SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE
CRONICHE
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)
POLICITEMIA VERA (M. DI VAQUEZ) (PV)
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE (TE)
MIELOFIBROSI (IDIOPATICA) CON METAPLASIA MIELOIDE
SPLENO-EPATICA (MF)
• SINDROMI: PERCHE’ HANNO ALCUNI CARATTERI IN
COMUNE ED ETIOPATOGENESI SIMILI MA DIVERSE
• MIELOPROLIFERATIVE: PERCHE’ SONO TUTTE
CARATTERIZZATE DA UN’ ESPANSIONE DELLE LINEE
MIELOIDI
• CRONICHE: PERCHE’ LA SOPRAVVIVENZA “SPONTANEA”
SI MISURA IN ANNI
S. M. C.
BASI MOLECOLARI DIVERSE, MA SIMILI:
TIROSINO CHINASI
LMC: ATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI ABL
PER FORMAZIONE DI UN GENE IBRIDO
(BCR-ABL)
PV, TE, MF: ATTIVAZIONE COSTITUTIVA
DI JAK-2 PER MUTAZIONI PUNTIFORMI
DEL GENE
ORIGINE CELLULARE: CELLULE
STAMINALI EMO(LINFO)POIETICHE
MULTI(TOTI)POTENTI
S. M. C.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
• ESPANSIONE PREVALENTE DELLA GRANULOPOIESI,
G-CSF-INDIPENDENTE
POLICITEMIA VERA
• ESPANSIONE PREVALENTE DELL’ERITROPOIESI,
ERITROPOIETINA-INDIPENDENTE
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
• ESPANSIONE PREVALENTE DELLA
PIASTRINOPOIESI
MIELOFIBROSI COM MMSE
• ESPANSIONE EXTRAMIDOLLARE DI TUTTA
L’EMOPOIESI, CON FIBROSI DEL MIDOLLO
S. M. C. – LA STORIA NATURALE
TUTTE LE SMC TENDONO A TRASFORMARSI IN
ACUTE
1. LA LMC NEL 100% DEI CASI - MEDIANA 4 ANNI
2. LA PV NEL 10-20% DEI CASI-MEDIANA 10-12 ANNI
1. LA TE NEL 20-30% DEI CASI-MEDIANA 6-8 ANNI
2. LA MF NEL 30-40% DEI CASI-MEDIANA 5-6 ANNI
Chronic Myelogenous Leukemia
• Rare disease:
1-2 cases per year every 100.000 inhabitants
• Typical hematological picture
• Association with a specific cytogenetic abnormality:
the Philadelphia (Ph)-chromosome
MILESTONES IN MOLECULAR BIOLOGY OF CML
1960 - Nowell P.C. & Hungerford D.A.
1984 - Konopka J.B. et al.
Protein BCR-ABL
1984 - Groffen J. et al.
1985- Shtivelman E
Consequence: new BCR-ABL fusion proteins
with a constitutive TK activity
MILESTONES IN MOLECULAR BIOLOGY OF CML
1990 - Daley G. Q. et al.
Induction of CML in vivo
1996- Druker B. et al.
Targeted therapy with TK inhibitors
The constitutive TK activity of BCR-ABL is
the primary factor causing the expansion
of the Ph-positive clone
Autophosphorylation
by dimerization
BCR
ABL
BCR
Phosphorylation
of substrates
ABL
P
Tyr
Tyr
Many substrates are phosphorylated,
which are the relevant ones?
General overview
RAS
JAK-STAT
BCR/ABL
ABL MYC
1. Activation of proliferation
F-actin
Paxillin
2. Changes in adhesion
to stromal layer
NUCLEUS
PIK3 -AKT
3- Inhibition
of
apoptosis
Cell Cycle
CML progression is mainly due to genetic instability
1
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
years
2
3
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
4
N
N
N
5
N
N
N
N
N
N
Ph+
N
Ph+ Ph+
N
Ph+
Ph+Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
N
N
N
Ph+
Ph+
N
Ph+
Ph+
N
N
N
N
Ph+
N
N
N
Ph+
Ph+
N N
N
Ph+
N
Ph+
N
Ph+
N N
Ph+
Ph+
N
N
Ph+
Ph1
Ph+
N
blastPh+
N
N
N
Ph+
Ph+
N
Ph1
Ph1
crisis Ph+
N
N
Ph+
Ph1
N
Ph1
Ph1
Ph1 Ph+
N
Ph+
Ph1
Ph+
Ph1
Ph+
N
Ph+
Ph1
Ph+
Ph1
Ph+
Ph1
Ph1
Ph+
Ph+
Ph+
Ph1
Ph+
Ph1
Ph1
Ph+
Ph+ Ph+
Ph1Ph+
Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph1
Ph+Ph1
Ph+
N
N
N N
N
N
N
N
Ph+
Ph1
Additional genetic defects
L.M.C. - QUADRI CLINICO-PATOLOGICI
• ASINTOMATICA NEL 50% DEI CASI
(DIAGNOSI “CASUALE”)
• SPLENOMEGALIA
• ANEMIA MODERATA
• FEBBRICOLA E ALTRI SINTOMI GENERALI
• ESAME EMOCROMOCITOMETRICO E
MORFOLOGICO DEL SANGUE PERIFERICO
L. M. C.
ESAME EMOCROMOCITOMETRICO E
MORFOLOGICO DEL SANGUE PERIFERICO
• Hb: NORMALE O LIEVEMENTE RIDOTTA,
RARAMENTE MOLTO RIDOTTA
• PIASTRINE: RARAMENTE RIDOTTE, SPESSO
NORMALI, PIU’ SPESSO
AUMENTATE
• LEUCOCITI: SEMPRE AUMENTATI DA
20.000 A 500.000
• FORMULA: METAMIELOCITI, MIELOCITI,
PROMIELOCITI, MIELOBLASTI
L. M. C.
DIAGNOSI CITOGENETICA
• IL CROMOSOMA DI PHILADELPHIA
(Ph) t (9; 22)
DIAGNOSI MOLECOLARE
• IL TRASCRITTO DEL GENE DI
FUSIONE BCR-ABL
L. M. C.
I FATTORI PROGNOSTICI
• ETA’
• DIMENSIONI DELLA MILZA
• NUMERO DELLE PIASTRINE
• PERCENTUALE DEI MIELOBLASTI
• PERCENTUALE DEGLI EOSINOFILI E
DEI BASOFILI
L. M. C.
FASE
CRONICA
ESORDIO
FASE
FASE
FASE
CRONICA
ACCELERATA BLASTICA
REMISSIONE
8 - 15
12 - 15
< 12
<8
PIASTRINE x 100-1000
109/L
200
50 - 1000
< 50
LEUCOCITI x
109/L
< 10
> 10
> 50
0
10 - 20%
> 20%
Hb g/dl
20 - 500
MIELOBLASTI < 10%
CML progression
Chronic Phase
Accelerated - Blastic Phase
»100%
of the cases
»20-30%
lymphoid
PROGRESS IN TREATMENT OF CML
IONIZING RADIATION
BUSULFAN
HYDROXYUREA
ALLOGENEIC STEM CELL
TRANSPLANTATION
INTERFERON-
IMATINIB
BEYOND IMATINIB
Overall Survival on First-line
Imatinib
% alive
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Estimated overall survival at 54 months
Considering
IM IFN+Ara-C
CML-related deaths, censored at BMT
96% 94% (p=0.073)
all deaths, censored at BMT
93% 91% (p=0.377)
all deaths, not censored at BMT
90% 87% (p=0.024)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54
Months since randomization
POLICITEMIA VERA
• ESPANSIONE PRIMARIA DELL’ERITRONE PER
MUTAZIONE PUNTIFORME DEL GENE CHE CODIFICA
PER UNA TIROSINA CHINASI (JAK-2) CHE RICONOSCE
DIVERSI LIGANDI (EPO, TPO, G-CSF)
JAK SIGNIFICA JANUS (GIANO) CHINASI. NELL’ANTICA
ROMA LE PORTE DEL TEMPIO DI GIANO “BIFRONTE”
ERANO CHIUSE IN PACE E APERTE IN GUERRA. NELLE
CELLULE E’ IL LEGAME CON L’EPO AD APRIRE
(ATTIVARE) JAK-2.
MA JAK-2 MUTATA RESTA SEMPRE APERTA,
COSTITUTIVAMENTE E TRASMETTE ALLA CELLULA UN
SEGNALE CONTINUO DI PROLIFERAZIONE E
MATURAZIONE.
• IL RISULTATO PRINCIPALE E’ UN AUMENTO DELLA
MASSA ERITROCITARIA, DELLA PIASTRINOPOIESI E
DELLA GRANULOCITOPOIESI
POLICITEMIA VERA (PRIMITIVA), POLICITEMIE
SECONDARIE E PSEUDOPOLICITEMIE
A. POLICITEMIE SECONDARIE AD AUMENTO DELL’EPO
1. BASSA pO2 NELL’AMBIENTE (ALTA MONTAGNA)
2. BASSA pO2 NEL SANGUE
•
MALATTIE TORACICHE E POLMONARI
•
MALATTIE CARDIOVASCOLARI
(CARDIOVASCULOPATIE CONGENITE CON SHUNT
DESTRO-SINISTRO)
3. BASSA pO2 NEI TESSUTI (Hb CON AUMENTATA
AFFINITA’ PER L’OSSIGENO)
4. TUMORI RENALI
5. ALTRI TUMORI (POLICITEMIE PARANEOPLASTICHE)
B. PSEUDOPOLICITEMIA
•
RIDUZIONE DEL VOLUME PLASMATICO
POLICITEMIA VERA, POLICITEMIE SECONDARIE,
PSEUDOPOLICITEMIA
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
PV
PS
PP
EMATOCRITO
50-70
50-70
50-70
PIASTRINE
150-1500
150-450
150-450
LEUCOCITI
4-15
4-8
4-8
EPO
BASSA
ALTA
NORMALE
MASSA
ERITROCITARIA
GRANDE
GRANDE
NORMALE
VOLUME
PLASMATICO
NORMALE
NORMALE
RIDOTTO
JAK-2
MUTATO
NON MUTATO
NON MUTATO
CLINICA
PRIMARIA
SECONDARIA
SECONDARIA
POLICITEMIA VERA
• MASSA ERITROCITARIA AUMENTATA
• Hct, Hb, ERITROCITI AUMENTATI
• PIASTRINE SPESSO AUMENTATE
• MODERATA LEUCOCITOSI
NORMALE
PV
Hb g / dl
15
20
PIASTRINE x 109/L
250
250-1000
LEUCOCITI x 109/L
6
8-12
GRANULOCITI
NEUTROFILI
60%
80%
JAK-2
NORMALE
MUTATA
EPO
NORMALE
RIDOTTA
POLICITEMIA VERA
-ASTENIA - PRURITO - DISTURBI DELLA
MICROCIRCOLAZIONE (ESTREMITA’, VISTA, UDITO,
CEFALEA) - TROMBOSI VENOSE E ARTERIOSE (INFARTO
MIOCARDICO, ICTUS CEREBRALE, SINDROME DI BUDDCHIARI, ecc)
- RUBEOSI DEL VOLTO E DELLE ESTREMITA’
- INIEZIONE CONGIUNTIVALE
- SPLENOMEGALIA
- IPERTENSIONE ARTERIOSA
PATOGENESI: AUMENTATA RESISTENZA AL CIRCOLO,
IPOSSIA TISSUTALE, FACILITAZIONE ALLA FORMAZIONE
DI TROMBI, LIBERAZIONE DI ISTAMINA
POLICITEMIA VERA - TERAPIA
CONTROLLO MASSA ERITROCITARIA
1. SALASSI (SOTTRAZIONE ERITROCITI, SOTTRAZIONE
FERRO)
2. FARMACI CITOTOSSICI, INTERFERON
CONTROLLO NUMERO PIASTRINE / LEUCOCITI
1. FARMACI CTTOTOSSICI, INTERFERON
2. ANAGRELIDE
CONTROLLO AGGREGAZIONE PIASTRINICA
1. ASPIRINA, BASSA DOSE (100 MG)
2. ALTRI FARMACI ANTIAGGREGANTI
POLICITEMIA VERA - DECORSO
• COMPLICAZIONI CARDIOVASCOLARI,
TROMBOSI ARTERIOSE E VENOSE
• PROGRESSIONE A MIELOFIBROSI
• PROGRESSIONE / TRASFORMAZIONE IN
LEUCEMIA ACUTA (< 20%)
• SOPRAVVIVENZA MEDIANA 10-15 ANNI
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
•
CONDIVIDE LE MEDESIME BASI MOLECOLARI DELLA
PV (MUTAZIONI JAK-2), MA NON IN TUTTI I CASI
•
ESPANSIONE PRIMARIA DELLA PIASTRINOPOIESI
•
DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON TROMBOCITOSI
SECONDARIE
•
DISTURBI DELLA MICROCIRCOLAZIONE E
COMPLICAZIONI CARDIOVASCOLARI TROMBOTICHE
SIMILI A QUELLE DELLA PV
•
ASPIRINA E FARMACI ANTIAGGREGANTI
•
FARMACI CITOTOSSICI, INTERFERON, ANAGRELIDE
•
PROGRESSIONE A MIELOFIBROSI
•
TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA (20-30%)
MIELOFIBROSI IDIOPATICA CON METAPLASIA
MIELOIDE SPLENO-EPATICA (MF / MMSE)
•
BASI MOLECOLARI NON BEN DEFINITE (TALORA
JAK-2)
•
CIRCOLAZIONE CELLULE STAMINALI (CD 34)
•
FIBROSI MIDOLLARE (BIOPSIA OSSEA)
•
SPLENOMEGALIA, EPATOMEGALIA, EMOPOIESI
SPLENO-EPATICA
•
ANEMIA PROGRESSIVA
•
PIASTRINOSI / PIASTRINOPENIA
•
LEUCOCITOSI CON PRECURSORI ERITROBLASTICI E
GRANULOCITARI
•
TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA (30-40%)
LE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE SONO
PRODOTTE DA EVENTI CHE MODIFICANO LA FUNZIONE DI
DIVERSE TIROSINO-CHINASI
LMC
BCR-ABL
MF
TE
JAK-2 e..
JAK-2 e..
PV
JAK-2 e..
DALLE BASI MOLECOLARI ALLA TERAPIA MIRATA
LMC
BCR-ABL
INIBITORI DI ABL
PV
JAK-2
INIBITORI DI JAK-2 ?
TE
?
?
MK
?
?