UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANZARO
“MAGNA GRAECIA”
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA
OSPEDALIERA
Cattedra di Chimica Farmaceutica
“I FARMACI ANTIMALARICI”
Professore
Alcaro Stefano
Studente
Colicchia Simona
La Malaria



La malaria è al quarto posto tra le malattie
infettive più diffuse al mondo.
Causata da protozoi parassiti del genere
Plasmodium, viene trasmessa all’uomo dalla
puntura della zanzara femmina del genere
Anopheles.
I tipi di plasmodi che possono infettare l’uomo
sono il P.malariae, il P.vivax, il P.ovale ed il
P.falciparum.
Ciclo vitale del Plasmodium

CICLO ASESSUATO

Stadio eso-eritrocitario

Stadio eritrocitario

CICLO SESSUATO
FARMACI ANTIMALARICI

Schizonticidi tissutali

Schizonticidi ematici

Gametocidi

Sporontocidi
Schizonticidi tissutali
Primachina
Cloroguanide
Schizonticidi ematici
Ad azione rapida
 Chinino
 Clorochina
 Meflochina
 Alofantrina
 Artemisina
Ad azione lenta
 Pirimetamina
 Cloroguanide
 Sulfamidici
Gametocidi
Clorochina e Chinino
Primachina
Sporontocidi
Primachina
Cloroguanide
Schema terapeutico per
la chemioprofilassi
Schema terapeutico per il
trattamento
Clorochina fosfato
Clorochina fosfato e
cloridrato
(infezione da P.falciparum Clorochinasensibile, P.malariae, P.vivax, P.ovale) (infezione da P.falciparum Clorochinasensibile, P.malariae, P.vivax, P.ovale)
Meflochina
Doxiciclina
Clorochina+Cloroguanide
Clorochina+Pirimetamina+Sulfadoxin
(infezione da P.falciparum Clorochinaresistenti)
Chinino+Tetraciclina
Chinino+Pirimetamina+Sulfadoxina
Chinino+Doxiciclina
Meflochina
Alofantrina

DERIVATI AMINOCHINOLINICI

ANTIMETABOLITI

ANTIBIOTICI

DERIVATI DELL’ARTEMISINA
Chinino

Il chinino è il principale alcaloide della corteccia
della pianta di china.

Nel 1820 Pelletier e Caventou isolarono il chinino e
la cinconina.

Nel 1945 avvenne la prima sintesi del chinino

Della miscela di 20 alcaloidi contenuti nella china, i
più importanti sono due coppie di isomeri ottici:
chinino-chinidina e cinconidina-cinconina..
Tavola 2
*
*
*
HO
N
*
*
HO
N
*
*
N
R
N
rubano
N
N
9-rubanolo
R = OMe, chinina e chinidina
R = H, cinconina e cinconidina
H
HO
H
H
HO
N
H
R
H
H
N
R
N
N
chinina e cinconidina
N
H
OH
H
N
H
R
H
H
R
O
H
N
chinidina e cinconina
N

Presenza di 4 atomi di C asimmetrici e quindi
di 16 isomeri ottici.

La differenza tra i composti è imputabile ai
centri di asimmetria in 8 e 9.

I centri 8 e 9 sono SR nel chinino ed RS nella
chinidina (eritro).

Nei 9-epimeri sono 8S-9S nell’epichinino e
8R-9R nell’epichinidina (treo).
I composti “eritro” sono più attivi contro il
Plasmodium rispetto ai loro epimeri.
La minore azione antimalarica è dovuta alla
formazione di un legame-H tra l’N-1 alifatico
e l’adiacente O-12 (Oleksyn B.J. Et al,1992).
Meccanismo d’azione


Inibizione dell’eme-polimerasi.
Formazione di legami-H con la doppia elica
del DNA.
Azione antimalarica

Schizonticida ematico a rapida azione, efficace
contro tutti e quattro i parassiti.

Gametocida nei confronti di P.vivax e P. ovale

Non ha effetto sugli sporozoiti.
Clorochina

4-aminochinolina valutata nel corso di un
programma di ricerca durante la seconda
guerra mondiale.

Presenta la stessa catena laterale della
chinacrina da cui differisce per il nucleo
chinolinico al posto di quello acridinico e per
la mancanza del metossile.

Un atomo di Cl in
posizione 7 dell’anello
chinolinico conferisce la
massima attività
antimalarica
Meccanismo d’azione
Inibizione eme-polimerasi per legame dell’eme.

Recentemente è stato dimostrato che la
Clorochina è in grado d’interagire con
l’enzima lattato deidrogenasi del plasmodio.

La capacità della Clorochina di legare sia
l’eme che la lattatodeidrogenasi fa in modo
che il farmaco sia tossico solo per il parassita
(Read J.R. et al.,1999).
Azione antimalarica

Molto efficace sulle forme eritrocitarie di
P.vivax, P.ovale, P.malariae e sui ceppi di
P.falciparum Clorochina-sensibili.

Esercita attività contro i gametocidi di P.vivax,
ovale e malariae.

Non presenta azione sulle forme tissutali di
P.vivax e P.ovale.


Lo sviluppo di resistenza nei confronti della
clorochina ha portato allo sviluppo di composti
analoghi tra cui la Ferroclorochina
Ridurrebbe l’efflusso del farmaco attraverso la
pompa di membrana,che ha una minore
affinità per la Clorochina modificata (Pradines
B et al, 2001).
Primachina


Antimalarico 8aminochinolinico
sviluppato dal blu di
metilene
Presenta la stessa
formula di struttura
della Clorochina da cui
differisce per la
posizione della catena
laterale.
Meccanismo d’azione


Potrebbe essere convertita in composti
elettrofili che funzionerebbero da mediatori
ossidoriduttivi.
Generazione di specie reattive dell’ossigeno
che risultano essere tossiche per le cellule.
Azione antimalarica

Distrugge gli stadi epatici tardivi e le forme
tissutali latenti di P.vivax e P.ovale.

Intensa azione gametocida su tutte le specie di
Plasmodium.
Meflochina

Derivato chinolinmetanolico del chinino.

Esiste come miscela
racemica di quattro
isomeri ottici con
potenza antimalarica
analoga.

La Meflochina differisce dagli alcaloidi della
chincona per la diversa sostituzione sull’anello
chinolinico, per la presenza di un anello
piperidinico al posto di quello chinuclidinico e
per l’assenza del gruppo vinile.

I centri chirali 8 e 9 del chinino sono stati
conservati e sono identificati con C-11 e C-12.

Il gruppo aminico e idrossilico della
Meflochina sono importanti per formare
legami-H con i costituenti cellulari.

La struttura preferenziale per la formazione di
tali legami è quella in cui l’anello chinolinico e
quello piperidinico formano un angolo
compreso tra 68 e 77 gradi (Karle JM et Karle
IL, 1991).
Meccanismo d’azione

Induce rigonfiamento dei lisosomi del
parassita.

Non intercala il DNA.

Non inibisce l’eme-polimerasi ma lega l’eme
formando complessi tossici in grado di alterare
le membrane dei parassiti e d’interagire con
altri componenti del plasmodio.
Azione antimalarica

Schizonticida ematico contro P.falciparum e
P.vivax.

Non è attiva sui gametocidi di P.falciparum e
sulla fase epatica di P.vivax.
Alofantrina

Appartiene alla classe
dei metanoli
fenantrenici.

Contiene un atomo di C
chirale a cui è legato un
sistema aromatico, un
gruppo idrossilico ed
una catena alifatica
contenente un gruppo
amminico terziario.



Esiste una correlazione strutturale tra
l’Alofantrina e gli alcaloidi della chincona.
L’atomo di C chirale del composto levogiro ha
la stessa configurazione di quello del Chinino
Alofantrina levogira e Chinino sono meno
cardiotossici rispetto ai loro enantiomeri
destrogiri (Karle JM,1997).
Meccanismo d’azione
Sembra che l’Alofantrina agisca analogamente a
Chinino, Clorochina e Meflochina
concentrandosi nel parassita e formando
complessi tossici con l’eme, che determinano
poi danneggiamento delle membrane.
Azione antimalarica

Il composto racemico risulta attivo
esclusivamente sullo stadio eritrocitario
asessuato delle specie di Plasmodium.

Non presenta alcuna azione sulle forme
tissutali latenti di P.vivax né sui gametocidi.
Antimetaboliti

Nel Plasmodium esiste un solo enzima che ha
funzione di DHFR e TS.

La parte di enzima con attività folatoreduttasica è costituita dai residui da 1 a 228.

La parte con attività timidilato-sintetasica è
costituita dai residui da 323 a 608.

I residui da 229 a 322 costituiscono una
sequenza giunzionale.



Il residuo che forma
legami-H con l’anello
pteridinico del substrato
è l’Asp-54.
L’Asp-54 e l’anello
pteridinico del DHF
devono essere coplanari.
Gli atomi di N e O della
Ser-108 e l’Ala-16
legano il NADPH
(Delfino RT et al, 2002).
Pirimetamina


E’ una 2,4diaminopirimidina
Blocca la DHFR
competendo con il
NADPH per il sito
attivo.
Cloroguanide


Derivato biguanidico
che deve la sua azione
al suo metabolita
triazinico ciclico
(Cicloguanil).
Esercita azione
profilattica e
soppressiva sugli
sporozoiti di Pfalciparum.
Artemisina



E’ un endoperossido
sesquiterpenico
contenuto nel qinghao.
L’azione antimalarica
sembra dovuta
all’endoperossido.
Il Fe dell’eme è
indispensabile per
l’attività del composto
(Hong YL et al., 1994).
(Posner et al., 1995 )
( Jefford et al., 1996)
L’attacco del Fe
sull’endoperossido
avviene
preferenzialmente
sull’O1 e in tale legame
non è coinvolto l’O14.
Derivati 1,2,4,5-tetraossani
Composti analoghi
dell’Artemisina dotati di
un gruppo perossido con
spiccata attività
antimalarica nei
confronti di
P.falciparum.
Il farmacoforo degli
steroidi tetraossani è
caratterizzato da due
funzioni accettrici di
legami-H e da una
funzione idrofobica
alifatica, che hanno una
precisa dislocazione
geometrica nell’ambito
della struttura
tridimensionale della
molecola.
Conclusioni



La comparsa di numerosi ceppi di Plasmodium
resistenti rende necessario lo sviluppo di nuovi
farmaci.
Un approccio nuovo e promettente riguarda gli
inibitori delle proteasi.
Lo sviluppo di un vaccino antimalarico è reso
difficile dall’esistenza dei diversi stadi di sviluppo del
parassita, caratterizzati da meccanismi molecolari e
biologici diversi e molto variabili.