Farmaci antimicrobici
Tappe della scoperta:
• Paul Ehrlich (1854 – 1915) fondatore della chemioterapia
• nel 1932, Gerhard Domagk, scopre il “Prontosil rosso”, e con l'introduzione della
SULFANILAMIDE apre la strada ai sulfamidici
• Uso clinico della penicillina: 1941 (Fleming)
I farmaci antimicrobici sono sostanze naturali o di sintesi che vengono usati per inibire la
crescita o per uccidere altri microrganismi
I farmaci antimicrobici sono fra le classi di farmaci più usate
Sono anche la classe di farmaci con il più alto USO SCORRETTO
Cui consegue la sempre più ampia comparsa di microorganismi RESISTENTI.
La suddivisione di base degli agenti antimicrobici li distingue in:
• Batteriostatici = inibiscono la crescita del batterio
• Battericidi = uccidono i microbi
Struttura della parete dei batteri
Gram-positivi e Gram-negativi
Gram-positivi
Gram-negativi
Cocchi Gram+
Cocchi Gram-
Staphilococcus aureus
Neisseria meningitidis
Staphilococcus epidermidis
Neisseria gonorreae
Streptococcus pyogenes beta-emolitico
Moraxella catarrhalis
Streptococco pneumoniae
Bacilli Gram-
Streptococcus viridans
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Enterococcus faecalis
Enterobacter
Brucella (intracellulare)
Peptostreptococcus (anaerobi)
Proteus spp
Bacilli Gram+
Enterob.
Legionella p. (intracellulare)
Klebsiella P.
Pasteurella multocida
Bacillus antracis (sporigeno)
Serratia
Yersinia pestis
Corinebacterium difteriae
Salmonella spp
Bacteroides f. (anaerobi)
Listeria monocitogenes
Shigella spp
Vibrio cholerae
Clostridi (C. tetani, difficile, perfringens): anaerobi, (sporigeni)
Pseudomonas ae.
Campylobacter jejuni
Acinetobacter
Helicobacter pylori
Bacilli acido-resistenti (Gram+)
Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium avium
Mycobacterium leprae
Intracellulari (atipici)
SPIROCHETE
Rickettsie
Leptospira
ACTINOMICETI (Gram+)
Mycoplasma p
Borrelia B. (M. di Lyme)
Actinomyces israelii anaerobi
Chlamydia T.
Treponema pallidum
Nocardia asteroides
Pneumocystis c.
USO ERRATO DEGLI
ANTIBIOTICI
APPROPRIATEZZA
DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA
Nelle infezioni da agenti patogeni
 Accurata diagnosi clinica
non-sensibili
 Spettro antimicrobico idoneo
2.
Nelle febbri di origine sconosciuta
 Scelta dell’antibiotico (bassa
3.
Per mancanza di adeguate
1.
informazioni batteriologiche
4.
5.
Per sovradosaggio o
 Adeguato tempo di inizio della
terapia
sottodosaggio
 Appropriatezza del dosaggio
Periodo errato di trattamento (se
 Frequenza di somministrazione
troppo prolungato rischio di
 Concentrazioni adeguate
superinfezioni)
6.
tossicità, spettro ristretto, …)
Per omissione di altre misure
terapeutiche
dell’antibiotico nella sede di infezione
 Caratteristiche del Paziente
(patologie multiorgano, fattori
genetici, gravidanza, …)
Scelta dell'agente antimicrobico:
fattori farmacocinetici, farmacodinamici e del paziente
-Scegliere la via di somministrazione più opportuna
-Considerare
la
localizzazione
dell'infezione
(es.
SNC,
ascesso, osso)
-Valutare le condizioni generali del paziente (età, fattori
genetici, gravidanza, allergie, patologie multi-organo)
-Considerare l'efficienza dei sistemi di eliminazione del
paziente
-Considerare l'efficienza dei sistemi "di difesa" del paziente
Scelta dell'agente antimicrobico:
situazione clinica e laboratorio
-
Empirica: si sceglie un agente ad ampio spettro
Mirata: dopo antibiogramma, spettro ristretto, tossicità ridotta
Profilattica: regime corretto!!
Il prelievo dei liquidi biologici per l'antibiogramma deve essere
effettuato PRIMA dell'inizio dell'antibioticoterapia
M.I.C.
=
Concentrazione
minima
inibente
(la
più
bassa
concentrazione dell'agente antimicrobico che previene la crescita
del batterio dopo 18-24 ore di incubazione)
M.B.C.
=
Concentrazione
minima
battericida
(la
più
bassa
concentrazione dell'agente antimicrobico che riduce del 99,9% il
numero di batteri).
PROFILASSI ANTIBIOTICA
E' di regola efficace quando diretta verso uno specifico agente
patogeno. Ad esempio:
-Per prevenire un'endocardite da streptococchi (della cavità orale), da
stafilococchi (della cute), o da enterococchi (intestinali) in pazienti con
lesioni valvolari che debbano essere sottoposti ad interventi chirurgici che
possano causare batteriemiemia
-Per la prevenzione di infezioni post-chirurgiche
-Per prevenire le infezioni da meningococco
-Per prevenire le infezioni urinarie ricorrenti da E.coli
-Per la prevenzione della sifilide
È di regola non efficace quando mira ad impedire l’infezione da parte
di un qualsiasi microorganismo presente nell’ambiente che circonda
il paziente
Stafilococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)
sulle MANI
!!!
n engl j med 360;3 nejm.org january 15, 2009
Resistenze agli antimicrobici
Per produrre la sua azione l' antimicrobico deve:
- raggiungere il suo bersaglio;
- legarsi;
- interferire con l'attività del bersaglio
La resistenza di un microorganismo può quindi essere dovuta a:
1. impossibilità da parte dell'antibiotico di raggiungere il bersaglio;
2. inattivazione dell' antibiotico
3. modificazione del bersaglio
Meccanismi con cui si instaurano le resistenze:
. Mutazione genica (trasmissione prevalentemente verticale)
. Trasduzione = acquisizione di DNA batterico da un batteriofago
. Trasformazione = acquisizione di DNA libero nell'ambiente
. Coniugazione = passaggio di geni da un batterio ad un altro per contatto diretto
CLASSIFICAZIONE dei FARMACI ANTIMICROBICI IN BASE AL
MECCANISMO D'AZIONE
1.Agenti che inibiscono la sintesi della parete batterica
a) beta-Iattamici (penicilline e cefalosporine)
b) glicopeptidi (vancomicina)
c) agenti antifungini azolici
d) altri (bacitracina, cicloserina)
2. Agenti che alterano la struttura della membrana cellulare
a) detergenti (polimixine)
b) agenti antifungini polienici (amfotericina B)
3. Agenti che interferiscono con le subunità ribosomiali 30S e 50S, causando
inibizione della sintesi proteica del microorganismo (batteriostatici)
a) cloramfenicolo
b) tetracicline
c) macrolidi e clindamicina
4. Agenti che si legano alla subunità 30S ribosomiale alterando la sintesi
proteica (battericidi)
a) aminoglicosidi
CLASSIFICAZIONE dei FARMACI ANTIMICROBICI IN BASE AL
MECCANISMO D'AZIONE
5 Agenti che alterano il metabolismo degli acidi nucleici batterici
a) rifamicine (rifampicina che blocca la RNA polimerasi)
b) chinoIoni o fluorochinoloni (che bloccano la DNA girasi o topoisomerasi)
6. Antimetaboliti
a)Sulfamidici
b)Trimetoprim
7. Agenti antivirali
a) analoghi degli acidi nucleici
8. Agenti antiretrovirali
a) inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (ANTI-HIV: lamivudina,
zidovudina)
b) inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (nevirapina, efavirenz)
c) inibitori di delle polimerasi
d) altri
Classificazione degli antibiotici
La capacità dell' agente antimicrobico di inibire la crescita dei batteri
può essere:
tempo-dipendente
concentrazione-dipendente
Tempo-dipendenti
Concentrazione-dipendenti
Beta-lattamici
Glicopeptidi
Monobattamici
Tetracicline
Macrolidi
Aminoglicosidi
Fluorochinoloni
Azitromicina
Bad Bugs, No Drugs: No ESCAPE
Enterococcus faecium (E) (VRE),
Staphylococcus aureus (S) (MRSA e VRSA),
Clostridium difficile (C),
Acinetobacter baumannii (A),
Pseudomonas aeruginosa (P),
Enterobacteriaceae (E) (Klebsiella p ESBL e KPC)
ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICI
PENICILLINE
2
A
B
1
2
Anello tiazolidinico
Anello beta-lattamico
Sede d’azione della
penicillinasi
Sede d’azione
dell’amidasi
O
R
C
S
NH
O
CH
B
C
CH3
CH A C
N
CH3
CH COOH
1
CEFALOSPORINE
Attività antibatterica
1
R1
C
NH
O
S
7
N
R2
O
-
COO
Variazioni farmacocinetiche
Glycopeptide Polymer
Glycopeptide Polymer
Mur NAc
Mur NAc
D-Alanine
Transpeptidase
Glycopeptide Polymer
Glycopeptide Polymer
Mur NAc
Mur NAc
Mur NAc = N-acetylmuramic acid;
= L-alanine;
= D-glutamate;
= glycine
= L-lysine;
The transpeptidase
reaction in
Staphylococcus aureus
that is inhibited by
penicillins and
cephalosporins.
= D-alanine;
MECCANISMI DI RESISTENZA ALLE BETALATTAMINE
•
•
•
Modifica del bersaglio:
alterazione PBP con conseguente ridotta affinità: es. S.
pneumoniae penicillino-resistente per ricombinazione omologa
tra geni PBP di specie batteriche diverse; S. aureus e
stafilococchi coagulasi-negativi meticillino-resistenti per
acquisizione transposonica di PBP a bassa affinità per tutti gli
antibiotici betalattamici
Riduzione della permeabilità:
riduzione del numero e delle dimensioni delle porine: es. P.
aeruginosa
aumentata espressione di pompe di efflusso per gli
antibiotici: es. P. aeruginosa, E. coli, N. gonorrhoeae
Inattivazione enzimatica:
betalattamasi -cromosomiche e plasmidiche, ovvero enzimi
che catalizzano l’idrolisi di molecole contenenti un anello
betalattamico
amidasi meccanismo clinicamente non rilevante
Classificazione delle penicilline
NATURALI
• Penicillina G
(benzilpenicillina)
• Penicillina V
(fenossimetilpenicillina)
• Acido clavulanico
• Tienamicina
SEMISINTETICHE
• Penicilline
betalattamasi-resistenti
•
•
•
•
•
•
Meticilina
Oxacillina
Cloxacillina
Dicloxacillina
Flucloxacina
Nafcillina
• Aminopenicilline
• Ampicillina
• Amoxicillina
• Bacampicillina
• Carboxipenicilline
• Carbenicillina
• Ticarcillina
• Sulfoxipenicilline
• Sulbenicillina
• Metoxipenicilline
• Temocillina
• Acilureidopenicilline
• Azlocillina
• Mezlocillina
• Piperacillina
• Carbapenemi
• Imipenem
• Meropenem
• Ertapenem
Spettro d’azione della Penicillina G
• Streptococchi (0.01 mg/ml): alcuni ceppi di viridans e
pneumoniae (fino al 25% dei ceppi) sono resistenti; in
particolare i pneumococchi nei bambini
• Meningococchi (N. meningitis)
• Stafilococchi e St. epidermidis (95% resistenti)
• Gonococchi (alcuni ceppi sono molto resistenti)
•
•
•
•
B. anthracis (molto poco sensibile)
Clostridia ancora molto sensibile
C. diphtheriae (alcuni ceppi molto resistenti)
Listeria monocytogenes
bacilli Gram+
•
•
•
•
Streptobacillus moniliformis
Pasteurella multocida
Proteus mirabilis
(> 10 mg/ml)
E. coli
bacilli Gram-
• Actinomyces israeli
• Treponema pallidum
• Borrelia B. (M. Lyme)
Penicillina G: Usi terapeutici
• Polmonite pneumococcica
per ceppi resistenti: cefalosporina di terza generazione o vancomicina.
• Meningite pneumococcica dosi elevate: idem per i resistenti;
• Meningite meningococcica la penicillina G resta di I° scelta
• Faringite streptococciche (Strep. pyogenes b-emolitico del gruppo A) compresa la
scarlattina. Ottimi risultati anche per ridurre il rischio di febbre reumatica acuta
• Endocardite, polmonite, artrite, ecc. da streptococchi:
se endocardite da viridans: associare aminoglicoside per 4-6 settimane; se da
enterococco: penicillina G o ampicillina +/- gentamicina
• Infezioni da anaerobi: lnfezioni da clostridio (gangrene gassosa) buona risposta
• Sifilide terapia e profilassi in caso di contatti sessuali con persone affette
• Difterite la penicillina non riduce l'incidenza delle complicanze o l'esito della malattia,
elimina il corinebatterio dal portatore sano.
• Infezioni da listeria o ampicillina +/- gentamicina.
• Malattia di Lyme (Borrelia B)
prima scelta tetraciclina, o amoxicillina, nelle forme gravi penicillina G
• Febbre da morso di ratto
Spirillum minor in Oriente e lo Streptobacillus moniliformis in America e in Europa)
• Actinomicosi, Carbonchio, Erisipeloide, lnfezioni da fusospirochete
Penicilline BETALATTAMASI RESISTENTI
METICILLINA
NAFCILLINA
OXACILLINA (Penstapho)
CLOXACILLINA (Cloxacillina sodica)
DICLOXACILLINA
FLUCLOXACILLINA (Cloxilin, Evercid, ecc.)
Spettro d’azione
hanno minore attività antimicrobica verso i batteri sensibili
alla penicillina G, ma sono attive contro gli stafilococchi
(Staph. Aureus e Staph. Epidermidis) produttori di b-lattamasi.
AMINOPENICILLINE
AMPICILLINA (Amplital, Ampiplus, ecc.)
AMPICILLINA+SULBACTAN (Bethacil, Unasyn, ecc.)
AMOXICILLINA (Velamox, Zimox, ecc.)
AMOXICILLINA+ AC. CLAVULANICO (Augmentin, ecc.)
BACAMPICILLINA (Bacacil, Bacagen, ecc.)
Spettro d’azione (allargato)
- Strept. pyogenes (gruppo A) (alcuni ceppi sono resistenti)
- Staph. aureus (pochissimi ceppi)
- Pneumococco (alcuni ceppi sono resistenti)
- Ent. Faecalis (alcuni ceppi sono resistenti)
- Gonococco (alcuni ceppi sono resistenti)
- Meningococco
- H. influenzae (alcuni ceppi sono resistenti)
- E. coli (alcuni ceppi sono resistenti)
- Proteus mirabilis (alcuni ceppi sono resistenti)
- Salmonella typhi (alcuni ceppi sono resistenti)
- Shigella (pochi ceppi)
UREIDOPENICILLINE
(Antipseudomonas)
MEZLOCILLINA (Baypen)
PIPERACILLINA (Cilpier, Reparcillin, ecc.)
PIPERACILLINA+TAZOBACTAM (Tazobac, Tazocin)
Spettro d’azione (ristretto)
- Ent. Faecalis (2 mg/ml)
- Klebsiella pneumoniae (16-32 mg/ml)
- Proteus indolo-positivi
- Enterobatteriacee (Citrobacter)
- Pseudomonas aeruginosa
- Serratia marcescens
- Bacteroides fragilis ad alte dosi
Inibitori delle betalattamasi
O
O
CH 3
S
CH 2OH
CH 3
N
COOH
O
O
CH
N
O
SULBACTAM
(solfone dell’acido penicillanico)
COOH
O
O
ACIDO CLAVULANICO
S
N
O
CH 3
CH 2
N
COONa
TAZOBACTAM
(triazosulbactam)
N
N
CEFALOSPORINE
Prima
generazione
Seconda
generazione
Terza
generazione
Quarta
generazione
CEFALOTINA
Cefaloridina
Cefapirina
Cefazolina
CEFALEXINA (os)
Cefradina (os)
Cefadroxil (os)
Ceftezolo
Cefacetrile
Cefazedone
Cefazaflur
Cefprozil
Cefatrizina (os)
Cefamandolo
CEFOTIXIN
CEFACLORO
CEFUROXIMA
Cefonicid
Ceforanide
Cefotetan
Cefotiam
Cefmetazolo (os)
Cefatrizina
Cefroxadina
Cefminox
Cefuzoname
Cefprozil (os)
CEFOTAXIMA
Latamoxef
CEFTIZOXIMA
CEFTRIAXONE
Cefmenoxima
Cefodizima (os)
Ceftiolene
Cefoperazone
Cefpiramide
Cefpodoxima
Cefetamet
CEFIXIMA (os)
Ceftibuten
Cefdinir
Loracarbef
Ceftibuten (os)
CEFTAZIDIMA
Cefsulodin
Cefpiroma
CEFEPIMA
Cefaclidina
Cefozopran
Cefquinoma
FK 037
E 1077
BO-1236
CEFALOSPORINE
• 1° GENERAZIONE CEFAZOLINA (Acef, Cefamezin, ecc.), CEFALEXINA
(Keforal, Ceporex), CEFRADROXIL (Cefadril), CEFATRIZINA
(Faretrizin), CEFADRINA (Ecosporina)
• 2° GENERAZIONE CEFUROXIME (Curoxim, Zinnat (os), ecc.),
CEFACLOR (Panacef, ecc.), CEFOXITIN (Mefoxin, ecc.),
CEFAMANDOLO (Cefam, ecc.), CEFONOCID (Chefir, ecc.),
CEFMETAZOLO (Metafar), CEFPROZIL (Cronocef)
• 3° GENERAZIONE
CEFOTAXIME
(Zariviz),
CEFTRIAXONE
(Rocefin), CEFTIZOXIME (Eposerin), CEFIXIMA (Suprax, ecc.),
CEFODIZIME (Modvid, ecc.), CEFPODOXIME (Cefodox), CEFTIBUTEN
(Cedax, ecc.) CEFTAZIDIME (Glazidim), CEFOPERAZONE (Dardum)
• 4° GENERAZIONE
CEFEPIME (Maxipime, Cepim)
Cefalosporine
Generazione
Attività relativa su specie batteriche
Gram-positive
Gram-negative
Prima
++++
+
Seconda
+++
++
Terza
+
+++*
Quarta
++
++++**
* In parte attive anche su P. aeruginosa; ** molto attive su P. aeruginosa
EFFETTI INDESIDERATI
 Reazioni locali (uso parenterale)
 Allergia (esantemi, dermatite esfoliativa, anemia emolitica,
eosinofilia, febbre, Shock anafilattico)
 Disturbi gastroenterici (Diarrea)
 Granulocitopenia (rara solo solitamente per trattamenti
protratti)
 Nefrotossicità (soprattutto cefalotina che può causare necrosi
tubulare acuta)
 Ipoprotrombinemia e sanguinamenti per le cefalosporine con
gruppo metiltetrazolotiometil, evitare o porre attenzione nei
trattamenti combinati con anticoagulanti.
 Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche)
 Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni,
convulsioni)
Betalattamine e reazioni allergiche
INCIDENZA REAZIONI ALLERGICHE
PENICILLINA
1-10% dei trattati
CEFALOSPORINE 0,9-3,2% dei trattati
INCIDENZA REAZIONI ANAFILATTICHE
PENICILLINA
1/10.000 trattati
morte
1/50.000 - 1/100.000
CEFALOSPORINE non determinata, ma definita molto rara
REATTIVITA’ CROCIATA
Reazioni allergiche alle CEFALOSPORINE in pazienti allergici alla
PENICILLINA: 4-15%
L.D. Petz, 1971 e 1978; M. Bigby et al., Boston Collaborative Drug Surveillance Program, JAMA, 1986;
M. Boguniewicz, 1995; J.L. Kishiyama and D.C. Adelman, 1994; J.W. Thompson and R.F. Jacobs, 1993
ALTRI DERIVATI
PENICILLANICI
Monobattami (solo anello ßlattamico)
Aztreonam (Azactam, Primbactam)
Scarsa reazione crociata da
Attivi solo contro i Gram – aerobi
ipersensibilità con le altre b lattamine
CARBAPENEMI
Spettro d’azione molto ampio:
Imipenem (Imipen, Tenacid) in
Gram +/- ed anaerobi resistenti ad
altri antibiotici
associazione con cilastatin (inibitore
deidropeptidasi renali)
Meropenem (Merrem)
Ertapenem (Invanz)
Nausea, vomito (1-20%), convulsioni ad
alte dosi, ipersensibilità.
(Infezioni nosocomiali)
Chinoloni
1° generazione
2 ° generazione
3° generazione
Acido Nalidixico
Norfloxacina
Levofloxacina
Cinoxacina
Enoxacina
Clinafloxacina
Acido Oxolinico
Pefloxacina
Sparfloxacina
Acido Pipemidico
Ciprofloxacina
Grepafloxacina
Acido Piromidico
Ofloxacina
Trovafloxacina
Lomefloxacina
Moxifloxacina
Fleroxacina
Gatifloxacina
Gemifloxacina
Fluorochinoloni
Ciprofloxacina(CIPROXIN®)
Levofloxacina (LEVOXACIN®,
Trovafloxacina
PRIXAR®,TAVANIC®)
Grepafloxacina
Moxifloxacina (AVALOX®)
Gemifloxacina
•Sono derivati dai chinoloni per inserzione di un atomo
di Fluoro in posizione 6 dell’anello base della struttura
Fluorochinoloni - Meccanismo d’azione
DNA girasi
enzima responsabile
del superavvolgimento
negativo del DNA
Topoisomerasi IV
enzima responsabile
della separazione delle
doppie eliche del DNA
1º bersaglio
nei Gram-positivi
(es. S. aureus)
1º bersaglio
nei Gram-negativi
(es. E. coli)
Relazioni struttura-attività dei fluorochinoloni
SPETTRO D’AZIONE
attivi contro i Cocchi e i bacilli Gram negativi (E. coli, Salmonella,
Shigella,
Proteus
mirabilis,
Klebsiella
pneumoniae,
Neisseria,
Haemophilus influenzae)
meno attivi contro Streptococco (levofloxacina più attiva degli altri)
ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina, attivi contro gli Stafilococchi
inclusi i meticillino-resistenti.
attivi contro i batteri intracellulari (Clamidia, Legionella, Micoplasmi,
Brucella, Micobatteri incluso quello della tubercolosi).
Non sono attivi contro gli anaerobi anche se la grepafloxacina è attiva
contro il Bacteroides fragilis. Norfloxacina è attiva verso Pseudomonas
aeruginosa
FARMACOCINETICA
Assorbimento: i FC possono essere somministrati per bocca; la
biodisponibilità varia dal 55 al 95%, l’assunzione a stomaco pieno non
abbassa il picco di concentrazione, ma ritarda l’assorbimento.
Nelle infezioni più gravi è possibile la somministrazione per via
parenterale (fleboclisi lenta).
Distribuzione: ampia con concentrazioni elevate di farmaco a livello
renale, polmonare, prostatico e biliare. I FC inoltre si accumulano nei
macrofagi e neutrofili. Pefloxacina e ofloxacina sono state ritrovate a
concentrazioni simili a quelle plasmatiche anche nel liquido ascitico.
Metabolizzazione
e
eliminazione:
pefloxacina,
sparfloxacina,
trovafloxacina sono eliminate prevalentemente per metabolismo epatico
(coniugazione con acido glucuronico) ofloxacina e lomefloxacina
vengono eliminate solo per via renale (per secrezione tubulare).
Emivita 4-5 ore per la norfloxacina e ciprofloxacina, 10-11 ore della
pefloxacina
né l’emodialisi né la dialisi peritoneale riescono ad allontanare i
fluorochinoloni.
Effetti indesiderati dei fluorochinoloni
TIPO DELL’EFFETTO
INCIDENZA (%)
EFFETTI GRAVI (%)
GASTROINTESTINALE
(Nausea/vomito, gastralgia, dolori addominali, diarrea)
2,5 - 17
0,1 - 0,3
DISORDINI METABOLICI E NUTRIZIONALI
(Aumento transaminasi, anoressia)
3 - 4,5
0,02 - 0,04
NEUROLOGICI
(Cefalea, vertigini, insonnia, sonnolenza, variazioni dell’umore
reazioni psicotiche, allucinazioni, euforia, astenia,
turbe della visione, convulsioni)
1 - 11
0,05 - 0,09
0,6 - 1,5
0,03 - 0,06
REAZIONI CUTANEE E DA
SENSIBILIZZAZONE
(Rash, eritema, orticaria, prurito, fotosensibilizzazione,
febbre, anafilassi)
OSTEOMUSCOLARI
(Artralgia, mialgia)
0,9
—
EMATOLOGICI
(Leucopenia, trombocitopenia)
0,5 - 0,9
0,005 - 0,01
CARDIOVASCOLARI
(Flebiti, vampate di calore, palpitazioni)
0,2 - 0,4
0,02 - 0,0
UROGENITALI
(Albuminuria, cristalluria)
0,1 - 0,3
—
SENSORIALI
(Turbe del gusto, turbe dell’olfatto)
0,2
—
RESPIRATORI
(Dispnea)
0,1
—
Effetti indesiderati dei fluorochinoloni
I fluorochinoloni sono controindicati nei bambini e nei ragazzi prepuberi,
come nelle donne in gravidanza per il loro effetto sulla cartilagine di
accrescimento della quale promuovono l’ossificazione.
Negli adulti l’effetto si manifesta a carico dei tendini: si manifesta
infiammazione con tendiniti, borsiti,ecc. oppure, soprattutto negli
anziani rottura del tendine di Achille.
Moxifloxacina (AVALOX®) Possibile allungamento QT.
Prulifloxacina (UNIDROX®) pro-farmaco, viene attivata per metabolizzazione;
deve essere assunta lontano dai pasti: ferro, calcio, antiacidi riducono
l’assorbimento. Numerose le potenziali interazioni.
Fluorochinoloni ritirati dal commercio
Temafloxacina (per anemia emolitica da anticorpi)
Trovafloxacina (per epatotossicità)
Grepafloxacina ( per cardiotossicità)
Clinafloxacina (per fototossicità).
Impiego clinico dei fluorochinoloni
TIPO DI INFEZIONE
INDICAZIONE
Infezioni urinarie
cistite
prostatite, pielonefrite
sì (tutti ad esclusione della terza generazione)
Infezioni respiratorie
faringite, otite media
otite necrotizzante (P. aeruginosa)
bronchite, polmonite
fibrosi cistica
efficaci i derivati di terza generazione
ciprofloxacina
derivati di terza generazione
ciprofloxacina
Infezioni dermatologiche
piodermiti, celluliti
ulcere da decubito
derivati di terza generazione
ciprofloxacina, ofloxacina
Impiego clinico dei fluorochinoloni
TIPO DI INFEZIONE
Infezioni intestinali
enterocolite
febbre tifoide
INDICAZIONE
tutti
ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina
Infezioni ostetrico-ginecologiche tutti
Infezioni sesso-trasmesse
gonorrea
norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina
uretriti aspecifiche
(clamidie, micoplasmi)
ciprofloxacina, ofloxacina
cancroide
tutti
Osteomieliti
croniche
ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina
Chemioprofilassi
portatori sani (neisserie)
infezioni urinarie non complicate
ospite immuno-compromesso
chirurgia delle vie urinarie
ciprofloxacina
norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina
norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina
AMINOGLICOSIDI
• Sono costituiti da 2 o più aminozuccheri legati ad un anello aminociclitolo tramite
legami glicosidici: sono policationi polari.
• Sono usati prevalentemente per trattare infezioni da germi Gram negativi aerobi i
cosidetti Gram – difficili (Pseudomonas, Enterobacter, Klebsielle, Serratia)
• Inibiscono la sintesi proteica, ma sono battericidi. L’effetto è concentrazionedipendente e si osserva un effetto “postantibiotico”; cioè persiste un’attività
battericida anche quando le concentrazioni plasmatiche cadono al di sotto della MIC.
• Hanno una tossicità elevata che costituisce la maggior limitazione al loro impiego
Sono antibiotici ad uso ospedaliero.
•
STREPTOMICINA (STREPTOMICINA) viene usata solo in caso di endocardite
batterica da enterococco in associazione con una penicillina e come antitubercolare
ed è meno nefrotossica.
•
GENTAMICINA (GENTALYN) usata spesso in associazione ad antibiotici blattamici, viene usata in caso di endocardite batterica da enterococco in associazione
con penicillina o vancomicina; per il trattamento di infezioni da Pseudomonas
aeruginosa, Enterobacter, Klebsielle, Serratia (eventualmente insieme a β-lattamici)
•
KANAMICINA (KEIMICINA)
•
TOBRAMICINA (NEBICINA) più attiva di gentamicina verso Pseudomonas
•
AMIKACINA (BB-K8) ha lo spettro più ampio di tutti ed è più resistente alle
inattivazioni enzimatiche, perciò è di uso specialmente ospedaliero; è usata nel
trattamento delle infezioni diffuse da micobatteri nei pazienti con AIDS. Da usare in
caso di resistenza alla gentamicina, in caso di infezioni gravi.
•
NETILMICINA (NETTACIN)
•
NEOMICINA (+ BACITRACINA BIMIXIN) più tossico e viene usata solo per via
orale per disinfezione intestinale prima di interventi chirurgici a questo livello o nel
coma epatico per uccidere i batteri produttori di ammoniaca.
FARMACOCINETICA:
•
Assorbimento: pessimo (<1%) per bocca (sono policationi!), perciò
somministrazione solo per via e.v. o i.m., oppure per via topica, ma
attenzione se insufficienza renale
•
Distribuzione: scarsa, Vd ≈ ai liquidi extracellulari, non arrivano nel SNC e
sedi protette (es.occhio), ma attraversano la barriera placentare.
•
Metabolizzazione: nessuna.
•
Escrezione: renale (filtrazione glomerulare) immodificati; occorre quindi
correggere la dose nei pazienti con insufficienza renale. L’emodialisi rimuove
in 12 ore il 50% della dose somministrata.
EFFETTI COLLATERALI:
•
Ototossicità (incidenza ≈ 25%), spesso irreversibile per accumulo
nella endo e peri-linfa; l’effetto è correlato alle concentrazioni
plasmatiche ed inizia alla base della coclea cioè sono perduti prima i
suoni ad alta frequenza. Tuttavia entrambi le componenti dell’VIII paio di
nervi cranici sono compromesse, così streptomicina e gentamicina
hanno prevalentemente effetti vestibolari, gli altri uditivi, tranne
tobramicina che danneggia entrambe le componenti.
•
Nefrotossicità ( incidenza 8-26%) praticamente sempre reversibile;
primo segno enzimuria.
•
Blocco neuromuscolare ( inusuale) dovuto a riduzione della sensibilità
del recettore post-sinaptico all’acetilcolina e all’inibizione del rilascio del
neurotrasmettitore.
•
Allergie possibili ma rarissime, mai colite pseudomembranosa
Antivirali
Papilloma virus
I virus sono parassiti intracellulari che
si riproducono grazie alla:
1.
Penetrazione nella cellula ospite
2. Utilizzazione dei meccanismi cellulari
necessari alla sintesi del DNA e alla
produzione di nuove particelle virali
VIRUS A DNA
Adenovirus
HBV
Herpes virus
Papillomavirus
Poxvirus
Esempi clinici di malattia
Infezioni delle vie aeree superiori e dell’occhio
Epatite B
Herpes genitale, varicella, meningoencefalite, mononucleosi, retinite
Papillomi (verruche), cancro (carcinoma della cervice uterina)
Vaiolo
VIRUS A RNA
HCV, HAV
Arenavirus
Epatite C, epatite A
Coriomeningite linfocitaria, Lassa Fever
Coronavirus
Infezioni delle vie aeree superiori
Flavivirus
Febbre gialla, Dengue, Encefalite
Ortomyxovirus
Influenza
Paramyxovirus
Morbillo, infezioni delle vie aeree superiori
Picornavirus
Retrovirus
Rhabdovirus
Rhinovirus
Rubivirus
Poliomelite, diarrea, infezioni delle vie aeree superiori
Leucemia, sindrome da immunodeficienza acquisita(AIDS)
Rabbia
Infezioni delle vie aeree superiori
Rosolia, Encefalite
Strategie terapeutiche nell’approccio al
trattamento di infezioni virali
•
•
•
•
•
•
•
Bloccare l’attacco del virus alle cellule
Bloccare la decapsidazione del virus
Inibire la sintesi proteica virale
Inibire enzimi virali specifici
Inibire l’assemblaggio virale
Inibire il rilascio del virus
Stimolare il sistema immunitario
dell’ospite
Dati di base sulla terapia antivirale
1. Spesso i farmaci attivi hanno eccessiva tossicità sull' ospite;
2. I farmaci efficaci hanno in genere spettro d'azione ristretto e diretto contro
una specifica proteina virale (es. polimerasi, ecc);
3. La modifica a volte di un solo nucleotide e quindi di un solo aminoacido è
sufficiente a provocare resistenza al farmaco;
4. l farmaci attualmente disponibili inibiscono solo la replicazione virale quindi è
necessaria l'efficienza del sistema immunitario dell'ospite;
5. I farmaci attuali non eliminano i virus non replicanti cioè latenti;
6. L'efficacia
della
terapia
è
comunque
legata
concentrazioni inibitorie nel sito dell'infezione;
al
raggiungimento
di
FARMACI ANTIVIRALI:
INIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI
Inibitori della DNA polimerasi
Aciclovir Zovirax: uso clinico: trattamento delle infezioni da herpesvirus; può essere usato per tutte le
vie: topica, orale, endovenosa lenta.
Cinetica: biodisponibilità orale bassa (circa 20%), possibile la somministrazione e.v.; la distribuzione è
abbastanza ampia e raggiunge il liquor (dove la concentrazione è circa metà di quella plasmatica).
Metabolizzazione modesta (circa 10%), escrezione renale in quota importante immodificato (circa
65%). Emivita circa 2,5 ore, maggiore nell'insufficienza renale (circa 20 ore nell'anuria).
Effetti indesiderati: tromboflebiti locali nell'infusione; cristalluria con insufficienza renale; encefalopatia
acuta; depressione midollare e danno epatico. Per via orale è frequente la nausea, la diarrea, ma anche
le vertigini e i rash cutanei. Nelle somministrazioni topiche: bruciore e irritazione locale e cheratite
superficiale.
Ganciclovir Citovirax: più potente di aciclovir. uso clinico: trattamento delle infezioni da
citomegalovirus; uso prevalente in immunocompromessi con infezioni gravi o trapiantati, soprattutto per
le retiniti da CMV.
Effetti collaterali: mielotossicità. Possibili anche effetti indesiderati sul SNC con cefalea, convulsioni e
coma. E' embriotossico e teratogeno.
Valganciclovir Valcyte
Famciclovir e Penciclovir FAMVIR e VECTAVIR attivi contro i virus Herpes, ma attività anche
contro il virus dell'epatite B.
Cidofovir VISTIDE attivo contro Herpes, Papilloma, Polyoma, Pox- e Adenovirus. Nefrotossicità
FARMACI ANTIVIRALI:
INIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI
Inibitori della transcriptasi inversa (DNA polimerasi RNA-dipendente)
nucleosidici
Ribavirina Rebetol Trattamento delle epatiti virali croniche da HCV, in associazione con
interferone α
Zidovudina (AZT) Retrovir analogo della timidina
Didanosina (ddI) Videx
Zalcitabina (ddC) Hivid
Stavudina (d4T) Zerit
Lamivudina (3TC) Epivir analogo della citosina.
Non sono curativi ritardano la comparsa delle complicanze e l’immunodepressione;
riducono la mortalità.
Si associano a molti effetti collaterali tra i quali grave acidosi lattica con steatosi epatica.
La zidovudina non si può associare alla stavudina per competizione della fosforilazione
intracellulare
Inibitori della transcriptasi inversa non nucleosidici
Efavirenz (EFV) Sustiva; lunga emivita (T1/2 ca. 50 ore).
Nevirapina (NVP) Viramune
Possono causare rash cutaneo (Sindrome di Steven-Johnson), effetti sul SNC, ecc.
Tutti sono metabolizzati dal sistema microsomiale epatico attenzione alle
interazioni (induzione).
FARMACI ANTIVIRALI:
INIBITORI DEGLI EVENTI POST-TRADUZIONALI
Inibitori delle proteasi
Saquinavir Invirase
Ritonavir Norvir in associazione
Indinavir Crixivan
Nelfinavir Viravept
Amprenavir Agenerase
Agiscono inibendo la proteolisi di precursori proteici essenziali per il virus per infettare
nuove cellule. Sono molto utili in associazione con farmaci delle precedenti classi.
Possono dare iperglicemia, diabete, possono causare intolleranza gastrointestinale,
lipodistrofia, ma nel complesso sono ben tollerati.
Tutti sono metabolizzati dal sistema microsomiale epatico
attenzione alle interazioni (inibizione).
HIV:
Scopo della terapia è la soppressione della replicazione virale.
Nessuno dei farmaci attualmente disponibili è in grado di eradicare
l’infezione. Tuttavia, usati in associazione, possono ridurre la replicazione
virale, migliorare lo stato immunologico, prolungare la vita e migliorarne la
qualità
nuove terapie anti-retrovirus altamente efficaci: HAART: Highly active
antiretroviral therapy: è una combinazione di tre-quattro farmaci antivirali:
es. 2 inibitori nucleosidici e 1 inbitore delle proteasi.
Es. stavudina, lamivudina e indinavir potenziati da ritonavir
I farmaci vanno somministrati più volte nella giornata e alcuni vanno
somministrati con il cibo.
Effetti collaterali importanti