Semantica dell’alimentazione
• Appetito
– desiderio* di (quel) cibo; piacevole.
• Fame
– bisogno di ( qualsiasi) cibo; poco piacevole.
• Pienezza
– fine del bisogno di cibo. Nel contesto del pasto.
• Sazietà.
– mancanza di fame. Prolungata; dopo il pasto.
* Mediato da fattori non energetici
Mediazione
Sensoriale
Post-ingestione
CIBO
Pienezza
Cognitiva
Centrale
Post-assorbimento
Metabolica
precoce
tardivo
Sazietà
APO
LH
DMH
PFH
VMH
ARC
PVN
APO = Area PreOttica
LH = Lateral Hypothalamus
DMN = DorsoMedial Nucleus
PFH = PeriFornicolal Hypothalamus
VMH = VentroMedial Hypothalamus
ARC = Arcuatus Nucleus
PVN = ParaVentricular Nucleus
Regioni cerebrali nelle quali vengono
integrati i segnali di controllo
del consumo di cibo
IMMMAGINI DI ATTIVAZIONE CEREBRALE IN RISPOSTA
ALLA FAME (blu) E ALLA SAZIETA’ (giallo)
Tataranni et al, 1999
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
•
•
•
•
•
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
Neurotrasmettitori
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
• Ormoni
–
–
–
–
–
–
–
–
Glucocorticoidi
Aldosterone
Estrogeni
Insulina
Cholecistokinina
GLP-1
PYY
Grelina
• Citochine
–
–
–
–
–
Leptina
Resistina
Adiponectina
IL-6
TNF-alfa
• Neuropeptidi
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Neuropeptide Y
Grelina
Galanina
Opioidi
Endocannabinoidi
GHRH
CRH
MCH
Orexina
CART
AGRP
POMC
OXM
Nutrienti e neurotrasmettitori capaci di
regolare l’alimentazione
• Nutrienti ematici
– Glucosio
– Acidi grassi
– Aminoacidi
– Lattato
– Corpi chetonici
• Neurotrasmettitori
– Noradrenalina
– Dopamina
– Serotonina
– GABA
– NO
SEGNALI ORESSIGENI
•
NPY (Neuropeptide Y)
•
•
•
MCH (Melanin Concentrating Hormone)
Endocannabinoidi
•
•
Anandamide
Oppioidi endogeni
•
•
•
•
ART/AgRP
b-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
SEGNALI ORESSIGENI
•
•
•
•
•
•
NPY (Neuropeptide Y)
• ART/AgRP
MCH (Melanin Concentrating Hormone)
Endocannabinoidi
• Anandamide
Oppioidi endogeni
• b-Endorfine
• Dinorfine
• Encefaline
Grelina
Galanina
NPY (Neuropeptide Y)
• E’ sintetizzato prevalentemente nel ARC
• Proietta afferenze a PVN, DMN e LH
• E’ il più importante attivatore di consumo
di cibo; risponde sia la digiuno che alla
restrizione calorica
• Stimola la produzione di altri segnali
oressigeni, quali le ß-endorfine
• E’ co-espresso con AgRP
Nucleo
Paraventricolare
(PVN)
Nucleo Arcuato
(ARC)
POMC cells
a-MSH
MC3-4R
Leptina
AgRP
NPY
• CART
• GLP1
• Digiuno
• Grelina
• Steroidi (Test, Estr, Cort)
• Ritmo circadiano
CB-1
ß-endorfine
ng*mg-1*min-1
Effetto della i.c.v. di NPY sull’utilizzazione insulino-mediata di
glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo di ratti obesi
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Controlli
Dopo NPY
**
**
R. Gast
WATi
Vettor, 1996
La somministrazione i.c.v. di NPY in ratti
normali determina una situazione
metabolica che è simile a quella osservata
nella fase dinamica dell’obesità genetica
di modelli animali ed è similare a quanto
osservato nella sindrome metabolica
umana.
Caratteristiche fenotipiche di ratti normali (OB/OB),
obesi (ob/ob), ed obesi NPY -/-
OB/OB
ob/ob
ob/ob NPY -/-
SEGNALI ORESSIGENI
•
NPY (Neuropeptide Y)
•
•
•
MCH (Melanin Concentrating
Hormone)
Endocannabinoidi
•
•
Anandamide
Oppioidi endogeni
•
•
•
•
ART/AgRP
b-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
MCH
(Melanin Concentrating Hormone)
• E’ sintetizzato nell’ipotalamo laterale
• Proietta afferenze a molte aree
ipotalamiche
• Attiva il consumo di cibo, rispondendo
al digiuno, indipendentemente dal
NPY
• La sua azione è potenziata dal NPY e
dagli Endocannabinoidi
LH - Ipotalamo laterale
MCH
PVN
ARC
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
• Digiuno
• EC
• NPY
POMC cells
Leptina
• Digiuno
• Grelina
• Steroidi (Test, Estr, Cort)
• Ritmo circadiano
a-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
• CART
• GLP1
CB-1
ß-endorfine
L’ormone MCH è
un mediatore critico
del
fenotipo leptinocarente
Segal-Lieberman et al, 2003
SEGNALI ORESSIGENI
•
NPY (Neuropeptide Y)
•
•
•
MCH (Melanin Concentrating
Hormone)
Endocannabinoidi
•
•
Anandamide
Oppioidi endogeni
•
•
•
•
ART/AgRP
b-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
Endocannabinoidi
(Anandamide)
• Sono prodotti in molte aree del SNC, dove i
suoi recettori (specie CB-1) sono ubiquitari
• I CB-1 sono attivati da numerosi
neuropeptidi, specie NPY e b-Endorfine
• Facilitano il consumo di cibo, rispondendo
al digiuno, indipendentemente dal NPY
• La loro azione è potenziata dal NPY e dalle
b-Endorfine ed inibita dalla leptina
• La loro azione è simile a quella del D9-THC
Hypothalamic levels of arachinodoyl ethanolamina (anandamide: AEA), 2arachidonoyl glycerol (2-AG) and palmitoyl ethanolamide (PEA)
obese db/db mice
lean controls
Di Marzo et al, 2001
Leptin-regulated
endocannabinoids are involved in
maintaining food intake
VINCENZO DI MARZO*, SRAVAN K. GOPARAJU†, LEI WANG†‡, JIE LIU†‡, SÁNDOR
BÁTKAI†‡, ZOLTÁN JÁRAI†, FILOMENA FEZZA*, GRANT I. MIURA§, RICHARD D.
PALMITER§, TAKAYUKI SUGIURA & GEORGE KUNOS†‡
Nature 410, 822 - 825 (2001)
125 µg leptin
250 µg leptin
250 µg leptin
125 µg leptin
Hypothalamic levels of anandamide and 2-arachidonoyl glycerol
Di Marzo et a, 2001
Cota et al, 2003
food intake (gr x mouse)
Effect of SR141716A (CB1-inibhitor) on food intake
in non-fasted db/db mice.
Vehicle
SR141716A
1
2
hours
3
Di Marzo et al, 2001
Gli endocannabinoidi sembrano avere
un ruolo nei processi che amplificano
la motivazione al consumo di cibi
palatabili, aumentando gradualmente
nell’intervallo tra i pasti, sino a
raggiungere un livello critico quando
scatta la necessità di cibo.
Cota et al, 2003
SEGNALI ORESSIGENI
•
NPY (Neuropeptide Y)
•
•
•
MCH (Melanin Concentrating
Hormone)
Endocannabinoidi
•
•
Anandamide
Oppioidi endogeni
•
•
•
•
ART/AgRP
b-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
Oppioidi endogeni
(b-Endorfine)
• Sono prodotti in molte regioni cerebrali, ma
soprattutto nel PVN
• Proiettano afferenze a molte aree
ipotalamiche e alla corteccia
• Facilitano il consumo di cibo, rispondendo
al digiuno, su stimolo del NPY e dell’AgRP
• La loro azione potenzia quella degli
Endocannabinoidi
LH - Ipotalamo laterale
MCH
PVN
ARC
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
• Digiuno
• EC
• NPY
POMC cells
Leptina
• Digiuno
• Grelina
• Steroidi (Test, Estr, Cort)
• Ritmo circadiano
a-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
• CART
• GLP1
CB-1
ß-endorfine
SEGNALI ORESSIGENI
•
NPY (Neuropeptide Y)
•
•
•
MCH (Melanin Concentrating
Hormone)
Endocannabinoidi
•
•
Anandamide
Oppioidi endogeni
•
•
•
•
ART/AgRP
b-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
Segnali periferici
afferenti
al SNC al fine di
regolare
il consumo di
cibo
Ruolo della grelina nella regolazione
centrale dell’alimentazione
MASAMITSU NAKAZATO et al , Nature 409, 194 - 198 (2001);
Oxintomodulin suppress appetite and reduces
food intake in humans (Cohen et al, 2003).
Brain
Food Intake
Gut
Ghrelin
OXM
Gut
(post postprandially)
Livelli (%) di grelina in alcuni disturbi
dell’alimentazione
2,5
2,2
2
1,9
1,89
1,5
1,2
1
1
0,5
0
Controlli
AN-R
AN-BP
BN-P
BN-NP
Tanaka et al, 2003
Effetto della somministrazione icv di un antagonista NPY
(D-Tyr27, 36, D-Thr32) o di un antagonista GHRH (MZ-4-71)
sulla stimolazione al consumo di cibo da parte della Grelina
3,5
Consumo di cibo (g)
3
2,5
*
2
1,5
1
0,5
0
Controlli
Grelina
Grelina +
ant NPY
Grelina +
ant GHRH
Bagnasco et al, 2003
Livelli
e secrezione
della grelina nel ratto
Digiuno
gastrica del mRNA
Post-prandiali
*
*
Lee et al, 2002 (modified)
OBESITA’
BMI
leptina
ANORESSIA
NERVOSA
+
+
NPY
FAME
+
-
GRELINA
+
+
ETA’
+
-
PASTO
Leptina
IRI
Glicemia
Distensione gastrica
DIGIUNO
Glicemia
IRI
Leptina
Svuotamento
gastrico
Fame
Citokine
IL 1-ß
(Cachetizzanti)
SEGNALI ANORESSIGENI
•
•
•
•
•
•
Leptina
Insulina
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
•
•
a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
Corticotropin Releasing Hormone (CRH)
•
Urocortina