (miglustat) Summary of Product Characteristics, Oct 2012. Belmatoug et al. J Inherit Metab Dis
2011;34:991-1001.
• Grazie per l’attenzione!