R. PEPE
“ O numi, o numi, perché volete castigarmi?...Si, non c’è dubbio,
è lei, di nuovo lei, l’invincibile, orrenda malattia…l’emicrania,
che mi tormenta metà del capo…non c’è modo di sfuggirle,
non c’è salvezza, proverò a non muovere la testa…”
“…….continuando a digrignare i denti il procuratore diede
un’occhiata all’arrestato, poi spostò lo sguardo sul sole che
si muoveva inesorabile verso l’alto e all’improvviso, in una
sorta di nauseabonda sofferenza, pensò che la cosa più
semplice da fare era……lasciare il colonnato ed entrare nel
palazzo, abbandonarsi sul giaciglio, chiedere dell’acqua fredda,
chiamare con voce lamentosa il cane Banga, lagnarsi col
cane dell’emicrania…..”
“…e il pensiero del veleno balenò all’improvviso seducente
nella testa malata del procuratore…..
a me il veleno, il veleno….”
Michail Bulgakov: Il Maestro e Margherita
EMICRANIA: PREVALENZA
Breslau 1991
Edmeads 1993
Merikangas 1990
Lavados 1997
Sakai 1997
D'Alessandro 1988
Henry 1992
Rasmussen 1991
Montiel 1997
Muniz 1995
prevalenza x 100
30
24,3
25
20,8
20
15
10
5
0
16
13
16
16
12
13
7,3
8,4
EMICRANIA: PREVALENZA
18% femmine
6% maschi
4% prima della pubertà
dopo la pubertà più nelle femmine
dopo 40 anni
Prevalenza bassa negli asiatico-americani
Intermedia negli afro–americani
Alta dei bianchi
Silberstein, Lancet 2004
%
M
I
G
R
A
I
N
E
F
R
E
Q
U
E
C
Y
AGE (YEARS)
Lipton RB, Headache 2001
16 % dallo specialista
circa 6.000.000 persone
(10 % della popolazione italiana,
¾ donne)
Farmaci da banco = 1.000.000 E /anno
Ictus, emicrania: studio
caso/controllo in giovani donne
STROKE ISCHEMICO
OR 6.2
MA+
EP
OR 13.9
OR 3.0
+
MA
Fumo
OR 10.2
Emicrania fattore di rischio indipendente per
stroke ischemico nelle giovani donne icrementato
dall’uso di EP e fumo
Tzourio, BMJ 1995
Ictus, emicrania: studio
caso/controllo in giovani donne
• Una
storia personale di emicrania associa con un incremento
del rischio di stroke ischemico
• La coesistenza di fdr (EP, fumo, ipertensione) ed emicrania
aumenta il rischio di ictus
• La familiarità aumenta in modo significativo il rischio di stroke
• Più del 40% degli stroke in donne emicraniche insorge dopo un
attacco emicranico
Chang, BMJ 1999
Emicrania e lesioni cerebrali subcliniche:
prevalenza
Prevalenza di lesioni cerebrali infartuali e della sostanza bianca
Stroke a localizzazione occipitale o nel territorio dell’art. cerebrale
post.
• Aumentato rischio di lesioni ischemiche subcliniche in territorio
posteriore, icrementato con la frequenza degli attacchi emicranici
• Solo le donne MA e MA+ hanno un aumento del rischio di avere
importanti lesioni a livello della sostanza bianca profonda
• Nessuna associazione tra emicrania e lesioni periventricolari
• I tradizionali fattori di rischio vascolare associati allo stroke
ischemico o a lesioni della sostanza bianca non modificano il rischio
Kruit, JAMA 2004
Paradoxical embolization: a potential cause of
cerebral damage in Alzheimer’s disease?
Purandare, Neurol Res 2006
There are considerable overlaps between vascular
dementia and Alzheimer's disease (AD), with a
suggestion that cerebrovascular disease contributes
to the neurodegenerative pathology of AD
In AD, there was evidence of an association between
'significant' venous-arterial circulation shunt (v-a CS) and
the severity of white matter hyperintensities on magnetic
resonance imaging
CONCLUSION: Paradoxical embolization through a
v-aCS may be a potentially preventable or treatable
cause of cerebrovascular disease in Alzheimer’s disease.
Ipotesi patogenetiche
• Ripetuta e prolungata ipoperfusione
• Riduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazione
della coagulazione
• Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello
endoteliale (endotelina 1)
• Disidratazione in corso di attacco emicranico
Trombosi
ischemia
• Eccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidi
• Apoptosi (emicrania emiplegica )
Danno tessutale diretto
• Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale
Embolia
ischemia
Meccanismi patogenetici
Emicrania: familiare, componente genetica
Mutaz. gene ATP1A2
pompa Na–K
Mutaz. gene CACNA1A
canali del Ca
Alterazione rilascio serotonina
Blocco meccanismi self-aborting
Aura: disfunzione neuronale (ischemia rara)
stimoli corticali spreading depression
(ridotta propagazione attivià elettrica)
K, NO, glutammato, iniziale transitorio del flusso,
prolungata del flusso ematico corticale
CORTICAL SPREADING DEPRESSION
2-3 mm/min
Silberstein, Lancet 2004
 Durante la vita fetale
consente il passaggio
unidirezionale del
sangue dall’atrio
destro al sinistro
 Dopo la nascita il
circolo polmonare
attivato permette la
filtrazione e
l’ossigenazione
ematica
 Nella maggior parte
dei casi il forame
ovale si chiude subito
dopo la nascita
 Rimane pervio nel
27.6% della
popolazione - 20.3%
piccolo, 7.3% grande
Left
atrium
Right
atrium
PFO
Wilmshurst P, Clinical Science 2000
PREVALENZA E GRANDEZZA DEL
PFO
• All’autopsia il 27.3% della popolazione ha
un PFO di diametro medio 4.9mm
(Mayo Clin Proc 1984;59:17-20)
• L’Ecocardiografia con contrasto dimostra
che il 27.6% dei controlli ha uno shunt ma
solo il 7.3% è grande, il 4.9% basale e il
2.4% solo dopo Valsalva
(Clinical Science 2000;99:65-75)
• Il diametro medio del PFO è di 11mm nei
pazienti con embolia paradossa
(Societe Francaise de Cardiologie)
Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke ed in Soggetti
di Controllo in Base all’Età (Studi Caso-Controllo)
< 55 anni
> 55 anni
Overell JR et al, Neurology 2000;55:1172-79
Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke Criptogenico e
con Stroke ad Eziologia Nota in Base all’Età
< 55 anni
> 55 anni
Overell JR et al, Neurology 2000;55:1172-79
Emicrania e PFO
Wilmshurst, Clinical Scientific 2001
200 subaquei
Attacco
emicranico
dopo
immersione
PFO+
(large)
26.3%
PFO+
(smaller)
12.5%
PFO –
1.3%
Ictus, emicrania e PFO: prevalenza
PFO+
Lamy,
Stroke 2002
Sztajzela,
Cerebrovascular
Disease 2002
27.3%
(M)
36%
(MA+)
PFO-
PFO+
ictus
correlato
14%
(M)
13%
52%
(MA+)
PFO+
ictus non
correlato
16%
Carod-Artal FJ, Cephalalgia 2006
Emicrania e rischio cardiovascolare
nella donna
3610 p. MA
1434 (39.7 %) MA+
10 aa
580 CVD maggiori
OR
Stroke
ischemico
1.91
IMA
2.08
Angina
1.74
Morte CV
2.33
Kurt, JAMA 2006
• Embolia paradossa
• Mancata inattivazione a livello polmonare
di sostanze attivatrici (endotelina1)
• Connessione genetica (CADASIL)
• Casualità
DIAGNOSTICA PFO:
DTC - ECDT
1 - Lesioni endoluminali dei vasi intracranici monitorizzabili
2 - Riserva vasomotoria cerebrale (integrità ed efficienza del
poligono di Willis)
3 - Ripercussioni intracraniche di lesioni extracraniche o di
sindromi da emodiversione (furto della succlavia)
4 - Eventi microembolici in portatori di lesioni potenzialmente
emboligene
5 - Sospetto di aneurismi e\o malformazioni (MAV)
(Linee Guida SIDV, 2004 - Raccomandazione 2 Grado B)
DTC e mdc
Soluz. salina agitata
sensibilità
90 %
specificità
100 %
accuratezza
95%
TEE
Anzola GP, Cerebrovasc Dis 1995 - Neurology 1999
Zanette EM, Cerebrovasc Dis 2000
4th Meeting European Society of Neurosonology and Cerebral
Hemodynamics. Venezia, aprile 1999
• Paz. in posizione supina
• Butterfly da 18 G in vena antecubitale
• 250 ml sol. fisiol. connessa con deflussore al butterfly
• 2 siringhe da 20 ml: siringa A – 9 ml sol fisiol
siringa B – 1 ml di aria
• Miscelare il contenuto tramite un rubinetto a 3 vie
• Iniettare rapidamente
MANOVRA DI VALSALVA
• Comando inizio dopo 5 sec dall’iniezione del mdc
• Durata 10 sec.
• Controllo efficacia tramite riduzione della velocità media
della MCA del 25%
(finestra diagnostica entro7 sec dalla
fine somministraz. del mdc)
NORMALE = NESSUN SEGNALE
PFO “ piccolo”
PFO “ grande”
< 10 SEGNALI
> 10 SEGNALI
“shower”
>25 segnali
“curtain” = segnali non contabili
(J Serena, Stroke 1998)
TCD STANDARDIZZATO PER LA
RICERCA DI RLSh
Chiusura del PFO ed emicrania
Studi non controllati hanno dimostrato la risoluzione o il
miglioramento dell’emicrania nei paz. con stroke e nei subacquei
Study
No. migraine/ no.
closed (%)
% migraine
improved or
cured
Length of follow
up
(months)
Wilmshurst
2000
21/37
(57%)
86%
up to 30
Morandi 2003
17/62
(27%)
88%
all 6
Schwerzmann
2004
48/215
(22%)
81%
all 12
Post 2004
26/66
(39%)
65% cured
all 6
Reisman 2004
50/120
(42%)
90%
mean 4
Azarbal, 2005
37/89
(42%)
76%
all 3
Reisman 2005
57/162
(35%)
70%
all 12
The MIST Trial
Eligible Patients
–Frequent attacks (5 or more days per month)
–Migraine with aura
–Refractory to two different preventative medications
Transthoracic Echocardiogram (TTE)
–Detects presence of right-to-left shunts
(PFOs, atrial septal defects [ASDs] and pulmonary shunts)
– Provides semi-quantitative assessment of size of shunt
Randomisation of p.with PFOs
.
Sham Procedure
Placebo group to ensure high scientific
integrity
Closure with STARFlex®
septal repair implant
Minimally invasive catheter-based procedure
Follow-up
90-day healing period
+
90-day analysis period
PRIMARY EFFICACY ENDPOINT
Comparison of incidence
of migraine in the two groups
during analysis phase
MIST Reduction in Headache Burden
(frequency x duration)
160
140
136,1
p=.033
120
100
116,8
96,32
86,06
Baseline
Analysis
80
60
40
37%
17%
20
0
Implant
Sham
MIST Trial, 2005
Shunt-associated migraine responds
favorably to atrial septal repair
Anzola et al, Stroke 2006
Conclusions: compared with medical treatment,
closure of PFO brings about a significant overall
improvement in migraine. This seems to occur
irrespective of migraine type and previous
cerebrovascular disease. In addition to the
overall improvement, in migraine with aura,
the occurrence of aura is drammatically reduced
• MIgraine Stroke and Transient
ischemic attack Events Registry after
Patent Foramen Ovale closure
Pazienti con emicrania e PFO associato con
documentato episodio ischemico cerebrale
sintomatico (stroke ≥ 1 episodio e TIA > 1 episodio)
o asintomatico (RMN/TC positivo) criptogenetico
L’emicrania è stata classificata secondo i criteri
dell’IHS.
Paz. con età < = 50 anni con episodi di emicrania
da almeno 1 anno refrattaria a 2 tipi di trattamento
e che riferiscono 3 attacchi di emicrania nei 3 mesi
antecedenti alla procedura interventistica
Migraine Severity Score
INTENSITY
0= NO PAIN
FREQUENCY
1= MILD (not interfering with day-time activity)
0= NO PAIN
2= SEVERE (interfering with day-time activity)
1= 1-4/month
3= UNBEARABLE (confined to bed)
2= 5-9/month
DURATION
3=>10/month
0= NO PAIN
AURA
1=<6 HOURS
0= NO AURA
2= 6-12 HOURS
1= AURA IN AT LEAST 1 ATTACK
3=> 12 HOURS
(Anzola GP et al, Stroke 2006)
Visual Analog Scale
Unbearable
Symptoms
No
Symptoms
0
100
mm
measurement
(Huskisson, Lancet 1974)
Classificazione PFO con EDTC
• Grado 0
Nessun segnale
• Grado 1
Piccolo (1 - 10 segnali)
• Grado 2
Medio (> 10 segnali)
• Grade 3
Grande (courtain)
PROTOCOLLO dello STUDIO
Chiusura PFO
• ASA 5 mg/Kg x 6 m.
• Clopidogrel 75 mg x 3 m.
-3 m.
• Valutazione clinica
• TTE-ECG Holter
• TEE-TCD-RMN- EDSA
• Migraine scoring
& VAS (ultimi 3 mesi)
6 m.
12 m.
• Valutazione clinica
• TTE-TCD 6 m.
• Diario della cefalea
• Interruzione terapia
• Valutazione clinica
• TTE-TCD 12 m.
• Diario della cefalea
• Migraine scoring &
VAS (ultimi 6 m)
Cryptogenic Cerebro-Vascular Events
% 100
n = 89 (M/F 41/48; 47±12 yrs)
80
60
37
38
Stroke
TIA
40
20
14
0
Migraine RMN+
Prevalence of Cryptogenic CerebroVascular Events in Patients with Migraine
% 100
n = 34 (M/F 8/26; 44±11 yrs)
80
60
17
14
40
20
3
0
Migraine RMN+
Stroke
TIA
Prevalence of Migraine in Patients with
PFO and Cryptogenic Cerebro-Vascular
Events
% 100
n = 89 (M/F 41/48; 47±12 yrs)
80
55
60
40
34
20
0
Migraine
No Migraine
12-Month Clinical Outcome
Absolute Number (MS) and cm (VAS)
10
Before PFO Closure
12-month After PFO Closure
*
8
6
4
*
2
0
Migraine Score
VAS
Transcatheter closure: preliminary results
7
6
5
4
Basal
1 year
3
2
1
0
MIGRAINE
SCORE
intensity
duration
frequency
Tot score
basal
2,1
2,1
1,8
6,2
1 year
0,6
0,8
0,8
2,2
CONCLUSIONI
• Evidenze cliniche suggeriscono che l’emicrania con
aura rappresenti un fattore di rischio per ictus e
un incremento della frequenza degli episodi è da
considerare un fattore prognostico negativo
• In tal senso la chiusura del PFO potrebbe essere
considerato un mezzo di prevenzione di eventi
ischemici cerebrali.
• Resta tuttavia ancora incerta l’indicazione ad una
correzione del PFO in tutti i pazienti affetti da
emicrania.