SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE
SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE
MALATTIE NEOPLASTICHE DEL SISTEMA
EMOPOIETICO
CARATTERIZZATE
DA
UNA
ABNORME
PRODUZIONE
DI
CELLULE, MATURE O IMMATURE DELLE
LINEE MIELOIDI:
 GRANULOMONOCITICA
 PIASTRINICA
 ERITROCITICA
SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE
PROLIFERAZIONE CLONALE DI UNO o PIU’
PROGENITORI
EMOPOIETICI
NEL
MIDOLLO
OSSEO
e
in
SEDI
EXTRAMIDOLLARI
Possono originare da:
 CELLULA STAMINALE
TOTIPOTENTE, NON ORIENTATA
 CELLULA STAMINALE
MULTIPOTENTE, ORIENTATA
IN SENSO MIELOIDE
SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE
 ACUTE

LEUCEMIE ACUTE
 SUBACUTE

SINDROMI MIELODISPLASTICHE
 CRONICHE

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
 POLICITEMIA VERA
 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
 MIELOFIBROSI IDIOPATICA
CON METAPLASIA MIELOIDE
SMP
CRONICHE
SMP
SPM
SUBACUTE
ACUTE
CARATTERISTICA: possibile trasformazione dall’una
all’altra forma durante il decorso della malattia
CELLULA STAMINALE
TOTIPOTENTE
CELLULA STAMINALE
MULTIPOTENTE
CELLULA STAMINALE
COMMITTED
LMC
PV
TE
MFI
LEUCEMIE ACUTE
Interrelazione ed evoluzione delle malattie mieloproliferative
PRINCIPALI CARATTERI BIOLOGICI E PATOGENETICI
DELLE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE ACUTE
PROLIFERAZIONE : INCONTROLLATA, AUTONOMA ,
SENZA DIFFERENZIAZIONE
MATURAZIONE:
MOLTO RIDOTTA O ASSENTE
PRODUZIONE DI ERITROCITI, GRANULOCITI,
PIASTRINE:
FORTEMENTE DIFETTOSA
CLINICA: ANEMIA, INFEZIONI, EMORRAGIE
CARATTERI BIOLOGICI E PATOGENETICI DELLE
SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE SUBACUTE
PROLIFERAZIONE: PARZIALMENTE CONTROLLATA CON
PARZIALE PROLIFERAZIONE
MATURAZIONE: RIDOTTA E INEFFICACE
PRODUZIONE DI ERITROCITI, GRANULOCITI, PIASTRINE:
DIFETTOSA
ACCUMULO DI BLASTI: MODESTO
CLINICA: ANEMIA, raramente INFEZIONI ED EMORRAGIE
CARATTERI BIOLOGICI E PATOGENETICI
DELLE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE
PROLIFERAZIONE: parzialmente controllata
con differenziazione
MATURAZIONE: normale
ACCUMULO DI BLASTI: irrilevante
PRODUZIONE DI ERITROCITI, GRANULOCITI,
PIASTRINE: aumentata
CLINICA: secondaria all’espansione del tessuto mieloide:
splenomegalia ed epatomegalia
e delle cellule mature :eritrocitosi, trombocitosi, leucocitosi
LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE
DEFINIZIONE:
malattia
neoplastica che origina nella cellula
staminale emopoietica orientata in
senso mieloide
PATOGENESI LEUCEMIA ACUTA
ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE
DI
GENI PREPOSTI ALLA PROLIFERAZIONE E
DIFFERENZIAZIONE CELLULARE
INCIDENZA LAM
3,5 casi/ 1OO.OOO abitanti
FREQUENZA : AUMENTA CON L’ETA’
 le LAM costituiscono la quasi totalità delle LA
dell’anziano
PREDISPOSIZIONE GENETICA (?)
SECONDARIE AD ESPOSIZIONE A PESTICIDI,
FARMACI, RADIAZIONI, etc.
LEUCEMIE ACUTE “DE NOVO” O PRIMARIE
LEUCEMIE ACUTE SECONDARIE
ALL’ESPOSIZIONE AD AGENTI LEUCEMOGENI
LEUCEMIE ACUTE SECONDARIE
ALL’EVOLUZIONE DI UNA SMD
Le LA de novo hanno prognosi migliore rispetto alle secondarie.
Fra le LA secondarie particolare importanza hanno quelle che
conseguono alla terapia di una precedente neoplasia.
Tutte le LA secondarie hanno estese e marcate alterazioni del
genoma, con alterazioni cromosomiche multiple e complesse
APPROCCIO DIAGNOSTICO INTEGRATO
delle
LEUCEMIE ACUTE


MORFOLOGIA  classificazione FAB CITOCHIMICA


MICROSCOPIA
IMMUNOLOGIA
ELETTRONICA
CITOGENETICA
--------------------------------------------------------------classificazione Morfologica, Immunologica, Citogenetica
MIC
DIAGNOSI
LA
MORFOLOGICA: colorazioni panottiche di strisci di
sangue periferico (blasti >10%) e di midollo osseo (blasti
>20%)
CITOCHIMICA: evidenza di attività enzimatiche e/o
presenza di particolari sostanze ritenute specifiche per
alcuni tipi cellulari
IMMUNOLOGICA: evidenza di marker di superficie e/o
citoplasmatici specifici per un lineage e/o per alcuni
stadi di differenziazione cellulare mediante impiego di
anticorpi monoclonali
CITOGENETICA e MOLECOLARE: evidenza di anomalie
cromosomiche e genetiche che caratterizzano sottotipi
a diversa prognosi e terapia
CLASSIFICAZIONE FAB
DIAGNOSI MORFOLOGICA
 esame di strisci di sangue periferico e di strisci di midollo
osseo con una conta differenziale di 500 cellule
 LA : blasti midollari > 30%
(sola eccezione LA promielocitica in cui non sempre i blasti
raggiungono il 30%)
LEUCEMIE ACUTE NON LINFOBLASTICHE
CLASSIFICAZIONE FAB
M0
MIELOBLASTICA INDIFFERENZIATA
M1
MIELOBLASTICA SENZA SEGNI DI
MATURAZIONE
M2
MIELOBLASTICA CON SEGNI DI
MATURAZIONE
M3
PROMIELOCITICA
M4
MIELOMONOCITICA
M5
MONOBLASTICA
M6
ERITROBLASTICA
M7
MEGACARIOBLASTICA
LEUCEMIA MIELOIDE
INDIFFERENZIATA  M0
blasti %
> 90%, di piccole o medie dimensioni,
elevato rapporto nucleo/citoplasma, nucleo
eccentrico, cromatina lassa, più nucleoli
citoplasma basofilo
LEUCEMIA MIELOIDE SENZA SEGNI
DI MATURAZIONE  M1M1
BLASTI
> 90%, MEDIE O GRANDI DIMENSIONI
rapporto nucleo/citoplasma variabile, nucleo
ovale o rotondo con 1 o + nucleoli
citoplasma talora con granulazioni
MIDOLLO ipercellulato
SERIE MIELOIDE maturante < 10%
SERIE MONOCITARIA maturante < 10%
LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA CON
MATURAZIONE M2
BLASTI
30-89%, con aspetti di maturazione
(granulazioni citoplasmatiche, corpi di Auer)
COMPONENTE GRANULOCITA > 10%
COMPONENTE MONOCITARIA < 20%
LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA
variante classica
M3
: promielociti atipici < 30%
ampio citoplasma stipato di granulazioni
rosso-porpora cosiì stipate da nascondere il
nucleo (a contorni irregolari, bilobato)
corpi di Auer multipli e affastellati (faggots)
Variante microgranulare: cellule con nucleo reniforme,
bilobato o multilobato
citoplasma con fini granulazioni disperse
alcuni corpi di Auer
inclusioni citoplasmatiche con caratteristiche
di granuli primari
LEUCEMIA ACUTA MIELOMONOCITICA
M4
BLASTI midollari > 30%
COMPONENTE GRANULOCITARIA < 20%
midollo
> 20%
COMPONENTE MONOCITARIA
sangue perif.
> 5X 109/l
LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE
MONOCITICA/MONOBLASTICA M5
BLASTI midollari > 30%
COMPONENTE MONOCITARIA > 80%
Variante M5a : monoblasti citoplasma basofilo, abbondante,
vacuolato, con fini granulazioni disperse
Nucleo rotondeggiante, convoluto, cromatina lassa, grossi
nucleoli prominenti
Promonociti: citoplasma più basofilo, nucleoli prominenti
M5b: monociti basso rapporto nucleo/citoplasma, nucleo
lobulato, citoplasma debolmente basofilo
Sangue Periferico: elementi monocitari più maturi di quelli
midollari
LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE CON PREDOMINANTE
DIFFERENZIAZIONE ERITROIDE
- M6
ERITROBLASTI MIDOLLARI
> 50%
BLASTI MIDOLLARI
> 30%
SERIE ERITROIDE megaloblastica con aspetti di displasia
(binuclòearità, carioressi, asincronie maturative nucleocitoplasmatiche, vacuolizzazioni citoplasmatiche e presenza
di elementi giganti)
M6a
Leuc. Eritroblastica
immatura
m6b
Eritroleucemia
LEUCEMIA ACUTA MEGACARIOBLASTICA
M7
 identificazione
dell’origine
megacarioblastica
mediante l’ausilio di uno studio immunofenotipico e
ultrastrutturale
 blasti con notevole polimorfismo,
prominenti e citoplasma basofilo
protrusioni citoplasmatiche
 BLASTI midollari
> 30%
con nucleoli
, talvolta
REAZIONI CITOCHIMICHE DI PIU’ FREQUENTE
IMPIEGO NELLA DIAGNOSI DELLE LAM
RISULTATO
MIELOPEROSSIDASI – MPO
-
FAB
MO, M7
EQUIVALENTI
SUDAN NERO – SBB
+
M1, M2, M3, M4
CLOROACETATO-ESTERASI – CAE
+
M2, M3, M4
ESTERASI NON SPECIFICA – NSE
+
M5, M4
FOSFATASI ACIDA - FA
+
M6, M5
PAS – acido periodico di Schiff
+
M6 , M5 ()
Marker di piu’ frequente riscontro nella
caratterizzazione immunofenotipica delle LAM
FAB
ANTICORPI MONOCLONALI
__________________________________________
M0
CD34, CD13 e/o CD33,HLA-DR
anti-MPO
M1, M2
CD11. CD13, CD33, MLA-DR
M3
CD19, CD33
M4, M5
CD11, CD13, CD33, CD14, HLA-DR,
CD68
M6
Glicoforina,HLA-DR, Ag ABH
M7
CD41, CD42a,CD42b, CD61
GRUPPI DI RISCHIO IN RELAZIONE ALLE
CARATTERISTICHE CITOGENETICHE
FAVOREVOLE
INTERMEDIO
SFAVOREVOLE
t(8;21)
normale
del(5q)/-5
Inv16
+8
del(7q)/-7
del(16q)
+6
t(9;22)
t(15;17)
11q23
3q,9q,11q,20q
21q, 17p
+21
+ 22
t(6;9)
cariotipo complesso
(3 anomalie non correlate)
del(12p)
ELEMENTI FONDAMENTALI PER LA DIAGNOSI
DIFFERENZIALE fra LANL e LAL (nel 90% dei casi i criteri
morfologici sono sufficienti)
LANL
Morfologia:
Granulazioni Citoplasmatiche presenti
LAL
assenti
Citochimica:
Perossidasi, esterasi
positive
negative
Ab monoclonali che
riconoscono antigeni o
determinanti antigenici
(granulo-monocitici, megacariocitici, eritroblastici)
positivi
negativi
Ab monoclonali che riconoscono
determinanti antigenici linfoidi
(T o B)
negativi
positivi
Riarrangiamento dei geni
generalmente
delle Ig o dei T cell receptor
assente
presente
SEGNI E SINTOMI CLINICI DI ESORDIO DELLA
LAM PRIMARIA (466 casi)
-ASTENIA
93%
-CARDIOPALMO, DISPNEA
55%
-FEBBRE
62%
-FEBBRICOLA
25%
-EMORRAGIE
61%
-DOLORI OSSEI o MUSCOLARI
23%
-SUDORAZIONE PROFUSA
8%
-SPLENOMEGALIA
18%
-EPATOMEGALIA
11%
-LINFOADENOMEGALIA
9%
-IPERTROFIA GENGIVALE
11%
-INTERESSAMENTO CUTANEO
5%
-SINTOMI E SEGNI NEUROLOGICI
1%
GRADI DI ANEMIA NELLE LAM PRIMARIE
(466 casi)
%

GRAVE
Hb < 7 g/dl
15

MODERATA
Hb 7 – 10 g/dl
57 

LIEVE
Hb 10 – 12 g/dl
21

ASSENTE
Hb > 12 g/dl
7
GRADI DI LEUCOCITOSI NELLE LAM PRIMARIE
(466 CASI)
%
MASSIVA
> 100.000/L
13
MARCATA
50 – 100.000/L
17
MODERATA
10 – 50.000/L
29
ASSENTE
< 10.000/L
41 
GRADI DI PIASTRINOPENIA NELLE LAM
PRIMARIE
(466 casi)
%

GRAVE
< 20.000/L
23
MODERATA
20 – 50.000/L
38
LIEVE
50 – 100.000/L
22
ASSENTE
> 100.000/L
17

ESAMI DI LABORATORIO NELLA LAM
IPERURICEMIA
IPERPOTASSIEMIA
IPOCALCEMIA
LEUCEMIE ACUTE
QUADRO CLINICO FASI AVANZATE DI MALATTIA
E’ CORRELATO A:
-ANEMIA
-NEUTROPENIA

INFEZIONI
-PIASTRINOPENIA
 EMORRAGIE
BATTERICHE
VIRALI
MICOTICHE
LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI
FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI
ETA’
COMPROMISSIONE o
> 60 anni
fegato, rene,
INSUFFICIENZA
cuore, SNC,
DI ALTRI ORGANI
app. respiratorio,
alterazioni metabol.
LEUCOCITOSI
> 100 x 109/L
CITOTIPO MORFOLOGICO
M0,M5, M6, M7
IMMUNOFENOTIPO
Leucemie ibride
CARIOTIPO
t(9;22), (Ph1);
t(4:11)
alterazioni
cromosomiche
complesse
TERAPIA DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI
TERAPIA INIZIALE
POLICHEMIOTERAPIA DI
INDUZIONE
INTENSIFICAZIONE
CONSOLIDAMENTO
Base: CITOSINA ARABINOSIDE, ANTRACICLINE
Altri farmaci: MITOXANTRONE, AMSACRINA, VP 16,
6-THIOGUANINA, CICLOFOSFAMIDE
15-20%
15-20%
60-70%
Risultati della terapia iniziale
resistenti o rapida ricaduta
exitus per complicanze prima della remissione
o durante il consolidamento
remissione stabile
SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE
SUBACUTE
“SINDROMI
MIELODISPLASTICHE”
Malattie primitive e clonali dell’emopoiesi,
eterogenee per caratteristiche biologiche, cliniche
e di durata, che hanno come comune denominatore
la displasia dell’emopoiesi, cioè alterazioni della
forma, della proliferazione e delle funzioni delle
cellule emopoietiche.
CARATTERISTICHE GENERALI DELLE SMD
ANEMIA di grado variabile, normocitica o macrocitica, con
anomalie non specifiche degli eritrociti, reticolocitopenia,
sideremia elevata e, talora, bilirubina non coniugata lievemente
aumentata (eritropoiesi inefficace)
PIASTRINE ridotte o normali, raramente aumentate, con
anomalie morfologiche e funzionali non specifiche
LEUCOCITI
normali o ridotti o aumentati, con o senza
granulocitopenia, con o senza anomalie morfologiche e
funzionali non specifiche dei granulociti neutrofili. Il numero
dei monociti può essere aumentato. Possono essere presenti
blasti in periferia
SMD: CARATTERISTICHE GENERALI
MIDOLLO: ipercellulare ( talora normo o ipocellulare) con o
senza fibrosi.
DISERITROPOIESI costante, con o senza sideroblasti a
corolla.
TROMBOCITOPOIESI e GRANULOCITOPOIESI
displastiche.
Possibile aumento di PRECURSORI ATIPICI o di BLASTI
CARIOTIPO : spesso alterato, con interessamento più
frequente dei cromosomi 5, 7, 8.
MIELODISPLASIE o DISPLASIE
EMOPOIETICHE

COSTITUZIONALI

ACQUISITE, REVERSIBILI, NON CLONALI

ACQUISITE, IRREVERSIBILI, CLONALI
MIELODISPLASIE COSTITUZIONALI:
-SINDROME DI FANCONI
-ANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITE
MIELODISPLASIE ACQUISITE, REVERSIBILI,
NON CLONALI, SECONDARIE A:
 DEFICIT VITAMINICI (B12, FOLATI)
 FARMACI
 ALCOOL
 INFEZIONI
 MALATTIE CRONICHE
*MIELODISPLASIE ACQUISITE, IRREVERSIBILI,
CLONALI, SECONDARIE A:
 agenti ignoti, non riconosciuti ( invecchiamento)
 esposizione a mutageni iatrogeni (chemioterapia,
radioterapia)
 esposizione a mutageni ambientali, lavorativi, ecc.
* queste forme costituiscono il gruppo delle SMD
propriamente dette
CLASSIFICAZIONE DELLE SMD
ARSC:
AR
:
AREB:


ANEMIA REFRATTARIA CON
SIDEROBLASTI A COROLLA
ANEMIA REFRATTARIA
ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO
DI BLASTI
AREB-t: ANEMIA REFRATTARIA
CON
ECCESSO DI BLASTI IN TRASFORMAZIONE
LMMoC: LEUCEMIA MIELOMONOCITICA
CRONICA
PRINCIPALI CARATTERISTICHE EMATOMIDOLLARI
DELLE SMD

SIDEROBLASTI A COROLLA

ARSC
> 15%
AR
<15%
AREB
+-
AREB-T
+-
LMMoC
+-
CARATTERISTICHE EMATOMIDOLLARI DELLE SMD

BLASTI NEL SANGUE PERIFERICO

ARSC
0
AR
0
AREB
<5%
AREB-T
5 – 10%
LMMoC
<5%
CARATTERISTICHE EMATOMIDOLLARI DELLE
SMD
MONOCITI NEL SANGUE
ARSC
AR



< 1 x 109/L
AREB
AREB-T
LMMoC
> 1 x 109/L
SINTESI DEL DECORSO DELLE SINDROMI
MIELODISPLASTICHE
sopravvivenza
mediana
ARSC
sopravvivenza
a 5 anni
progressione
verso LA
>6 aa.
70%
<10%
AR
5 aa
50%
20%
LMMc
2,5 aa.
20%
30-40%
AREB
1,2 aa
<5%
40-50%
AREB-T
0,6 aa.
<1%
> 50%
SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
 POLICITEMIA VERA
 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
 MIELOFIBROSI IDIOPATICA CON METAPLASIA
MIELOIDE
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
DEFINIZIONE

SINDROME
MIELOPROLIFERATIVA
CRONICA,
DERIVATA
DALLA
TRASFORMAZIONE
NEOPLASTICA
DELLA
CELLULA
STAMINALE
TOTIPOTENTE E CARATTERIZZATA DA UNA
PREVALENTE
IPERPLASIA
DELLA
LINEA
GRANULOCITARIA
LMC : EPIDEMIOLOGIA
PIU’ FREQUENTE NEL SESSO MASCHILE
INCIDENZA MAGGIORE IV e V DECENNIO DI VITA
range : 25-60 anni
rara nel bambino
LEUCEMIA MIELODE CRONICA
EZIOPATOGENESI
Caratterizzata da uno specifico rimaneggiamento del
genoma : traslocazione reciproca di una parte delle
braccia lunghe del cromosoma 9 (9q) e di una parte
delle braccia lunghe del cromosoma 22 (22q)

accorciamento cromosoma 22
CROMOSOMA PHILADELPHIA

formazione di un nuovo gene sul Ph1

Gene di fusione BCR/ABL
Il gene che si forma sul cromosoma Ph1 non esiste nelle
cellule normali
Origina dalla fusione di un oncogene cellulare (ABL)
normalmente situato nelle braccia lunghe del cromosoma
9, con sequenze geniche normalmente situate in una
regione precisa del cromosoma 22 detta “breakpoint
cluster region” (BCR) perché è in essa che avvengono con
maggiore frequenza le rotture del cromosoma.
Il gene di fusione BCR/ABL è specifico di queste cellule
neoplastiche e ne costituisce il principale marker biologico
e diagnostico
Le prove che la malattia leucemica Ph1+ nasce da una cellula staminale
totipotente stanno nella dimostrazione che l’alterazione cromosomica Ph1 e
genica (BCR/ABL) si ritrovano contemporaneamente nelle cellule di tutte le
linee ( granulomonocitica, eritrocitica, piastrinica e linfocitica B)
L’origine della LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA nella
cellula staminale totipotente spiega come nel corso della
malattia possono comparire cellule blastiche di ogni linea
dal mieloblasto al linfoblasto B, dal monoblasto
all’eritroblasto , al megacarioblasto
La progenie della cellula staminale Ph1 differenzia e
matura prevalentemente lungo la linea granulocitaria
determinandone
un’espansione
con
caratteristiche
tumorali, ma conservando
capacità maturative
sostanzialmente normali
La granulocitopoiesi pertanto si ipertrofizza mantenendo
il suo ordinamento piramidale: questo avviene sia nel
midollo osseo che nella milza e nel fegato.
LMC FASE CRONICA


F
A
Le cellule Ph+ differenziano e
aumentano i precursori e i blasti
maturano con efficienza
nel midollo e nel sangue periferico
S
progressivamente minore
Si accentua la fibrosi midollare
E
Compaiono altre anomalie del
Il numero di leucociti e piastrine
Cariotipo
diventa sempre più difficile da
A
controllare
C
Il volume splenico cresce

C

compaiono febbre, dolori ossei e muscolari, sudorazioni

astenia, calo ponderale
L
si sviluppa il quadro clinico ed ematologico di leucemia acuta,

che può avere fenotipo mieloide, linfoide , ibrido o
multilineare

LMC FASE BLASTICA
E

E
R
A
T
A
ESEMPLIFICAZIONE DELLA METAMORFOSI DELLA LMC
dalla fase vronica a quella blastica,
attraverso una fase detta “accelerata”
--------------------------------------------------fasi
cronica accelerata blastica
--------------------------------------------------Febbre
---
+--
++±
--------------------------------------------------Dolori ossei e muscolari
--+-++
--------------------------------------------------------------------------Sudorazioni profuse notturne
---+-++
--------------------------------------------------------------------------Astenia
--+-++
--------------------------------------------------------------------------Splenomegalia
--+-++
LMC : FASI DI MALATTIA
-------------------------------cronica
accelerata
blastica
---------------------------------------------------------------------Anemia
--
+-
+++
---------------------------------------------------------------------Piastrinopenia
o piastrinosi
+-+++++
---------------------------------------------------------------------Leucocitosi
instabile o crescente
--+++++
----------------------------------------------------------------------
LMC : FASI DI MALATTIA
----------------------------------cronica
accelerata
blastica
-------------------------------------------------------------Alterazioni
Formula leucocitaria - - ++- *
+ + + **
-------------------------------------------------------------fibrosi + - ++
+++
Midollo osseo
blastosi  - ++
+++
-------------------------------------------------------------Anomalie aggiuntive
del cariotipo
--+++
*Aumento del numero dei precursori con atipie morfologiche, e comparsa
eritroblasti e nuclei di megacariociti
** blasti circolanti > 10%
CLINICA FASE CRONICA LMC
Diagnosi casuale in un terzo dei casi: leucocitosi di
grado variabile
 splenomegalia di entità variabile
 i sintomi dipendono da:
> volume della milza
> espansione granulociti
> espansione piastrine
SPLENOMEGALIA:
SENSAZIONE DI PESO IPOCONDRIO DX
SENSAZIONE DI RIPIENEZZA GASTRICA
DOLORE VIOLENTO IPOCONDRIO SX

INFARTI SPLENICI
LEUCOCITOSI E/O TROMBOCITOSI

OCCLUSIONE VASI RETINICI E CEREBRALI

SCOTOMI, ACUFENI, FOSFENI, VERTIGINI
OCCLUSIONE VASI CAVERNOSI

PRIAPISMO
AUMENTO PRODUZIONE ACIDO URICO
(secondario elevata massa cellulare)

Atralgie
 Coliche renali
Insufficienza renale
LABORATORIO LMC – FASE FLORIDA
Sangue Periferico
EMOCROMO:
- MODESTA ANEMIA
NORMOCROMICANORMOCITICA(globuli rossi senza
anomalie)
- LEUCOCITOSI VARIABILE (> 25 X 109)
- CONTA PIASTRINICA: NORMALE
60%
AUMENTATA 30%
LMC : FORMULA LEUCOCITARIA
- prevalgono i granulociti neutrofili maturi senza anomalie
morfologiche significative
-Elementi immaturi della serie granulocitaria neutrofila
 mieloblasti, promielociti, mielociti, metamielociti
- possibile aumento percentuale di eosinofili, monociti e
in particolare dei basofili
CITOCHIMICA
FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA:
RIDOTTA O ASSENTE
Importante nella diagnosi differenziale vs. altre SMC
LMC : MIDOLLO OSSEO
MIDOLLO IPERCELLULATO, aumento del rapporto
mielo/eritroide (l’incremento della serie mieloide è sostenuto
soprattutto dalla proliferazione di promielociti, mielociti ed
elementi granulocitari giovani)
 Serie megacariocitaria iperrappresentata talora con
aspetti displastici
 serie eritroide : talora con riduzione relativa
frequente riscontro di cellule pseudoGaucher derivanti dal
sovraccarico di elementi degenerati e fagocitati
LMC : FASE ACCELERATA
Sangue periferico
 Incremento percentuale ed assoluto dei blasti
comparsa di anomalie maturative quali neutrofili
mancata segmentazione nucleare (pseudo.Pelger)
e
con
 incremento dei basofili
 Accentuazione dell’anemia con anisopoichilocitosi delle
emazie ed aumento degli eritroblasti in periferia
 piastrinopenia
LMC : FASE ACCELERATA
Midollo osseo:
Incremento della quota blastica
 stesse anomali morfologiche rilevabili a livello
periferico
LMC : CRISI BLASTICA
Sangue periferico:
Blastosi assoluta con segni di insufficienza midollare a
carico della serie eritroide e piastrinica
 crisi blastiche, di tipo:
mieloblastico
mielomonocitico e monocitico
megacioblastico (rare)
eritroblastico (rare)
promielocitico
eosinofilo
basofilo
 crisi blastiche di tipo linfoide (25-30% dei casi)
 non rare le forme miste linfoidi e mieloidi
LMC : CRISI BLASTICA
MIDOLLO OSSEO
Incremento degli elementi blastici oltre il 30%, fino a
sostituzione completa del tessuto midollare
 blasti con caratteristiche morfologiche che possono essere
di tipo:
- mieloide
- mielomonocitico
- monocitico
- megacarioblastico
- linfoide
- misto( linfoide e mieloide)
 marcata depressione delle altre filiere
LMC: CRISI BLASTICA
CITOCHIMICA

Blasti con caratteristiche citochimiche proprie del tipo
cellulare coinvolto nella trasformazione blastica

LMC: CRISI BLASTICA
IMMUNOLOGIA
BLASTI CON CARATTERISTICHE IMMUNOLOGICHE
PROPRIE DEL TIPO CELLULARE COINVOLTO NELLA
TRASFORMAZIONE BLASTICA
-CRISI
BLASTICA DI
CD13+,CD11b+/-, DR+,CD34+/-
TIPO
MIELOIDE:
CD33+,
-CB MONOCITARIA (CD14, CD11c+/-)
-CB MEGACARIOCITARIA CD41a+, CD61+
-CB ERITROIDE : Ab monoclonali anti-glicoforina
-CB LINFOIDE: CD19+, TdT+, HLA-DR+, CD10+ e c+ (pre-B)
-CB MISTE BIFENOTIPICHE :marcatori mieloidi e linfoidi
TEST BIOCHIMICI

VIT. B12 aumentata di 10 – 20 volte

livelli proporzionali al numero dei globuli bianchi

i neutrofili contengono nei granuli specifiche proteine
leganti la Vit B12, tra cui la TRANSCOBALAMINA I e
TRANSCOBALAMINA III
TEST BIOCHIMICI
-IPERURICEMIA
per aumentata lisi cellulare,
soprattutto dopo terapia citoriduttiva
-  LDH per aumento degli elementi leucemici
proliferanti
-  LISOZIMA SIERICO ed URINARIO, enzima
contenuto nelle granulazioni specifiche degli
elementi mieloidi e monocitari
POLICITEMIA VERA (PV)
DEFINIZIONE:
Disordine proliferativo della cellula staminale
totipotente, caratterizzato da un aumento
della massa ematica e da splenomegalia in
assenza di cause apparenti
EZIOPATOGENESI PV
ipotesi

Fattore responsabile
di proliferazione incontrollata
delle cellule midollari

abnorme sensibilità
delle cellule midollari
all’azione di fattori di
crescita, in particolare
dell’eritropoietina
CELLULE STAMINALI NELLA PV
CELLULE STAMINALI
NEOPLASTICHE
 proliferazione

 proliferazione
CELLULE STAMINALI
NORMALI
CLASSIFICAZIONE EZIOPATOLOGICA DELLE
ERITROCITOSI

ERITROCITOSI ASSOLUTE


PRIMITIVE
SECONDARIE
- diminuita ossigenazione
tissutale
- iperproduzione primitiva
di Eritropoietina
ERITROCITOSI SECONDARIE
ERITROCITOSI ASSOLUTE PRIMITIVE

POLICITEMIA VERA

ERITROCITOSI PURA
FAMIGLIARE
ERITROCITOSI ASSOLUTE SECONDARIE
DIMINUITA OSSIGENAZIONE TISSUTALE
Grandi altezze
Malattie polmonari croniche (enfisema, fibrotorace)
Ipoventilazione primitiva o dei grandi obesi (sindrome di
Pickwich)
Alterazione dei vasi polmonari (sindrome di Ayerza Arillaga)
Anomalie congenite cardiovascolari con shunt destro-sinistro
Cardiopatie acquisite con scompenso cardiaco
Emoglobinopatie
ad
alta
affinità
per
l’ossigeno
(metemoglobinemia ereditaria enzimopenica, sulfoemoglobinemia,
emoglobina M)
Carbossiemoglobinemia (eritrocitosi dei fumatori)
Diminuzione congenita del 2,3 DPG eritrocitario
ERITROCITOSI ASSOLUTE SECONDARIE
IPERPRODUZIONE DI ERITROPOIETINA
 Cisti renali
Idronefrosi
Carcinoma renale
Adenoma corticosurrenale
Feocromocitoma
Emangioblastoma cerebellare
Carcinoma ovarico
Carcinoma polmonare
ERITROCITOSI SECONDARIE
 PSEUDO-POLIGLOBULIA
- Sindrome di Gaisbock , eritrocitosi relativa o
spuria:
 incremento dell’ematocrito in assenza di un
aumento della massa eritrocitaria
 numero eritrociti : 7-10 X 1012/l
 concentrazione Hb (18-24 g/dl)
 ematocrito (55-80%)
SANGUE
PERIFERICO
PV
 striscio periferico: eritrociti morfologicamente normali,
talora alcuni eritroblasti
Alterazioni morfologiche degli eritrociti nelle fasi evolutive
della malattia : anisocitosi, poichilocitosi, elissocitosi,
policromatofilia
Leucocitosi (15X 109/l)) neutrofila, con percentuale di
mielociti e metamielociti < 5%
 incremento assoluto e percentuale di eosinofili e basofili
 piastrine : 500-1000 X 109/l
 anomalie morfologiche e funzionali delle piastrine (piastrine
giganti)
MIDOLLO OSSEO PV
Fase iniziale:cellularita’ aumentata senza grossolane
anomalie maturative e diminuzione della componente
adiposa
Fasi avanzate: incremento fibrosi midollare simile, per
l’insufficienza midollare, alla mielofibrosi idiopatica, con
metaplasia mieloide epatica e splenica, citopenia,
anisopoichilocitosi delle emazie, incremento della quota
blastica
 Fase terminale: evoluzione in leucemia acuta mieloide
(soprattutto nei pazienti trattati con chemioterapia o con
P32)
PV : CITOCHIMICA
FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA:
SCORE ELEVATO
DD nei confronti di LMC
CITOGENETICA:
Fase florida : cariotipo normale
Fase di accelerazione e di trasformazione leucemica:
- anomalie quali –5/5q o –7/7q- (possibile origine
secondaria: trattamento citostatico)
TEST DI LABORATORIO PV
VIT. B12 : normale o aumentata
  capacità legante Vit.B12 sierica per incremento delle
proteine leganti la vitamina (transcobalamina III) presenti
nelle granulazioni secondarie degli elementi granulocitari
 Eritropoietina sierica :  o N
 VES : 
 massa eritrocitaria , valutata
eritrociti del paziente con 51Cr è:
> 36 ml/Kg nel maschio
> 32 ml/Kg nella femmina
mediante marcatura di
TEST DI LABORATORIO PV
SATURAZIONE ARTERIOSA di O2 : > 92%
 VISCOSITA’ EMATICA : > 5 volte il normale ( Ht)
 ISTAMINA SIERICA ed URINARIA :
CRITERI PER LA DIAGNOSI DI PV
CRITERI MAGGIORI
A1 : massa eritrocitaria aumentata
> 36 ml/Kg maschio
> 32 ml/Kg femmina
A2 : saturazione arteriosa O2 > 92%
A3 : splenomegalia palpabile
A4 : marker di clonalità (cariotipo anomalo, etc.)
POLICITEMIA VERA: DIAGNOSI
CRITERI MINORI
B1 TROMBOCITOSI (>400 x 109/L)
B2 LEUCOCITOSI (> 12 x 109/L)
B3 FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA 
B4  B12 SIERICA : > 900 pg/ml
POLICITEMIA VERA : DIAGNOSI
La diagnosi di PV può essere posta quando sono soddisfatti
contemporaneamente:
3 CRITERI A
oppure
 quando sono presenti i CRITERI A1 e A2 e 2 CRITERI B
INDAGINI DA EFFETTUARE NEI SOGGETTI
CON ERITROCITOSI ASSOLUTA
I FASE
Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria
Emogasanalisi
Ferritina
B12 e Folati
Creatinina
Test di funzionalità epatica
Uricemia
Eritropoietina sierica
INDAGINI DA EFFETTUARE NEI SOGGETTI
CON ERITROCITOSI ASSOLUTA
BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE
Cariotipo
Colonie BFU-E
Curva di dissociazione O2
Prove spirometriche
Rx torace
Ecocardiogramma
Analisi delle mutazioni del recettore dell’EPO
DECORSO DELLA PV
FASE ASINTOMATICA

FASE ERITROCITOSICA



FASE “ SPENTA”



METAPLASIA MIELOIDE



LEUCEMIA ACUTA
eritrocitosi
eritrocitosi( piastrinosi,
leucocitosi) splenomegalia,
trombosi, emorragia,
prurito
crasi ematica stabile
nessuna terapia
anemia, piastrinosi o
piastrinopenia, leucocitos
 splenomegalia, febbre,
calo ponderale
LAM o altri tipi di LA
QUADRO CLINICO PV
Cefalea, prurito, acufeni, vertigini, scotomi, acrocianosi,
parestesie,trombosi
CAUSE DI MORTE
CARDIOVASCOLARI
EMORRAGICHE
Trombosi arteriose (IMA)
intestinali
Trombosi venose( ictus, emobolia
cerebrali
trombosi splancnica)
NEOPLASIE
LAM
Ca mammella
Ca colon
Ca polmone
ALTRE
mielodisplasia
mielofibrosi
TERAPIA PV
 SALASSOTERAPIA
BUSULFANO
IDROSSIUREA
INTERFERONI
ANAGRELIDE
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
DEFINIZIONE
Malattia
clonale
caratterizzata
da
megacariocitaria e da trombocitosi periferica
iperplasia
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
EZIOPATOGENESI
Proliferazione incontrollata, clonale della cellula
staminale totipotente a prevalente differenziazione
megacariocitaria
 ipersensibilità delle CFU-Meg ai fattori di crescita
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
EPIDEMIOLOGIA
ETA’ MEDIA : 50 ANNI
SESSO : uguale rapporto M/F
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
SANGUE PERIFERICO
-piastrinosi : > 600 x 109/L
-STRISCIO PERIFERICO: aggregati piastrinici, piastrine con
alterazioni morfologiche (megapiastrine con granulazioni),
frammenti megacariocitari
-Nel 50% dei casi modesta leucocitosi con piccola percentuale
di mielociti e metamielociti; modesta basofilia
-Anemia (se presente) microcitica, ipocromica, iposideremica
(per stillicidio ematico, soprattutto gastrointestinale)
MIDOLLO OSSEO
-spiccata iperplasia megacariocitaria
-Megacariociti di grandi dimensioni, atipici ed organizzati
in cluster
-Serie mieloide ed eritroide iperplastiche (talora il quadro
è difficilmente distinguibile dalla policitemia vera)
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
CITOCHIMICA
FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA:
- SCORE NORMALE o AUMENTATO
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
CITOGENETICA
Cariotipo generalmente normale
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
TEST DI LABORATORIO
-FUNZIONALITA’ PIASTRINICA:
- AUMENTO AGGREGABILITA’ IN PLASMA RICCO
NON DILUITO
- RIDUZIONE DELL’AGGREGABILITA’ PIASTRINICA
IN PLASMA RICCO DILUITO
-ANOMALIA DELLA REAZIONE DI RILASCIO DEI
GRANULI DI DEPOSITO
-ANOMALIA DELLE SUBUNITA’ PLASMATICHE DEL
FATTORE DI von WILLEBRAND
anomalie non presenti nelle forme secondarie
TROMBOCITOSI SECONDARIE (TS)
 SPLENECTOMIA o AGENESIA SPLENICA


 NEOPLASIE (soprattutto polmonari)
 INTERVENTI CHIRURGICI

MALATTIE RENALI CRONICHE

 FASE POST-EMORRAGICA
 SIDEROPENIA DA SANGUINAMENTO
CRONICO

 INFEZIONI

Condizioni di trombocitosi transitoria
CRITERI PER LA DIAGNOSI DI TE
 piastrinosi : > 600 X 109/l
 Hb normale e massa esritrocitaria normale
 assenza del Cromosoma Philadelphia
Iperplasia megacariocitaria
Assenza di fibrosi midollare
Reazione leucoeritroblastica
 splenomegalia
 assenza di altre cause di trombocitosi
PRINCIPALI CARATTERISTICHE DI LABORATORIO DI
TE E TS
TE
TS
Progressivo delle piastrine
+
-
Trombosi/emorragie
+
-
Splenomegalia
+
-
Fisbrosi midollare
+
-
Cluster megacariociti (midollo osseo)
+
-
Anomalie citogenetiche
+/-
-
Incremento PCR e IL-6
-
+
CLINICA
 esordio asintomatico e diagnosi casuale
 manifestazioni trombotiche venose e arteriose in 1/3
dei pazienti (a carico di tutti i distretti):incidenza
correlata all’età e alla storia clinica
 manifestazioni emorragiche: più frequenti a carico
dell’apparato gastroenterico
 manifestazioni neurologiche: cefalea, parestesie,
instabilità, disartria, vertigini, scotomi, transitoria
cecità, crisi sincopali
 eritromelalgia: trombosi del microcircolo di piedi e dita
 splenomegalia di grado modesto (60% dei pazienti)
Epatomegalia (40%)
STRATIFICAZIONE PER RISCHIO DELLA TE
RISCHIO

BASSO

INTERMEDIO
Età  60 aa
An neg per trombosi
PLT  1500 x109/L
NO fattori
Rischio per malattie
cardiovascolari

ALTO
età  60 aa.
assenza di fattori
di alto o basso
rischio
precedenti
trombosi
DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON ALTRE SMC
 PV : massa eritrocitaria aumentata, piastrinosi di grado
minore rispetto TE
 MIELOFISBROSI IDIOPATICA:
quadro midollare con
fibrosi diffusa e cluster di megacariociti; eritrociti a goccia
 LMC : iperplasia granulocitaria con iperplasia trilineare
positività cromosoma Philadelphia
positività BCR
EVOLUZIONE
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE


METAPLASIA
MIELOIDE
LEUCEMIA

EXITUS
trombosi, emorragie
ACUTA
TERAPIA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
 IDROSSIUREA
OINTERFERONI
ANAGRELIDE (IMIDAZOCHINAZOLINA)
MIELOFIBROSI IDIOPATICA CON METAPLASIA
MIELOIDE
DEFINIZIONE
SINDROME
MIELOPROLIFERATIVA
CARATTERIZZATA DA:
CRONICA
 FIBROSI MIDOLLARE
PRESENZA
NEL
SANGUE
PERIFERICO
DI
ELEMENTI
IMMATURI
DELLA
LINEA
GRANULOCITARIA ED ERITROBLASTICA
SPLENOMEGALIA
(METAPLASIA
PREVALENTEMENTE SPLENOEPATICA)
MIELOIDE
MIELOFIBROSI
 PATOGENESI

IPERSENSIBILITA’
DEI
PRECURSORI
GRANULOCITARI E MEGACARIOCITARI AI FATTORI
DI CRESCITA
SANGUE PERIFERICO
ANEMIA
- NORMOCROMICA, NORMOCITICA :
- insufficienza midollare ed eritropoiesi inefficace
- espansione del volume plasmatico
- sequestro splenico
- EMOLITICA
- MACROCITICA:
-consumo di folati per  ematopoiesi
STRISCIO PERIFERICO
 spiccata anisopoichilocitosi
 numerosi dacriociti
Emazie pinzettate (pinced red cells)
Elementi con punteggiature basofile
 eritroblasti orto e policromatici
MIELOFIBROSI  SANGUE PERIFERICO
 leucocitosi neutrofila con piccola percentuale di mielociti e
promielociti e talvolta di blasti (1-5%)
 neutrofili con anomalie morfologiche nucleari
iposegmentazione
ipersegmentazione
anomalia di Pelger-Huet
e granulazioni abnormi
 frequente modesta basofilia
 neutropenia (15% dei casi)
MIELOFIBROSI  SANGUE PERIFERICO
 PIASTRINE aumentate (30% dei casi)

normali

lievemente ridotte
 anomalie morfologiche piastriniche:

gigantismo

granulazioni abnormi


micromegacariociti
frammenti di megacariociti
circolanti
MIELOFIBROSI: MIDOLLO OSSEO
 AGOASPIRATO : punctio sicca  fibrosi midollare
 BOM : fase iniziale

 iperplasia mieloide e megacariocitaria
incremento della trama reticolinica argentofila
Presenza di collagene di tipo III per effetto della
stimolazione dei fibroblasti da parte di fattori di crescita
liberati dalle granulazioni dei megacariociti
 anomalie
morfologiche
dei
megacariociti:
macromicromegacariociti, nuclei nudi, anomala lobulazione nucleare
 sinusoidi dilatati per aumento fibre reticoliniche
BOM MIELOFIBROSI  FASE EVOLUTIVA
 INCREMENTO PRODUZIONE DI COLLAGENE

 NEOGENESI OSSEA CON OSTEOSCLEROSI

 GRAVE RIDUZIONE DELL’EMOPOIESI MIDOLLARE


SVILUPPO SEDI DI EMOPOIESI
EXTRAMIDOLLARE METAPLASIA MIELOIDE
polpa rossa della milza , dei linfonodi,
del fegato (micromegacariociti intrasinusoidali)
MIELOFIBROSI IDIOPATICA
CLASSIFICAZIONE IN STADI
CELLULARITA’

 GRADO DI FIBROSI
STADIO I : ipercellularità trilineare , aumento dei
megacariociti, incremento focale fibre reticolari
STADIO II : midollo ipocellulare, scomparsa componente
adiposa, ispessimento del reticolo
STADIO III: midollo ipocellulare, ispessimento
reticolo, comparsa del collagene, neogenesi ossea
del
STADIO IV
: marcata ipocellularità, fibrosi diffusa,
incremento della neogenesi ossea
MIELOFIBROSI IDIOPATICA
CITOCHIMICA
FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA

SCORE

NORMALE

o AUMENTATO
MIELOFIBROSI IDIOPATICA
CITOGENETICA
FASE CRONICA:
anomalie citogenetiche 30-75% dei casi
 significato prognostico: non ben definito
sopravvivenze minori (?)
 ANOMALIE CITOGENETICHE PIU’ FREQUENTI:
(75% delle anomalie presenti nella fase cronica di MI)
 delezione braccio lungo del cromosoma 13
 del(20q)
 parziale trisomia del braccio lungo del cromosoma 1
MIELOFIBROSI IDIOPATICA

CITOGENETICA
FASE DI EVOLUZIONE LEUCEMICA
ANOMALIE CITOGENETICHE  90%

TRISOMIA 8
MIELOFIBROSI IDIOPATICA
TEST DI LABORATORIO
  URICEMIA e URICOSURIA
  LDH  incremento massa granulocitaria
  VIT. B12  incremento massa granulocitaria
  BILIRUBINA  eritropoiesi inefficace
 ANOMALIE FUNZIONALI GRANULOCITARIE:
alterata fagocitosi, suscettibilità alle infezioni
 ANOMALIE PIASTRINICHE:
 adesività ed aggregazione in vitro
MIELOFIBROSI IDIOPATICA
TEST DI LABORATORIO
ANOMALIE IMMUNOLOGICHE:
 ipogammaglobulinemia
 ipergammaglobulinemia
 immunocomplessi circolanti
 crioglobuline
Ab anti-nucleo
 Ab anti-muscolo liscio
 Ab anti-fosfolipidi
 fattore reumatoide
 positività test di Coombs
MIELOFIBROSI IDIOPATICA
CON METAPLASIA MIELOIDE
LEUCEMIA ACUTA
(10-15%)
EXITUS
(trombosi, emorragie)