ANTIBIOTICORESISTENZA E
INFEZIONI OSPEDALIERE
Prof. Ercole Concia
Università degli Studi di Verona
Top ten pathogens causing HAIs
Italy
HAI prevalence, 6.3%
HAI-NET PPS 2011-12
I BATTERI MULTIRESISTENTI
• Pneumococco resistente alla penicillina
• Stafilococchi MRSA , VISA e VRSA
• Enterococchi VR
• Pseudomonas resistenti ai carbapenemici
• Acinetobacter e S. maltophilia multiresistenti
• Enterobatteri produttori di ESBL E KPC
• M. Tuberculosis MDR/XDR/TDR
• ALTRE RESISTENZE: HIV, Malaria, Miceti
Antimicrobial resistance – Global report on surveillance 2014
Review on Antimicrobial
Resistance 2014
Quali le problematiche, oggi emergenti in
antibioticoterapia?
• Aumento delle resistenze batteriche (MDRPDR-XDR)
• Riduzione marcata della ricerca e sviluppo di
nuovi antibiotici
STUDIO DI PREVALENZA SULLA PRESCRIZIONE ANTIBIOTICA IN 15
OSPEDALI ITALIANI (Privitera 2003)
2165 PAZIENTI
OSPEDALE
45,5 % RICEVONO UNA TERAPIA ANTIBIOTICA
76 % MONOTERAPIA
24% ASSOCIAZIONI
Point prevalence survey 2011-2012
Low % of single
bed-rooms
ECDC 2013
Low alcohol
hand-rub
consumption
Antibiotics
abuse
L’uso degli antibiotici nei reparti di Medicina Interna risultati
preliminari di uno studio multicentrico nel Lazio
M. Galie’ - FADOI
NOVEMBRE 2014 – DICEMBRE 2015
PAZIENTI TRATTATI CON ANTIBIOTICI: 61,1 %
OUTPATIENT
28,5
ECDC 2013
Patterns of prescribing of antimicrobials for systemic use (J01 class) in the selected sample
of European nursing homes according to country in DDDs/1000 residents/day in November
2009.
Italia
Nursing homes
McClean P et al. J. Antimicrob. Chemother. 2011;66:16091616
© The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for
Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please e-mail:
[email protected]
LE DOSI
310 pazienti trattati con carbapenemici
58,0%
IMIPENEM
7,3%
POSOLOGIA
2 gr
82,0%
POSOLOGIA INFERIORE A
2 gr
11,0%
POSOLOGIA SUPERIORE A
2 gr
M. Romero et al. SIFO 8-11 otto Rimini Poster
Posologia degli antibiotici nella medicina di comunità
Analisi posologia-dose totale giornaliera
1
2
3
4
Totale
Augmentin
Cp
1g
147
2985
147
8
3287
Zimox
Cp
1g
74
1302
123
3
1502
Claforan
F
1g
8
20
1
0
29
Glazidim
F
1g
17
243
2
0
262
Zariviz
Cp
1g
0
21
6
0
27
Klacid
Cp
250 mg
22
329
0
0
351
Cp
500 mg
76
650
0
0
728
Zitromax
Cp
500 mg
1426
144
22
3
1595
Ciproxin
Cp
250 mg
80
743
24
0
847
Cp
500 mg
392
1352
12
12
1768
Cp
250 mg
338
84
1
0
423
Cp
500 mg
950
135
0
4
1085
Cp
250 mg
206
51
0
0
257
Levofloxacin
Tavanic
LE INDICAZIONI TERAPEUTICHE
USO AGRICULTURALE DEGLI
ANTIBIOTICI
USE OF ANTIBIOTICS
Where antibiotics
Are used
Human use (50%)
Agricultural use
(50%)
P.F Harrison 1998
Types of use
Questionable
use
20% Hospital
80% Community
20-50%
Unnecessary
20% Therapeutic
40-80% Highly
80% Prophylactic
questionable
/growth
promotion
Humans versus animals in kilograms
The Netherlands 2004-2007
Amount of antibiotics in kg
700000
600000
500000
400000
300000
200000
100000
0
Livestock 2004-2007
outpatient 2004-2007
population
Hospitals 2004-2007
USA 2013
Estimated Annual Antibiotic
Use in the United States
Data are shown as approximate
numbers of kilograms of
antibiotics used per year
N Engl J Med December 2013
Percentuali di resistenza riscontrate nei POLLI
AMPICILLINA
73
CEFOTAXIME
19
GENTAMICINA
62
STREPTOMICINA
65
TETRACICLINE
62
TRIMETOPRIM
65
CIPROFLOXACINA
58
CLORAMFENICOLO
25
COLISTINA
0
I FARMACI:INQUINANTI
AMBIENTALI
E. Zuccato 2007
Why the decrease?
• Reasons for decreased antibiotic development over the
last ten years:
– Economic
• Low price
• Short-term treatment
• Small markets for narrow spectrum antibiotics
– Regulatory
• Precedence of bigger studies
• Shift to indication and non-inferiority
– Science
• Espertises lost in R&D and commercial groups
NUOVI SCENARI: RSA O
LUNGODEGENZE PER ANZIANI
INFECTION CONTROL
BMC Infectious Diseases 2006, 6: 130
TERAPIA DELLE INFEZIONI DA
MRSA E MSSA
Prof. Ercole Concia
Università degli Studi di Verona
GRAM -
ESBL
KPC
PANRESISTENTI
ENTEROBATTERI
ESCHERICHIA COLI
Trends for resistant Escherichia coli, Italy
Proportion %
(invasive isolates)
FQ-R E. coli
CEF -R E. coli
Carba-R E. col
Year
KLEBSIELLA PNEUMONIAE
Trends for resistant Klebsiella pneumoniae, Italy
(invasive isolates)
Proportion %
CEF-R Klebsiella
FQ-R Klebsiella
Carba-R Klebsiella
Year
TERAPIA DELLE INFEZIONI DA ENTEROBATTERI PRODUTTORI DI
ESBL
1. IMIPENEM
MEROPENEM
ERTAPENEM
2. Tigeciclina (non attiva su Proteus mirabilis e Proteus
indolo+)
3. Colimicina (non attiva su Proteus spp., Providencia
spp., Morganella morganii, Serratia marcescens)
4.
Fosfomicina
Susceptibility (%) of extended-spectrum-β-lactamase (ESBL) producing
Escherichia coli to various antibiotics
LE NUOVE RESISTENZE
K. pneumoniae
resistenza
CARBAPENEMI
2013
Azienda Osp.Univ. Verona
AREA
2011
2012
2013
2014
2015
TOTALE
MEDICA
148
123
147
108
127
653
CHIRURGICA
40
44
66
46
48
244
ONCOEMATO
LOGICA
1
2
8
5
7
23
CRITICA
46
45
52
57
94
294
ALTRO
0
0
1
2
2
5
Totale
235
214
274
218
278
1219
Andamento dei casi di infezione / colonizzazione da K. pneumoniae
produttore di carbapenemasi (CRKP) presso l’Azienda Ospedaliera
Integrata di Verona
Protocolli di terapia delle infezioni
da batteri multiresistenti
(CARBAPENEMASI PRODUTTORI)
EUSCAPE survey - Italy
Results of susceptibility testing of
187 carbapenem-R. K. pneumoniae
Reference BMD
Real life (Vitek, Phoenix, Etest)
La sovrastima delle resistenze a tigeciclina e gentamicina con
Carba-R K. Pneumoniae è un problema diffuso e rilevante
CID 2009
Terapia delle KPC (Kebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi o altri
enterobatteri produttori di carbapenemasi= CRE)
•COLIMICINA dose da carico 9 milioni poi
(NUOVA FORMULAZIONE EV)
4,5 milioni x 2 /die
+
MEROPENEM* 2 gr x 3 /die
Oppure
IMIPENEM* 1 gr x 3-4 /die
•COLIMICINA dose come sopra
+
MEROPENEM* dose come sopra
IMIPENEM* dose come sopra
+
FOSFOMICINA 4 -6 gr x 4/die
Oppure
TIGECICLINA 100 o 150 mg x 2 / die
* Scelta basata sul valore della CMI ; il carbapenemico deve essere utilizzato anche nei casi
in cui le CMI superino, non di molto, il breakpoint di resistenza (MIC sino a 16-32)
Terapia delle KPC (Kebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi o altri
enterobatteri produttori di carbapenemasi= CRE)
NEL CASO DI MIC > 32 PER I CARBAPENEMI
•COLIMICINA dose da carico 9 milioni poi
4,5 milioni x 2 /die
+
TIGECICLINA 100 o 150 mg x 2 / die
Oppure
FOSFOMICINA 4 -6gr x 4 / die *
•sarà, a breve, commercializzata in Italia
una preparazione iniettabile di fosfomicina
RICERCA KPC (Verona)
• Tampone rettale per pazienti a rischio
– Terapie intensive
– Trapiantati e prossimi al trapianto
– Candidati all’espianto
– Immunodepressi
– Nuovi ingressi
• Provenienti da altri ospedali
• Provenienti da case di cura o lungodegenza
TEMPO DI RISPOSTA: 24 ore
ACINETOBACTER
ACINETOBACTER: Resistenza ai Fluorchinoloni, Aminosidi, Carbapenemi
ECDC 2014
Terapia delle infezioni da Acinetobacter multiresistente
1.
2.
3
4
COLIMICINA 9 milioni dose da carico
poi 4,5 milioni x 2
+
RIFAMPICINA 600-900 mg / die
COLIMICINA dose come sopra
+
IMIPENEM/MEROPENEM
COLIMICINA dose come sopra
+
TIGECICLINA 100 mg poi 50 mg x 2 ***
(la dose può essere aumentata sino a 100/150 mg x 2 / die)
COLIMICINA (dose come sopra)
+
AMPICILLINA/SULBACTAM 3 gr x 4 / die*
* Alcuni autori consigliano 16 g di Ampicillina/sulbactam (3 gr x 6)
** * L’associazione colimicina + tigeciclina non è consigliata nel caso di HAP o VAP
CID 2014 D.J. Ritchie
PSEUDOMONAS AERUGINOSA
Proportion %
Pseudomonas aeruginosa resistance trends, Italy
Year
Terapia delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa MDR
1.
COLIMICINA ( 9 milioni dose da carico poi 4,5 milioni x 2 / die)
+
RIFAMPICINA 600 -900 mg /die (l’uso prescinde dalla sensibilità in vitro)
2.
COLIMICJNA (dose come sopra)
+
FOSFOMICINA (4 gr x 4 / die) (solo se è dimostrata una sensibilità in vitro)
3. CEFTAZIME (2 gr x 3 /die),
CEFEPIME (2 gr x 3 /die),
PIPERACILLINA/TAZOBACTAM (4 gr x 4 / die),
IMIPENEM (1 gr x 3-4/die),
MEROPENEM ( 1gr x 3-4, 2 gr x 3 /die)
+
CIPROFLOXACINA ( 400 mg x 3 / die)
oppure
LEVOFLOXACINA (500 mg x 2 / die)
oppure
AMIKACINA ( 1 gr / die, nelle polmoniti 1,5 gr/die)
(richiedere studio in vitro di sinergia)
Terapia derivante da
test di sinergia in vitro
Le panresistenze
MARZO 2015
TERAPIA CEPPI PANRESISTENTI
MEROPENEM 2 g x 3 (infusione prolungata)
+
ERTAPENEM 1 g x 2
CONSIDERAZIONI FINALI
1. Fenomeno irreversibile
2. Uso corretto e limitato degli antibiotici (terapiaprofilassi)
3. Precauzioni universali per il controllo della
trasmissione (lavaggio mani, precauzioni standard e
da contatto, isolamento respiratorio e/o da
contatto, strumentazioni ecc…)
4. Screening? (malato proveniente da RSA)
5. Mobilità all’interno dell’ospedale
6. Dimissioni precoci
7. Non abituarsi all’emergenza
NUOVI ANTIBIOTICI
TETRACICLINE
Eravaciclina
Omadaciclina
KETOLIDI
Cetromicina
Solitromicina
CHINOLONI
Nemonoxacina
Delafloxacina
Finafloxacina
Zobofloxacina
Chinafloxacina
Ozenoxacina
JNJ-Q2
DS-8587
KPI-10
GSK2140944
ACH-702
MONOBATTAMI
BAL30072
NUOVI ANTIBIOTICI IN STUDIO
OXAZOLIDINONI
CARBAPENEMI
Tedizolid
Panipenem
Radezolid
Biapenem
Posizolid
Razupenem
MRX-1
LCB01-0371
LIPOGLICOPEPTIDI
Telavancina
INIBITORI ENZIMATICI
Dalbavancina
COMBINAZIONI
Oritavancina
Ceftolozane-Tazobactam
Ceftazidime-Avibactam
AGENTI ATTIVI SULLE
Ceftarolina-Avibactam
MEMBRANE
Aztreonam-Avibactam
Brilacidina
Imipenem-MK-7655
POL7080
Biapenem-RPX7009
ACHN-975
AMINOGLICOSIDI
Plazomicina
POLIMIXINE
CB-182,804
COMPOSTI ANTI C.
difficile
Surotomicina
Cadazolid
LFF571
NVB302
LE INFEZIONI DA GRAM +
Stafilococco Aureo Meticillino
Resistente
MRSA
HA-MRSA vs CA-MRSA vs LA-MRSA :
the multiple facets of MRSA
CA-MRSA
HA-MRSA
LA-MRSA
Clinical data
Skin/Soft tissue
infection, Bone and
joint infections
(Ostepmyelitis)
Pneumonia
Severe infections,
Respiratory
Bacteremia (BSI)
Infective
endocarditis
Livestockassociated-MRSA
Trasmission: food >
animals > humans
Resistance
Only beta-lactams
resistant
MDR
Lower resistance
(only beta-lactams
and tetracycline)
PVL gene
Positive
Lower virulance
Negative
SCCmec
IV-V-VI
I-II-III
V-like (+CRISPcas)
CCs
1-8-5-30-22-80
5-8-45
398
ecdc 2013 MRSA
Rate of invasive MRSA in Italy: 1999-2010
50
45
40
44
41
41
38
39
40
37
38,5
37
33,7
35
30
25
20
15
10
5
0
iCUS
34
37
36,5
100%
90%
80%
70%
60%
A. critica
50%
A. geriatrica
AOUI
40%
30%
20%
10%
0%
2010
2011
2012
2013
2014
Vancomycin MIC “creep”
(Aumento delle MIC tra i ceppi di MRSA
sensibili alla vancomicina)
MIC50
MIC90
1985 MSSA
0.06
0.12
2004 MSSA
2.0
2.0
1985 MRSA
0.12
0.25
2004 MRSA
2.0
2.0
* P< 0.0001 -
Kapadia M. et al 45° ICAAC abs E-807
MIC per vancomicina e % di eradicazione
Moise et al – AAC 2007
TERAPIA DELLE INFEZIONI DA MRSA
(nelle infezioni da MSSA la terapia d’elezione è l’oxacillina)
CMI VANCOMICINA
≥1
CMI VANCOMICINA
≤1
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
BATTERIEMIE
SEPSI
ENDOCARDITI
DAPTOMICINA
POLMONITI
INFEZIONI SNC
LINEZOLID*
OSTEOMIELITI
SSSI
TIGECICLINA
DAPTOMICINA
LINEZOLID
DAPTOMICINA*
LINEZOLID*
* Indicazioni off label per le osteomieliti e per le infezioni del SNC
NUOVI ANTIBIOTICI
TETRACICLINE
Eravaciclina
Omadaciclina
KETOLIDI
Cetromicina
Solitromicina
CHINOLONI
Nemonoxacina
Delafloxacina
Finafloxacina
Zobofloxacina
Chinafloxacina
Ozenoxacina
JNJ-Q2
DS-8587
KPI-10
GSK2140944
ACH-702
MONOBATTAMI
BAL30072
NUOVI ANTIBIOTICI IN STUDIO
OXAZOLIDINONI
CARBAPENEMI
Tedizolid
Panipenem
Radezolid
Biapenem
Posizolid
Razupenem
MRX-1
LCB01-0371
LIPOGLICOPEPTIDI
Telavancina
INIBITORI ENZIMATICI
Dalbavancina
COMBINAZIONI
Oritavancina
Ceftolozane-Tazobactam
Ceftazidime-Avibactam
AGENTI ATTIVI SULLE
Ceftarolina-Avibactam
MEMBRANE
Aztreonam-Avibactam
Brilacidina
Imipenem-MK-7655
POL7080
Biapenem-RPX7009
ACHN-975
AMINOGLICOSIDI
Plazomicina
POLIMIXINE
CB-182,804
COMPOSTI ANTI C.
difficile
Surotomicina
Cadazolid
LFF571
NVB302